BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRƯƠNG VĂN SÁNG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN CỦA PHỔI GIAI ĐOẠN IV LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ TRƯƠNG VĂN SÁNG ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ PHÁC ĐỒ PEMETREXED – CARBOPLATIN TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN CỦA PHỔI GIAI ĐOẠN IV Chuyên ngành: Ung Thư Mã số: 60720149 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Vũ Hồng Thăng TS Phạm Văn Thái HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo Sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện giúp đỡ suốt trình học tập nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Phó giáo sư, Tiến sỹ Vũ Hồng Thăng – Phó trưởng Bộ mơn Ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, phó trưởng Khoa nội bệnh viện K Trung ương, người thầy hướng dẫn dành nhiều thời gian tận tình giúp đỡ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Tiến sỹ Phạm Văn Thái - Phó Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu Bệnh viện Bạch Mai, Chủ nhiệm Bộ môn Y học hạt nhân Trường Đại học Y Hà Nội tận tình hướng dẫn, góp nhiều ý kiến quý báu tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập thực luận án Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tồn thể thầy mơn Ung thư Trường Đại Học Y Hà Nội, thầy cô, anh chị Bệnh viện K Trung ương Trung tâm Y học hạt nhân Ung Bướu Bệnh viện Bạch Mai giúp đỡ tơi suốt q trình học tập truyền đạt kiến thức cho để hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn đồng nghiệp Trường Cao đẳng Y tế Thái Bình, Trung tâm Ung bướu tỉnh Thái Bình, bạn bè gia đình giúp đỡ động viên tơi q trình hồn thành luận án Nhân dịp này, tơi xin kính trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè ln động viên, giúp đỡ học tập, phấn đấu trưởng thành sống nghiệp Hà Nội, ngày… tháng…… năm 2019 Trương Văn Sáng LỜI CAM ĐOAN Tôi Trương Văn Sáng, học viên lớp cao học khóa 26, chuyên ngành Ung thư, trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây Luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Vũ Hồng Thăng TS Phạm Văn Thái Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp nhận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày … tháng… năm 2019 Người viết cam đoan Trương Văn Sáng CÁC CHỮ VIẾT TẮT ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group (Liên hiệp hội ung thư học phía đơng) AJCC : American Joint Committee on Cancer (Ủy ban phối hợp ung thư Hoa Kỳ) MRI : Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ) RECIST : Respone Evaluation Criteria in Solid Tumour (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc) UICC : Union International Contre la Cancer (Uỷ ban phòng chống ung thư quốc tế) WHO : World Health Orgnization (Tổ chức Y tế giới) BN : Bệnh nhân CK : Chu kỳ CLVT : Cắt lớp vi tính MBH : Mơ bệnh học UT : Ung thư UTBM : Ung thư biểu mô UTP : Ung thư phổi UTPKTBN : Ung thư phổi không tế bào nhỏ PFS : Progressive-free survival (thời gian sống thêm bệnh không tiến triển) OS : Overall survival (thời gian sống thêm toàn bộ) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Các yếu tố nguy 1.2 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng .6 1.2.2 Cận lâm sàng 1.2.3 Chẩn đoán xác định 13 1.3 Chẩn đoán giai đoạn 13 1.4 Các phương pháp điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 16 1.5 Điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển Error! Bookmark not defined 1.5.1 Tổng quan điều trị hóa chất giai đoạn tiến triển Error! Bookmark not defined 1.5.2 Một số nghiên cứu nước kết phác đồ pemetrexed – carboplatin điều trị UTPKTBN giai đoạn IV 23 1.6 Các thuốc sử dụng nghiên cứu 19 1.6.1 Pemetrexed 19 1.6.2 Carboplatin 21 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Đối tượng nghiên cứu 25 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 25 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 26 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 26 2.2.2 Cỡ mẫu: Được tính theo công thức 26 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu .26 2.2.4 Các bước tiến hành .26 2.3 Phân tích xử lí số liệu .30 2.4 Đạo đức nghiên cứu 30 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 32 3.1.1 Tuổi giới 32 3.1.2 Thời gian từ có triệu chứng đến vào viện 33 3.1.3 Tình trạng bệnh nhân theo số tồn trạng PS: 34 3.1.4 Tình trạng hút thuốc .34 3.1.5 Triệu chứng lâm sàng 35 3.1.6 Cận lâm sàng 36 3.2 Kết điều trị phác đồ Pemetrexed – Carboplatin bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV 40 3.2.1 Đáp ứng điều trị 40 3.2.2 Thời gian sống thêm .43 3.3 Một số tác dụng không mong muốn phác đồ pemetrexed – carboplatin 49 3.3.1 Trên hệ tạo huyết 49 3.3.2 Ngoài hệ tạo huyết 50 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 51 4.1 Đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng 51 4.1.1 Tuổi giới 51 4.1.2 Thời gian từ có triệu chứng đến vào viện 52 4.1.3 Tình trạng hút thuốc .53 4.1.4 Chỉ số toàn trạng theo ECOG .54 4.1.5 Triệu chứng lâm sàng 54 4.1.6 Triệu chứng cận lâm sàng .57 4.1.7 Đặc điểm chất điểm khối u 59 4.2 Kết điều trị phác đồ pemetrexed – carboplatin 60 4.2.1 Đáp ứng điều trị 60 4.2.2 Thời gian sống thêm .63 4.3 Một số tác dụng phụ 66 4.3.1 Một số tác dụng phụ hệ tạo huyết 67 4.3.2 Một số tác dụng phụ hệ tạo huyết .68 KẾT LUẬN 71 KIẾN NGHỊ73 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Đánh giá giai đoạn bệnh 15 Bảng 2.1: Phân độ tác dụng không mong muốn theo WHO Bảng 3.1 Tình trạng bệnh nhân theo ECOG 11 34 Bảng 3.2: Đặc điểm tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào 34 Bảng 3.3: Mức độ hút thuốc theo bao-năm 35 Bảng 3.4 Các triệu chứng lâm sàng 35 Bảng 3.5 Đặc điểm tổn thương u nguyên phát CT Scanner lồng ngực 36 Bảng 3.6 Kích thước khối u theo T 37 Bảng 3.7 Tình trạng di hạch Bảng 3.8 Các vị trí di 37 38 Bảng 3.9 Số lượng quan di 38 Bảng 3.10 Phương pháp lấy bệnh phẩm 39 Bảng 3.11: Đặc điểm chất điểm khối u huyết 39 Bảng 3.12 Số chu kỳ hóa chất 40 Bảng 3.13 Đáp ứng 41 Bảng 3.14 Đáp ứng thực thể 41 Bảng 3.15 Đáp ứng theo nhóm tuổi Bảng 3.16 Đáp ứng theo giới 42 42 Bảng 3.17 Đáp ứng theo tình trạng PS 43 Bảng 3.18: Sống thêm không tiến triển theo giới 46 Bảng 3.19 Tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết / tổng số BN 49 Bảng 3.20 Một số tác dụng không mong muốn hệ tạo huyết / tổng số BN 50 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân loại bệnh nhân theo nhóm tuổi 32 Biểu đồ 3.2 Phân loại bệnh nhân theo giới 33 Biểu đồ 3.3: Thời gian từ có triệu chứng đến vào viện 33 Biểu đồ 3.4: Vị trí u nguyên phát CLVT 36 Biểu đồ 3.5: Vị trí u nguyên phát trung tâm hay ngoại vi CLVT 36 Biểu đồ 3.6 Thời gian sống thêm không tiến triển Biểu đồ 3.7 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo tình trạng đáp ứng 43 44 Biểu đồ 3.8 Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển theo thể trạng PS 45 Biểu đồ 3.9 Sống thêm không tiến triển theo giới46 Biểu đồ 3.10 Thời gian sống thêm bệnh khơng tiến triển theo nhóm tuổi 47 Biểu đồ 3.11 Thời gian sống thêm toàn 48 73 KIẾN NGHỊ Phác đồ Pemetrexed – carboplatin phác đồ phù hợp tính hiệu an tồn cho bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến phổi giai đoạn IV, nên áp dụng rộng rãi lâm sàng sở điều trị ung thư đặc biệt tuyến sở Thời gian nghiên cứu bị hạn chế, cỡ mẫu nhỏ nên kết chung nhiều hạn chế Vì chúng tơi kiến nghị cần có nghiên cứu lớn hơn, thời gian nghiên cứu dài hơn, thiết kế nghiên cứu hoàn chỉnh để đưa kết thuyết phục CA LÂM SÀNG Họ tên bệnh nhân: Phạm Văn M 68 tuổi Địa chỉ: Hưng Yên Lý vào viện: Ho khan kéo dài, đau ngực Bệnh sử: + Bệnh diễn biến tháng + Triệu chứng: ho khan kéo dài, đau ngực bên trái, không khó thở + Khám: Phát hạch thượng đòn trái kích thước 10 x 15 mm, di động Chụp CLVT: + U thùy phổi trái, kích thước 55 x 42 mm, xâm lấn màng phổi trái + Hạch trung thất 14 x 48 mm + CT ổ bụng, sọ não bình thường + CEA 4,86 ng/ml; Cyfra21 – 69,18 ng/ml Xạ hình xương: tăng tập trung phóng xạ bất thường xương sườn 4; bên trái GPB: carcinoma tuyến, khơng có đột biến gen EGFR Chẩn đoán: K phế quản trái T3N3M1 (M xương sườn) Điều trị: Pemetrexed – carboplatin Đánh giá lại sau chu kỳ: ho khan, khơng đau ngực, hạch thượng đòn trái giảm kích thước 0,7 cm, mềm, di động Không thấy tác dụng phụ, điều trị tiếp đến chu kỳ Đánh giá lại sau chu kỳ: + BN đáp ứng tốt lâm sàng + Chụp CLVT ghi nhận: u thùy phổi trái kích thước 35 x 28 mm, khơng xâm lấn màng phổi trái + Không thấy tác dụng phụ đáng kể Bệnh nhân viện, hẹn khám lại sau 01 tháng Sau điều trị trì theo dõi đến T6/2017 T10/2017 (sau 6ck) T1/2018 ( khám lại theo hẹn) TÀI LIỆU THAM KHẢO 67 F Tas, R Ciftci, L Kilic, et al (2013), Age is a prognostic factor affecting survival in lung cancer patients, Oncol Lett, 6(5), 1507-1513 68 Kohler, Ward, Mc.Carthy, et al (2011) Annual report for the country and feelings for each other, 1975-2007 J Natl Cancer Inst 103 (9): 714-736 PHỤ LỤC Bảng đánh giá thể trạng theo ECOG Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo WHO Đáp ứng hoàn Các triệu chứng biến hoàn tồn tồn Đáp ứng phần Khi có triệu chứng biến giảm nhẹ, không Bệnh giữ nguyên Bệnh tiến triển xuất thêm triệu chứng Các triệu chứng không thay đổi mức độ số lượng Xuất triệu chứng có triệu chứng nặng Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc ( RECIST) Tổn thương đo Một số quy ước Là tổn thương đo xác đường kính với đường kính lớn ≥ 20mm theo phương pháp thông thường ≥ 10mm chụp Tổn thương không đo CT Là tổn thương khác tổn thương nói gồm tổn thương nhỏ (đường kính lớn < 20mm theo phương Tổn thương đích pháp thơng thường < 10mm Là tất tổn thương đo (nêu trên) với tối đa tổn thương quan tổng cộng 10 tổn thương thể tất quan có tổn thương có đại diện Các tổn thương ghi lại lúc trước điều trị Tất tổn thương, vị trí bệnh lại Tổn thương khơng phải đích coi tổn thương khơng phải đích Các tổn thương khơng cần đo đạc ghi nhận có khơng suốt q trình theo dõi Các mức độ đáp ứng Các tổn thương biến + Giảm ≥ 30% tổng kích thước tổn Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng phần thương đích + tổn thương khơng phải đích khơng tiến triển + Hoặc: Tổn thương đích biến + tổn thương khơng đích khơng tan hồn tồn, khơng tiến triển Tổn thương địch giảm 30% tăng không Bệnh giữ nguyên 20% tổng kích thước + tổn thương khơng đích khơng tiến triển Tăng 20% tổng kích thước tổn thương Bệnh tiến triển đích xuất thêm tổn thương tổn thương khơng đích tiến triển Phân độ tác dụng khơng mong muốn theo WHO TD không mong muốn Trên huyết học Bạch cầu Tiểu cầu (x103) Huyết sắc tố (g/l) Huyết sắc tố Độ Độ Độ Độ Độ ≥4 BT BT BT – 3,9 75 – BT 100 – BT 6,2 – BT – 2,9 50 – 74,9 80 – 100 4,9 – 6,2 – 1,9 25 – 49,9 65 – 79 – 4,9