BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI PHM TH HNG NHUNG ĐáNH GIá MứC Độ KHáNG INSULIN Và CHứC NĂNG Tế BàO BETA TơY DùA VµO CHØ Sè HOMA Vµ MéT Sè YếU Tố LIÊN QUAN BệNH NHÂN ĐáI THáO ĐƯờNG THAI Kỳ TạI KHOA NộI TIếT ĐáI THáO ĐƯờNG BệNH VIƯN B¹CH MAI 2017-2018 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC HÀ NỘI - 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NI PHM TH HNG NHUNG ĐáNH GIá MứC Độ KHáNG INSULIN Vµ CHøC N¡NG TÕ BµO BETA TơY DùA VµO CHØ Sè HOMA Vµ MéT Sè ỸU Tè LI£N QUAN BệNH NHÂN ĐáI THáO ĐƯờNG THAI Kỳ TạI KHOA NộI TIếT ĐáI THáO ĐƯờNG BệNH VIệN BạCH MAI 2017-2018 Chuyên ngành Mã số : Nội tiết : ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Khoa Diệu Vân HÀ NỘI - 2017 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DM : Diabetes Mellitus GDM : Gestational Diabetes Mellitus ADA : American Diabetes Association IADPSG : International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups HOMA : Homeostatic model assessment OGTT : Oral Glucose Tolerance Test MỤC L ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ 1.1.1 Định nghĩa phân loại đái tháo đường: 1.1.2 Định nghĩa đái tháo đường thai kỳ: .3 1.1.3 Tiểu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường thai kỳ .4 1.1.4 Điều trị GDM : 1.1.5 Cơ chế đề kháng insulin phụ nữ mang thai đái tháo đường thai kỳ 1.2 TỔNG QUAN CHỈ SỐ HOMA-B VÀ HOMA-IR 11 1.2.1 Các phương pháp đánh giá độ nhạy cảm insulin 11 1.2.2 Chỉ số HOMA [6] 12 1.3 Các nghiên cứu số HOMA Việt Nam giới 18 1.3.1 Các nghiên cứu giới .18 1.3.2 Các nghiên cứu Việt Nam 18 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Đối tượng nghiên cứu: 19 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: 19 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: .20 2.1.3 Thiết kế nghiên cứu: 20 2.1.4 Sơ đồ nghiên cứu: 20 2.1.5 Cỡ mẫu nghiên cứu: 20 2.1.6 Tiến hành nghiên cứu: 21 2.2 Phương pháp thu thập số liệu .21 2.2.3 Các biến số nghiên cứu .22 2.2.4 Xử lý phân tích số liệu 22 2.2.5.Vấn đề đạo đức nghiên cứu 23 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 24 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 24 3.1.1 Các đặc điểm chung 24 3.1.2 Đặc điểm sinh hóa .24 3.2 Đặc điểm tương quan 24 CHƯƠNG BÀN LUẬN 25 4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 25 4.1.1 Tuổi 25 4.1.2 Tuần thai phát 25 4.1.3 Cân nặng tăng cân 25 4.1.4 Một số số sinh hóa khác 25 4.1.5 Glucose lúc đói 25 4.1.6 Insulin đói 25 4.2 HOMA2-B tính chất liên quan 25 4.3 HOMA2-IR yếu tố liên quan .25 4.4 Ý nghĩa HOMA2-B HOMA2-IR bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ 25 KẾT LUẬN 26 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Y DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1: Tiêu chuẩn chẩn đoán GDM theo IADPSG .4 Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán GMD ADA 2017 Bảng 2.1: Tiêu chuẩn phân loại nhóm bệnh nhân theo IADPSG 19 Bảng 2.2: Các số liệu thu thập qua lần khám bao gồm: 22 Bảng 3.1: Phân bố theo độ tuổi 24 Bảng 3.2: Tuần thai chẩn đoán ĐTĐTK 24 Bảng 3.3: Bảng cân nặng 24 Bảng 3.4: Kết NPDNG uống chẩn đoán ĐTĐTK 24 Bảng 3.4: Chỉ số đường huyết lúc đói .24 Bảng 3.5: Chỉ số insulin lúc đói 24 Bảng 3.6: Các số sinh hóa khác 24 Bảng 3.7: Đặc điểm số kháng insulin .24 Bảng 3.8: Đặc điểm số chức tế bào Beta 24 Bảng 3.9: Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA2-IR, giảm CNTB beta 24 Bảng 3.10: Tương quan HOMA2-IR với yếu tố khác .24 Bảng 3.11: Tương quan HOMA2 - B với yếu tố khác 24 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Tóm tắt chế chủ yếu đề kháng insulin hệ xương tháng cuối thời kì mang thai người đái tháo đường thai kỳ Hình 1.2: Mối liên quan giữ glucose insulin trạng thái 13 Hình 1.3: So sánh HOMA HOMA .17 ĐẶT VẤN ĐỀ Trên giới, vào năm 2013 có 382 triệu người mắc bệnh tiểu đường (DM), số dự kiến tăng lên 592 triệu người vào năm 2035 Hầu hết người mắc bệnh tiểu đường sống quốc gia có thu nhập thấp trung bình [1] Những số bao gồm đái tháo đường mang thai đái tháo đường thai kỳ (GDM) Ở Việt Nam, theo nghiên cứu khu vực thành thị, tỉ lệ GDM tăng lên theo năm Năm 2012 chiếm tỷ lệ 6.1 % theo tiêu chuẩn ADA 20.3% theo tiêu chuẩn IADPSG [2] Chẩn đoán sớm GDM nửa đầu thai kỳ yếu tố nguy cao cho phát triển bệnh đái tháo đường type tương lai [3] Số phụ nữ mắc GDM có nguy mắc bệnh DM type (trong vòng 5-16 năm) dao động từ 17-63%, nguy thay đổi theo thông số khác [3] Tỉ lệ dị tật bẩm sinh bệnh nhân đái tháo đường mang thai 9.5% GDM 5.7% [4] Có giảm nhạy cảm insulin tuần thứ 12-14 34 – 36 thai kỳ, chủ yếu GDM so với người bình thường mang thai [5] Đánh giá mơ hình cân nội môi (HOMA) chức tế bào beta kháng insulin dựa vào nồng độ glucose insulin nồng độ C-peptid [6] HOMA chứng minh công cụ mạnh dùng lâm sàng dịch tễ học để mổ tả sinh lý bệnh học GM, trích dẫn > 500 ấn phẩm [6] Ở Việt Nam nay, thuốc hạ đường huyết thơng qua chế giảm kháng insulin kích thích tiết insulin chưa chấp nhận cho sử dụng người phụ nữ GDM [7] Vì nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị đến nhạy cảm insulin bệnh nhân đái tháo đường mang thai GDM có ý nghĩa khoa học thực tiễn Do chúng tơi tiến hành đề tài “Đánh giá mức độ kháng Insulin chức tế bào beta tụy dựa vào số HOMA bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ khoa Nội tiết – Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai” với mục tiêu sau: Đánh giá mức độ đề kháng insulin chức tế bào beta tụy sản phụ bình thường từ tuần 24-28 khoa Nội tiết – đái tháo đường bệnh viện Bạch Mai Đánh giá mức độ đề kháng insulin chức tế bào beta tụy bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ từ tuần 24-28 khoa Nội tiết – đái tháo đường bệnh viện Bạch Mai So sánh mức độ đề kháng insulin chức tế bào beta tụy bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ sản phụ bình thường từ tuần 24-28 khoa Nội tiết – Đái tháo đường bệnh viện Bạch Mai CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG THAI KỲ 1.1.1 Định nghĩa phân loại đái tháo đường: Đái tháo đường nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa có đặc điểm tăng đường huyết có sai sót tiết insulin, hoạt động insulin hai Sự tăng đường huyết mạn tính người đái tháo đường có liên quan đến tổn thương lâu dài, rối loạn chức tổn thương quan khác nhau, đặc biệt mắt, thận, thần kinh, tim mạch máu [8] Một số trình gây bệnh liên quan đến phát triển bệnh đái tháo đường Chúng bao gồm phá hủy tự miễn dịch tế bào beta tụy với thiếu hụt insulin dẫn đến đề kháng hoạt động insulin [8] Phân loại đái tháo đường: - Đái tháo đường type (do hủy tế bào beta tự miễn, thường dẫn đến thiếu hụt insulin tuyệt đối) - Đái tháo đường type Đái tháo đường thai kỳ (chuẩn đoán tháng tháng cuối không rõ ràng đái tháo đường mang thai) Các loại bệnh tiểu đường đặc biệt nguyên nhân khác 1.1.2 Định nghĩa đái tháo đường thai kỳ: 21 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu: Đối tượng nghiên cứu thai phụ tuần thứ 24 -28 đến khám điều trị khoa nội tiết đái tháo đường bệnh viện Bạch Mai, chưa biết đái tháo đường trước lựa chọn vào nhóm - Nhóm bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ (GDM) - Nhóm chứng: thai phụ khơng mắc đái tháo đường 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân GDM OD Bảng 2.1: Tiêu chuẩn phân loại nhóm bệnh nhân theo IADPSG [10] Tiêu chuẩn Tăng glucose máu phát lần đầu mang thai GDM* OD FPG 5.1(mmol/l) ≥ 7(mmol/l) 1h plasma glucose 10(mmol/l) - 2h plasma glucose 8.5(mmol/l) - Random plasma - glucose HbA1C ≥ 11(mmol/l) confirmation** - ≥ 6.5% + 22 * Chẩn đốn GDM có tiêu chuẩn từ nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống (OGTT) 75g vượt ngưỡng Tiểu chuẩn lựa chọn nhóm chứng: thai phụ tuần 24 -28 làm nghiệm pháp OGTT 75g bình thường 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ: Loại trừ khỏi nghiên cứu bệnh nhân có yếu tố sau đây: - Đã chẩn đoán đái tháo đường trước - Tiền sử có mắc mắc bệnh có ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose: Basedow, suy giáp, bệnh tuyến cận giáp, hội chứng Cushing, u tủy thượng thận, hội chứng Conn, to đầu chi, bệnh lý gan, suy thận - Đang sử dụng thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose: corticoid, thuốc kích thích beta giao cảm, thuốc chẹn beta giao cảm, lợi tiểu nhóm thiazid - Đang mắc bệnh nhiễm trùng cấp bệnh cấp tính khác - Đang bị nhiễm độc thai nghén - Thai phụ không đồng ý tham gia nghiên cứu Địa điểm thời gian nghiên cứu: Khoa Nội tiết - Bệnh viện Bạch Mai Nghiên cứu tiến hành khoa nội tiết đái tháo đường bệnh viện Bạch Mai từ ngày đến ngày 2.1.3 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu mơ tả cắt ngang có nhóm chứng 23 2.1.4 Sơ đồ nghiên cứu: 2.1.5 Cỡ mẫu nghiên cứu: Áp dụng cơng thức tính cỡ mẫu cho khác hai giá trị trung bình n=Z21-α/22s2/Δ2 Trong đó: n: cỡ mẫu s độ lệch chuẩn Δ: khác biệt hàm lượng trung bình hai nhóm theo mong muốn nhà nghiên cứu(µ1-µ2) α: mức ý nghĩa thống kê n = 39 người 2.1.6 Tiến hành nghiên cứu: - Chọn mẫu đánh giá ban đầu - Khám lâm sàng, cận lâm sàng để chẩn đoán phân loại bệnh nhân - Đánh giá kháng insulin dựa vào nồng độ glucose máu lúc đói insulin máu lúc đói theo mơ hình HOMA2, Dùng cặp nồng độ glucose-insulin lúc đói để tính số kháng insulin, CNTB beta, độ nhạy insulin - Thu thập số liệu nhóm nghiên cứu nhóm chứng - Theo dõi bệnh nhân, đánh giá theo giai đoạn 2.2 Phương pháp thu thập số liệu - Hỏi bệnh, đo số nhân trắc 24 - Xét nghiệm hóa sinh Nghiệm pháp dung nạp glucose (NPDNG) uống Kỹ thuật làm NPDNG uống thực theo quy trình khuyến cáo Hội nghị quốc tế lần thứ ĐTĐTK [36] sau: + Thai phụ có chế độ ăn không hạn chế carbonhydrat (lượng carbonhydrat ≥ 150g/ngày) ngày trước + Lấy máu xét nghiệm glucose máu buổi sáng sau nhịn đói – 12 + Uống uống 75g glucose khan (82,5g glucose monohydrate) pha 250ml nước lọc vòng phút + Lấy máu xét nghiệm glucose máu vào thời điểm tính từ bắt đầu uống glucose Từ uống glucose đến lấy mẫu máu lúc thai phụ nghỉ ngơi, không hoạt động thể lực, khơng sử dụng thức ăn, nước uống có lượng Định lượng nồng độ glucose, insulin máu lúc đói Định lượng HbA1c, triglycerid, HDL-C calci toàn phần, insulin Cpeptid Dùng cặp nồng độ glucose-insulin lúc đói để tính số kháng insulin, chức tế bào beta, độ nhạy insulin 2.2.3 Các biến số nghiên cứu Bảng 2.2: Các số liệu thu thập qua lần khám bao gồm: Thông số ĐTĐTK KĐTĐTK Tuổi x x Tiền sử ĐTĐTK x x 25 Tuần thai x x Cân nặng x x Chiều cao x x Glucose huyết tương lúc đói x x Insulin máu lúc đói x x HbA1c x x C-peptid lúc đói x x Lipid máu 2.2.4 Xử lý phân tích số liệu - Phần mềm test thống kê sử dụng: Sử dụng phần mềm thống kê SPSS16.0 để xử lý phân tích số liệu theo thuật tốn thống kê sử dụng y học: T-test để so sánh giá trị trung bình nhóm, phân tích phương sai để so sánh giá trị trung bình có nhiều nhóm, T-test cặp để so sánh giá trị trung bình nhóm trước sau bổ sung vitamin D, test  để so sánh tỷ lệ, test Fisher xác để so sánh tỷ lệ có giá trị kỳ vọng < - Xử lý tỉ lệ kháng insulin chức tế bào Beta tụy - Tính HOMA2-B HOMA2- IR so sánh theo nhóm HOMA2-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin resistance): số kháng insulin tính theo cặp nồng độ glucose-insulin lúc đói Khi số cao tứ phân vị nhóm chứng coi có kháng insulin 26 HOMA2-%B (Homeostasis Model Assessment of beta-cell function): số CNTB beta tính theo cặp nồng độ glucose-insulin Khi số nhỏ giá trị trung bình nhóm chứng-SD coi giảm CNTB beta - Khảo sát mối liên quan nhận xét kết nhóm bệnh nhân ĐTĐTK nhóm chứng 2.2.5.Vấn đề đạo đức nghiên cứu - Tất thai phụ tham gia nghiên cứu giải thích cụ thể mục đích, nội dung nghiên cứu đồng ý tự nguyện tham gia vào nghiên cứu - Mọi thông tin đối tượng nghiên cứu giữ bí mật sử dụng cho mục đích nghiên cứu - Cán nghiên cứu sẵn sàng giúp đỡ, chăm sóc giải thích cho đối tượng họ gặp vấn đề sức khỏe tư vấn khuyến cáo theo quy định hành trình tham gia nghiên cứu 27 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 3.1.1 Các đặc điểm chung Bảng 3.1: Phân bố theo độ tuổi Nhóm tuổi KĐTĐTK N ĐTĐTK % N Giá trị p % < 25 25 - 29 30 - 34 ≥ 35 Bảng 3.2: Tuần thai chẩn đoán ĐTĐTK Bảng 3.3: Bảng cân nặng 3.1.2 Đặc điểm sinh hóa Bảng 3.4: Kết NPDNG uống chẩn đoán ĐTĐTK Bảng 3.4: Chỉ số đường huyết lúc đói Bảng 3.5: Chỉ số insulin lúc đói Bảng 3.6: Các số sinh hóa khác Bảng 3.7: Đặc điểm số kháng insulin Bảng 3.8: Đặc điểm số chức tế bào Beta Bảng 3.9: Tỷ lệ kháng insulin theo HOMA2-IR, giảm CNTB beta 3.2 Đặc điểm tương quan 28 Bảng 3.10: Tương quan HOMA2-IR với yếu tố khác Bảng 3.11: Tương quan HOMA2 - B với yếu tố khác CHƯƠNG BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm đối tượng nghiên cứu 4.1.1 Tuổi 4.1.2 Tuần thai phát 4.1.3 Cân nặng tăng cân 4.1.4 Một số số sinh hóa khác 4.1.5 Glucose lúc đói 4.1.6 Insulin đói 4.2 HOMA2-B tính chất liên quan 4.3 HOMA2-IR yếu tố liên quan 4.4 Ý nghĩa HOMA2-B HOMA2-IR bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ 29 KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO Guariguata L., Whiting D.R., Hambleton I cộng (2014) Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035 Diabetes Res Clin Pract, 103(2), 137–149 Hirst J.E., Tran T.S., Do M.A.T cộng (2012) Consequences of Gestational Diabetes in an Urban Hospital in Viet Nam: A Prospective Cohort Study PLoS Med, 9(7), e1001272 Ben-Haroush A., Yogev Y., Hod M (2004) Epidemiology of gestational diabetes mellitus and its association with Type diabetes Diabet Med, 21(2), 103–113 \AAberg A., Westbom L., Källén B (2001) Congenital malformations among infants whose mothers had gestational diabetes or preexisting diabetes Early Hum Dev, 61(2), 85–95 Catalano P.M., Tyzbir E.D., Wolfe R.R cộng (1993) Carbohydrate metabolism during pregnancy in control subjects and women with gestational diabetes Am J Physiol - Endocrinol Metab, 264(1), E60–E67 Wallace T.M., Levy J.C., Matthews D.R (2004) Use and Abuse of HOMA Modeling Diabetes Care, 27(6), 1487–1495 Lê Quang Toàn, Đỗ Trung Quân, Nguyễn Văn Tiến (2016), Nghiên cứu mối liên quan nồng độ 25 - hydroxyvitamin D huyết tương với kháng insulin hiệu bổ xung vitamin D kháng insulin đái tháo đường thai kỳ, Đại học Y Hà Nội Association A.D (2014) Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus Diabetes Care, 37(Supplement 1), S81–S90 american diabetes association standards of medical care in diabetes 2017, 10 Panel* I.A of D and P.S.G.C (2010) International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Recommendations on the Diagnosis and Classification of Hyperglycemia in Pregnancy Diabetes Care, 33(3), 676–682 11 Barbour L.A., McCurdy C.E., Hernandez T.L cộng (2007) Cellular Mechanisms for Insulin Resistance in Normal Pregnancy and Gestational Diabetes Diabetes Care, 30(Supplement 2), S112–S119 12 Giải phẫu người, 13 Giải phẫu bệnh, 14 Seino S Bell G.I., btv (2008), Pancreatic beta cell in health and disease, Springer, Tokyo 15 Weiss M., Steiner D.F., Philipson L.H (2000) Insulin Biosynthesis, Secretion, Structure, and Structure-Activity Relationships Endotext MDText.com, Inc., South Dartmouth (MA) 16 Benaiges D., Chillaron J.J., Pedro-Botet J cộng (2013) Role of A1c in the postpartum screening of women with gestational diabetes Gynecol Endocrinol, 29(7), 687–690 17 Quân N.T (2015), Chẩn đoán đái tháo đường điều trị, Nhà xuất giáo dục PHỤ LỤC Mẫu bệnh án nghiên cứu: Mã số NC: Số Hồ Sơ: Ngày khám: I HÀNH CHÍNH Họ tên: Địa chỉ: Số điện thoại: Nghề Nghiệp: Trình độ học vấn: II Tiền sử thân Tiền sử sản khoa: Số lần mang thai: Số lần sinh đủ tháng: Số lần xảy thai: Số sống: Số lần thai chết lưu: Cân nặng (còn sống)khi sinh: Những bất thường ghi nhận lần sinh trước - Đa ối Kết - Dị tật bẩm sinh - Hạ đường huyết sau sinh - Thai to - Chậm phát triển buồng tử cung - Đa hồng cầu - Vàng da sau sinh kéo dài - Thiếu surfactan - Hạ Calci Tiền sử đái tháo đường thai kỳ Tiền sử phụ khoa Tuổi bắt đầu có kinh nguyệt Hội chứng buồng trứng đa nang Bệnh phụ khoa khác trước (có = 1, khơng =2) Nếu có, ghi rõ: Bệnh phụ khoa nay: Tiền sử mắc bệnh nội ngoại khoa: III Tình trạng thai nghén Ngày đầu kỳ kinh cuối Tuổi thai Diễn biến bất thường lần mang thai (nếu có) Cân nặng sản phụ trước mang thai Cân nặng sản phụ Chiều cao sản phụ Huyết áp sản phụ Cân nặng thai nhi Chỉ số ối ... đái tháo đường bệnh viện Bạch Mai Đánh giá mức độ đề kháng insulin chức tế bào beta tụy bệnh nhân đái tháo đường thai kỳ từ tuần 24-28 khoa Nội tiết – đái tháo đường bệnh viện Bạch Mai So sánh mức. .. tháo đường thai kỳ khoa Nội tiết – Đái tháo đường Bệnh viện Bạch Mai? ?? với mục tiêu sau: Đánh giá mức độ đề kháng insulin chức tế bào beta tụy sản phụ bình thường từ tuần 24-28 khoa Nội tiết – đái. .. cảm insulin bệnh nhân đái tháo đường mang thai GDM có ý nghĩa khoa học thực tiễn Do chúng tơi tiến hành đề tài ? ?Đánh giá mức độ kháng Insulin chức tế bào beta tụy dựa vào số HOMA bệnh nhân đái tháo