ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ĐỖ SƠN HẢI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4H-PYRAN-3CARBONITRIL LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC HÀ NỘI−2018 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN ĐỖ SƠN HẢI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4H-PYRAN-3CARBONITRIL Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 62440114 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG CÁN BỘ HƯỚNG DẪN GS TSKH Ngô Thị Thuận GS TS Nguyễn Đình Thành HÀ NỘI-2018 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi, số liệu trình bày luận án trung thực chưa công bố cơng trình khác Tác giả Đỗ Sơn Hải i LỜI CẢM ƠN Những dòng luận án này, em xin dành lời cảm ơn sâu sắc, cảm phục kính trọng gửi đến GS.TS Nguyễn Đình Thành, người giao đề tài, tận tình hướng dẫn, bảo tạo điều kiện thuân lợi cho suốt thời gian học tập, nghiên cứu thực luận án Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban lãnh đạo khoa Hóa học, Thầy, Cơ mơn Hóa Hữu nói riêng Thầy, Cơ khoa Hóa học nói chung quan tâm giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập nghiên cứu thực luận án Tôi xin chân thành cảm ơn Đảng ủy, lãnh đạo Viện H57-Tổng cục IV-BCA, lãnh đạo P4-H57 toàn thể cán P4-H57 động viên, tạo điều kiện tốt để tơi hồn thành luận án nàỵ Cuối xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành sâu sắc đến gia đình, người thân bạn bè luân sát cánh, động viên tơi lúc tơi khó khăn để tơi phấn đấu học tập, công việc sống Hà Nội, ngày 25 tháng năm 2018 Đỗ Sơn Hải ii MỤC LỤC Trang MỞ ĐẦU 10 CHƯƠNG TỔNG QUAN .12 1.1 TỔNG QUAN VỀ PYRAN 12 1.1.1 Giới thiệu chung pyran 12 1.1.2 Hoạt tính sinh học ứng dụng dẫn xuất pyran 13 1.1.3 Tính chất hóa học 2-amino-4H-pyran 15 1.1.4 Tổng hợp 2-amino-4H-pyran 16 1.2 TỔNG QUAN VỀ CHROMENE 19 1.2.1 Cấu trúc chromene .19 1.2.2 Hoạt tính sinh học chromene .20 1.2.3 Tính chất hóa học 2-amino-4H-chromene 23 1.2.4 Tổng hợp 2-amino-4H-chromene .25 1.3 GIỚI THIỆU VỀ CHẤT LỎNG ION .30 1.3.1 Giới thiệu chung .30 1.3.2 Cấu trúc chất lỏng ion 31 1.3.3 Ứng dụng chất lỏng ion 31 1.4 TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK 32 1.4.1 Giới thiệu chung .32 1.4.2 Phản ứng click azide 1-alkyne .33 CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 35 2.1 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.1.1 Phương pháp tổng hợp hữu 35 2.1.2 Phương pháp tinh chế kiểm tra độ tinh khiết .35 2.1.3 Phương pháp phân tích cấu trúc .35 2.1.4 Thăm dị hoạt tính sinh học 37 2.2 THỰC NGHIỆM 39 2.2.1 Tổng hợp propargyl acetoacetate 41 2.2.2 Tổng hợp 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl azide 41 2.2.3 Tổng hợp hệ chất xúc tác đồng 42 2.2.4 Tổng hợp số chất lỏng ion 44 2.2.5 Tổng hợp hợp chất propargyl 4H-pyran-3-carboxylate .45 2.2.6 Tổng hợp hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-pyran Dglucose 47 2.2.7 Tổng hợp hợp chất 7-hydroxy-4H-chromene-3-carbonitrile .50 2.2.8 Tổng hợp hợp chất 7-propargyloxy-4H-chromene-3-carbonitrile thế52 2.2.9 Tổng hợp hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-chromene D-glucose 54 2.2.10 Tổng hợp hợp chất ethyl 4H-pyran-3-carboxylate .55 2.2.11 Tổng hợp hợp chất ethyl 2-(dichloromethyl)-4H-pyrano[2,3d]pyrimidine-6-carboxylate 57 2.2.12 Tổng hợp hợp chất ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate 58 2.2.13 Tổng hợp hợp chất ethyl 2-methyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6carboxylate 59 2.2.14 Tổng hợp hợp chất ethyl 3-propargyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine6-carboxylate 60 2.2.15 Tổng hợp hợp chất 1H-1,2,3-triazole chứa hợp phần 4H-pyrano[2,3d]pyrimidine D-glucose 61 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 63 3.1 TỔNG HỢP PROPARGYL ACETOACETATE .63 3.2 TỔNG HỢP 2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL AZIDE 64 3.3 TỔNG HỢP CÁC HỆ CHẤT XÚC TÁC ĐỒNG 65 3.3.1 Chất xúc tác Cu(0) CuNPS Montmorillonite K10 .65 3.3.2 Chất xúc tác Cu@MOF-5 67 3.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION 68 3.5 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT PROPARGYL 4H-PYRAN CARBOXYLATE THẾ 69 3.5.1 Phổ IR .70 3.5.2 Phổ NMR 71 3.5.3 Phổ ESI-MS 76 3.5.4 Phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X 77 3.6 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CĨ CHỨA VỊNG 4HPYRAN VÀ D-GLUCOSE 77 3.6.1 Khảo sát sử dụng chất xúc tác đồng cho phản ứng click 77 3.6.2 Phổ IR .79 3.6.3 Phổ NMR 80 3.6.4 Phổ MS .86 3.7 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-HYDROXY-4H-CHROMENE-3CARBONITRILE THẾ 87 3.7.1 Phổ IR .88 3.7.2 Phổ NMR 89 3.8 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 7-PROPARGYLOXY-4H-CHROMENE-3CARBONITRILE THẾ 92 3.8.1 Phổ IR .93 3.8.2 Phổ NMR 94 3.8.3 Phổ MS .98 3.8.4 Cấu trúc đơn tinh thể nhiễu xạ tia X 99 3.9 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CĨ CHỨA VỊNG 4HCHROMENE VÀ D-GLUCOSE 99 3.9.1 Phổ IR .100 3.9.2 Phổ NMR 101 3.9.3 Phổ MS 108 3.10 TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ ETHYL 4H-PYRAN-3CARBOXYLATE THẾ 110 3.10.1 Tổng hợp hợp chất ethyl 4H-pyran-3-carboxylate 110 3.10.2 Tổng hợp hợp chất 2-(dichloromethyl)-ethyl 4H-pyrano[2,3d]pyrimidine-6-carboxylate 115 3.10.3 Tổng hợp hợp chất ethyl 1,4,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxylate 120 3.10.4 Tổng hợp hợp chất ethyl 2-methyl-4H-pyrano[2,3-d]pyrimidine-6carboxylate 125 3.11 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-PROPARGYL-4H-PYRANO[2,3d]PYRIMIDINE THẾ 129 3.11.1 Phổ IR 129 3.11.2 Phổ NMR 131 3.11.3 Phổ MS 133 3.11.4 Phổ nhiễu xạ tia X đơn tinh thể 134 3.12 TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 1H-1,2,3-TRIAZOLE CĨ CHỨA VỊNG 4H-PYRANO[2,3-d]PYRIMIDINE VÀ D-GLUCOSE 135 3.12.1 Phổ IR 136 3.12.2 Phổ NMR 137 3.12.3 Phổ MS 141 3.13 HOẠT TÍNH SINH HỌC 142 3.13.1 Hoạt tính sinh học hợp chất 7a,c-h,j,m 142 3.13.2 Hoạt tính sinh học hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m 143 3.13.3 Hoạt tính sinh học hợp chất 20a,c,f,i,k 143 3.10.4 Hoạt tính chống oxy hóa dãy chất 1H-1,2,3-triazole .144 KẾT LUẬN .146 KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO 147 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN 148 TÀI LIỆU THAM KHẢO .150 DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN η (%) Hiệu suất phản ứng Ac2O Anhydride acetic 13 13 C NMR C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) H NMR H Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) COSY 1H-1H Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan 1H-1H) DCM Dichloromethane DMF Dimethylformamide DMSO Dimethyl sulfoxide DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide deuteri hoá DPPH N,N-Diphenylpicrylhydrazyl Đnc Điểm nóng chảy HMBC Heteronuclear Multiple Bond Coherence spectroscopy (Phổ tương tác xa dị hạt nhân 1H−13C) HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence spectroscopy (Phổ tương tác gần dị hạt nhân 1H−13C) ESI Electrospray Ionization (Sự ion hoá phun mù điện) IR Infrared spectroscopy (Phổ hồng ngoại) MS Mass Spectrometer (Phổ khối lượng) TLC Thin-layer chromatography (sắc kí lớp mỏng) DANH MỤC CÁC BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN Trang Bảng 2.1 Tổng hợp hợp chất 5a-k,m 46 Bảng 2.2 Tổng hợp hợp chất 7a,c-h,j,m 50 Bảng 2.3 Tổng hợp hợp chất 9a-c,e-m .51 Bảng 2.4 Tổng hợp hợp chất 10a,c,e-m .53 Bảng 2.5 Tổng hợp hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m 54 Bảng 2.6 Tổng hợp hợp chất 14a-d,f-l .56 Bảng 2.7 Tổng hợp hợp chất 15a,c,f,i 57 Bảng 2.8 Tổng hợp hợp chất 16b,d,h,m 58 Bảng 2.9 Tổng hợp hợp chất 18a,c,f,i,k .59 Bảng 2.10 Tổng hợp hợp chất 19a,c,f,i,k 60 Bảng 2.11 Tổng hợp hợp chất 20a,c,f,i,k 62 Bảng 3.1 Hiệu suất tổng hợp số chất lỏng ion 69 Bảng 3.2 (trích) Số liệu phổ IR hợp chất 5a-k,m 70 Bảng 3.3 (trích) Số liệu phổ 1H NMR hợp chất 5a-l 72 Bảng 3.4 (trích) Số liệu phổ 13C NMR hợp chất 5a-l 72 Bảng 3.5 Các tương tác gần (HSQC) xa (HMBC) chất 5b 75 Bảng 3.6 (trích) Số liệu phổ ESI-MS hợp chất 5a-k,m .76 Bảng 3.7 Kết khảo sát chất xúc tác cho việc tổng hợp hợp chất 7a 78 Bảng 3.8 (trích) Số liệu phổ hồng ngoại dãy hợp chất 7a,c-h,j,m 79 Bảng 3.9 (trích) Số liệu phổ 1H NMR dãy hợp chất 7a,c-h,j,m 81 Bảng 3.10 (trích) Số liệu phổ 13C NMR dãy hợp chất 7a,c-h,j,m .82 Bảng 3.11 Các tương tác gần phổ HSQC tương tác xa phổ HMBC hợp chất 7d .85 Bảng 3.12 (trích) Số liệu phổ ESI-MS dãy hợp chất 7a,c-h,j,m 86 Bảng 3.13 (trích) Số liệu phổ IR hợp chất 9a-c,e-m 88 Bảng 3.14 (trích) Số liệu phổ 1H NMR hợp chất 9a-c,e-m .90 Bảng 3.15 (trích) Số liệu phổ 13C NMR hợp chất 9a-c,e-m 91 Hình 3.79PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 19c 143-PL Hình 3.80PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 19f 144-PL Hình 3.81PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 19i 145-PL Hình 3.82PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 19k 146-PL Hình 3.83PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 20a 147-PL Hình 3.84PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 20c 148-PL Hình 3.85PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 20f 149-PL Hình 3.86PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 20i 150-PL Hình 3.87PL Phổ 1H NMR, 13C NMR ESI-MS hợp chất 20k 151-PL PHỤ LỤC IV CƠ CHẾ CÁC PHẢN ỨNG ĐƯỢC SỬ DỤNG TRONG LUẬN ÁN Sơ đồ 3.1 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất 14 152-PL Sơ đồ 3.2 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất 14 sử dụng chất lỏng ion làm chất xúc tác 153-PL Sơ đồ 3.3 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất 7, 11 20 154-PL Sơ đồ 3.4 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất 155-PL Sơ đồ 3.5 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất 15 155-PL Sơ đồ 3.6 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất 16 156-PL Sơ đồ 3.7 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất 18 156-PL Về mặt chế, ban đầu phản ứng xảy theo đường hình thành hợp chất nitril α,β-không no 5, từ phản ứng ngưng tụ Knoevenagel aldehyde malononitril, trải qua công nucleophil anion ethyl acetoacetat sản phẩm cộng Michael (Sơ đồ 3.1) Sau đó, đóng vịng tạo sản phẩm trung gian 9, thơng qua tautomer keto-enol và tautomer để tạo hợp chất đa chức 4H-pyran Tuy nhiên, chế khác bác bỏ, đường phản ứng benzaldehyde ethyl acetoacetat hợp chất α,β-khơng no Sau đó, trải qua công nucleophil anion malononitril sản phẩm cộng Michael Sơ đồ 3.1 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất 14 152-PL Tương tự chế sơ đồ 3.1, mặt chế, ban đầu phản ứng xảy theo đường hình thành hợp chất nitril α,β-khơng no 1, phản ngưng tụ Knoevenagel aldehyde malononitril, hoạt hố liên kết đơi C=O carbonyl chất xúc tác chất lỏng ion (Sơ đồ 3.2) Sau đó, nitril α,β-không no trải qua công nucleophil anion ethyl acetoacetat sản phẩm cộng Michael Bằng việc đóng vịng sản phẩm cộng hợp Michael sản phẩm trung gian 5, mà thông qua tautomer keto-enol và tautomer để hợp chất đa chức 4H-pyran A Tuy nhiên, chế khác khơng thể bác bỏ, đường phản ứng benzaldehyde ethyl acetoacetat hợp chất α,β-khơng no Sau đó, trải qua công nucleophil anion malononitril sản phẩm cộng Michael + N Bu N O H Me CN H CN NC CN COOEt COCH3 EtOOC CN EtOOC CN IL O O N H N CN + N Bu N Me H COOEt O H COCH3 CN COOEt H EtOOC CN CH O IL O NH EtOOC CN O NH2 A Sơ đồ 3.2 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất 14 sử dụng chất lỏng ion làm chất xúc tác 153-PL Theo chế phản ứng đề xuất có ngun tử đồng làm xúc tác, nghiên cứu đồng vị cho thấy đóng góp hai nguyên tử đồng, chúng có chức khác chế CuAAC Các nghiên cứu phản ứng bậc hai Cu (Sơ đồ 3.3) Người ta gợi ý rằng, trạng thái chuyển tiếp bao hàm hai nguyên tử đồng, đó, nguyên tử đồng liên kết với alkyn cuối mạch để tạo thành acetylide giải phóng nguyên tử H+, nguyên tử Cu thứ hai lại hoạt động để tạo liên kết với azide Một nguyên tử đồng kết hợp tạo thành vòng sáu giả định Nguyên tử đồng thứ góp phần làm bền hóa vịng sáu cạnh nói Sự co mạch dẫn đến phức chất triazolyl-đồng, bị phân cắt H+, để tạo sản phẩm triazol kết thúc chu trình xúc tác Sơ đồ 3.3 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất 7, 11 20 154-PL Trước hết, ngưng tụ Knoevenagel benzaldehyde với malononitril (Sơ đồ 3.4) đường hình thành hợp chất nitril α,β-khơng no 1, có chứa liên kết C=C nghèo electron Tiếp theo, C-alkyl hoá vòng phenolic giàu mật độ electron xảy vị trí ortho nhóm hydroxy hợp chất trung gian Sự công nucleophil OH phenolic vào nhóm CN bước cuối hợp chất O B - H H CN NC -BH C6H5 NC H - O - H-B CH NC NC CN C6H5 -B H NC OH NC C6H5 CN - H5C6 CN H H HO B OH - -BH CN H - C HO H5C6 C6H5 - C6H5 H N C CN OH N HO OH N C OH N HO H-B H C6H5 N C6H5 N C O N H H H HO C6H5 H + C O N H H HO H C O + N H H H HO C6H5 H N -OH - N C OH NH H2O HO Sơ đồ 3.4 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất Trước hết, phản ứng acetyl hóa theo chế SN(CO) để tạo hợp chất trung gian (Sơ đồ 3.5), q trình vịng hóa q trình tách nước-cộng nước, cuối tautomer iminol-amide sản phẩm C N N Cl2HCCOCl -HCl O NH2 O C C O N CHCl2 H O + C + N N H OH CHCl2 O N N H OH CHCl2 -H 2O - Cl O C O N +H O H C N OH C N NH CHCl2 O N O CHCl2 N + CHCl2 C Sơ đồ 3.5 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất 15 155-PL C H2O O N N CHCl2 Trước tiên, phản ứng acetyl hóa nhóm NH2 dichloroacetylchloride để tạo H+ cho q trình proton hóa mở vịng tạo chất trung gian (Sơ đồ 3.6), tiếp đến quay liên kết vịng hóa lại tạo chất trung gian Sau tautomer keto-enol sản phẩm D N N Cl2CHCOCl -HCl NH2 O NH O O CN CN + H O NH2 O CN - + + + C HO NH2 C C + HO NH2 CN NH2 H Tautomer keto-enol CN CN CN CN + + O N H C H2N OH N H2 OH N H OH D Sơ đồ 3.6 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất 16 Đầu tiên, phản ứng acetyl hóa (Sơ đồ 3.7) để tạo hợp chất trung gian 1, q trình vịng hóa q trình tách nước - cộng nước, cuối tautomer iminolamide sản phẩm 18 N -AcO O N Ac2O/H 2SO4 C - NH2 O C O N CH3 H O N H + C + N OH CH3 O N N H OH CH3 -H 2O AcO O C O N +H O H C N OH C N NH CH3 O N - O CH3 N + CH3 18 Sơ đồ 3.7 Cơ chế phản ứng tổng hợp dãy chất 18 156-PL C H 2O O N N CH3 ... NHIÊN ĐỖ SƠN HẢI NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HÓA MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-AMINO-4H-PYRAN-3CARBONITRIL Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 62440114 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG CÁN BỘ HƯỚNG DẪN... BẢNG VÀ SƠ ĐỒ TRONG LUẬN ÁN Trang Bảng 2.1 Tổng hợp hợp chất 5a-k,m 46 Bảng 2.2 Tổng hợp hợp chất 7a,c-h,j,m 50 Bảng 2.3 Tổng hợp hợp chất 9a-c,e-m .51 Bảng 2.4 Tổng hợp hợp... hợp chất 10a,c,e-m .53 Bảng 2.5 Tổng hợp hợp chất 11a,c,e-g,i-k,m 54 Bảng 2.6 Tổng hợp hợp chất 14a-d,f-l .56 Bảng 2.7 Tổng hợp hợp chất 15a,c,f,i 57 Bảng 2.8 Tổng hợp