Đang tải... (xem toàn văn)
Mục đích nghiên cứu của đề tài là Đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng và đánh giá được độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài. Sơ bộ đánh giá được tương đương sinh học của viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Hoàng Văn Đức NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI Chuyên ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế thuốc Mã số: 62720402 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Hà Nội, năm 2020 Cơng trình hồn thành tại: - Trường Đại học Dược Hà Nội - Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương - Khoa hóa học, trường Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Người hướng dẫn khoa học: - PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên - GS TS Võ Xuân Minh Phản biện : ………………………… Phản biện : ………………………… Phản biện ………………………… Luận án bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án cấp Trường họp tại: ………………………………………………… Vào hồi ngày .…tháng năm 2020 Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Trường ĐH Dược HN MỞ ĐẦU Felodipin thuốc hạ huyết áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, thuốc ưu tiên lựa chọn ưu điểm riêng như: có tính chọn lọc cao mạch, liều dùng thấp, dùng điều trị tăng huyết áp đau thắt ngực ổn định, sử dụng phổ biến ngồi nước [21], [15] Felodipin dược chất thuộc nhóm theo phân loại sinh dược học bào chế, hấp thu gần hồn tồn, khơng tan nước, chuyển hóa qua gan lần đầu có SKD thấp khoảng 15% [143] Thuốc đối chiếu Plendil viên nén felodipin giải phóng kéo dài dựa hệ cốt thân nước theo chế viên tiếp xúc với dịch tiêu hóa bề mặt viên trương nở tạo gel, felodipin hịa tan gel giải phóng kéo dài với tỷ lệ xác định chế khuếch tán hòa tan dần lớp gel Tại Việt Nam, thuốc felodipin sản xuất nước hầu hết lưu hành dạng bào chế qui ước có nhiều nhược điểm: liều dùng phải lần ngày, sau uống thuốc phân rã hấp thu, nhanh chóng đạt nồng độ tối đa huyết tương dễ tạo tượng đỉnh đáy, khơng kéo dài tác dụng điều trị, sinh khả dụng hiệu điều trị không cao Để nâng cao hiệu điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, tránh tượng đỉnh đáy tăng tính tuân thủ liều dùng đồng thời giảm bớt chi phí cho người bệnh, cần nghiên cứu thuốc generic felodipin sản xuất nước dạng bào chế giải phóng kéo dài tương đương với thuốc đối chiếu Plendil để kéo dài pha hấp thu, giảm nồng độ đỉnh trì nồng độ điều trị 24 để liều dùng cần lần ngày Chúng thực đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin giải phóng kéo dài” Mục tiêu luận án: - Xây dựng cơng thức, quy trình bào chế viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài hệ cốt thân nước dựa hệ phân tán rắn qui mô 10.000 viên/lô tương đương bào chế với viên đối chiếu - Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài - Sơ đánh giá tương đương sinh học viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài so sánh với thuốc đối chiếu Những đóng góp luận án Điểm đề tài Việt Nam thành công nghiên cứu thiết kế cơng thức viên nén felodipin giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước từ hệ phân tán rắn felodipin quy mô 10.000 viên/lô theo cách tiếp cận Chất lượng theo thiết kế (Quality by Design) Trong nghiên cứu cải thiện tính tan dược chất tan felodipin cách điều chế hệ phân tán rắn với hỗn hợp chất mang PEG 4000, PVP K30 Poloxame dựa đặc tính dược chất chất mang trộn lẫn hịa tan hồn toàn điều kiện chảy lỏng Đã lựa chọn hỗn hợp polyme HPMC E4M HPMC E15LV để kiểm sốt giải phóng dược chất Theo đó, cơng thức qui trình bào chế viên nén có khả ứng dụng vào sản xuất qui mô lớn Đề tài bước đầu đánh giá tương đương sinh học viên nén bào chế với thuốc đối chiếu Plendil Kết viên nén bào chế thuốc đối chiếu tương đương in vitro tương đương in vivo thử 12 người tình nguyện theo thiết kế chéo đơi, đơn liều (hai thuốc, hai giai đoạn), tình trạng đói Cấu trúc luận án Luận án gồm chương, 76 bảng, 44 hình, 163 tài liệu tham khảo với 21 tài liệu tiếng Việt, 142 tài liệu tiếng Anh 10 phụ lục Luận án dài 148 trang, gồm phần chính: Đặt vấn đề (2 trang); Chương 1: Tổng quan (30 trang); Chương 2: Nguyên liệu, thiết bị, phương pháp nghiên cứu (15 trang); Chương 3: Kết nghiên cứu (66 trang); Chương 4: Bàn luận (34 trang); Kết luận kiến nghị (1 trang) CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 FELODIPIN 1.1.1 Cơng thức hố học Hình 1.1 Cấu trúc phân tử felodipin KLPT: 384,26 Tên khoa học: (±)-Ethyl methyl 4-(2,3-diclorophenyl)-1,4dihydro-2,6-dimethyl-3,5-pyridindicarboxylat 1.1.2 Tính chất lí hố Tinh thể màu trắng vàng nhạt Rất tan nước, tan hồn tồn dung mơi hữu ethanol khan, methanol, aceton, diclomethan, acetonitril Nhiệt độ nóng chảy Tm 142 -145 °C; nhiệt độ chuyển kính Tg 45oC; Độ tan 19 mg/l 25C Không bền với ánh sáng độ ẩm [17], [141], [106], [142] Hệ số phân bố dầu/nước (Log P) 4,46 [107] 1.1.3 Dược động học 1.1.3.1 Hấp thu Đường uống, FDP hấp thu gần hoàn toàn, chuyển hóa qua gan lần đầu có SKD khoảng 15% Cmax đạt Tmax = 2,5 - Trong khoảng liều - 40mg, Cmax AUC tăng tuyến tính với liều sử dụng Viên nén GPKD có pha hấp thu kéo dài trì nồng độ điều trị 24 với khoảng liều dùng hàng ngày 2,5-20 mg [22] Khoảng nồng độ đáp ứng điều trị FDP huyết tương 2-25 nmol/l SKD FDP bị ảnh hưởng thức ăn đồ uống Khi dùng sau bữa ăn nhiều chất béo, carbohydrat, Cmax tăng 1,5 - lần, trung bình 60%, AUC khơng thay đổi Trong nước cam, bánh mì, ngũ cốc ảnh hưởng [19], [14], [143], [146] 1.1.3.2 Phân bố FDP liên kết 99% với protein huyết tương, chủ yếu với albumin FDP tích phân bố trạng thái ổn định khoảng 10 lít/kg, phân bố rộng rãi đến mơ mạch máu [19], [14], [143], [146] 1.1.3.3 Chuyển hóa thải trừ FDP chuyển hoá mạnh lần đầu gan thông qua enzym CYP 3A4 hệ cytochrome P-450, chất chuyển hóa khơng có hoạt tính, thuốc chuyển hóa hồn tồn [19], [14], [143], [146] Thời gian bán thải trung bình pha cuối viên nén FDP giải phóng khoảng 11 - 16 giờ, viên nén GPKD dài khoảng 25 nồng độ đạt trạng thái ổn định sau khoảng ngày (5.t1/2) [146] 1.1.3.4 Liều dùng Đối với viên GPDK liều khởi đầu cho người lớn thông thường mg/lần/ngày Ở bệnh nhân cao tuổi, liều khởi đầu 2,5 mg/lần/ngày, cần, liều tăng lên mg/ngày Liều trì thơng thường 5mg -10mg ngày; liều cao 20 mg FDP ngày không khuyến cáo Liều FDP điều chỉnh trường hợp suy gan nặng Không cần phải giảm liều trường hợp chức thận suy giảm khơng ảnh hưởng đến AUC Cmax [143], [146] 1.1.5 Các thuốc lưu hành chứa felodipin Biệt dược gốc Plendil ER Plendil Plus (Astra Zeneca AB) dạng thuốc GPKD hệ cốt thân nước HPMC 50 mPa.s HPMC 10000 mPa.s, tá dược độn lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP Polyoxyl 40 castor oil; thuốc Renedil ER hệ cốt thân nước (Sanofi Aventis Canada Inc.) dùng tá dược tạo gel HPMC 100mg/viên, tá dược độn lactose khan, tá dược làm tăng độ tan FDP Polyoxyl 40 castor oil Tại Việt Nam, viên nén GPKD cốt thân nước Felodipin Stada retard (Stada VN) với tá dược tạo cốt Methocel E50 LV, tá dược độn lactose monohydrat, cellulose vi tinh thể, tá dược dính Povidon K25 1.2 HỆ PHÂN TÁN RẮN VƠ ĐỊNH HÌNH CHỨA FELODIPIN 1.2.1 Khái niệm Hệ phân tán rắn vơ định hình (Amorphous solid dispersion- ASD) hệ rắn chứa dược chất vơ định hình phân tán chất mang polyme vơ định hình 1.2.2 Độ ổn định vật lý ADS không ổn định nhiệt động lực học, có trạng thái lượng cao, có xu hướng tái kết tinh chuyển sang trạng thái lượng thấp dạng tinh thể ổn định Trong bảo quản tác động độ ẩm nhiệt độ, theo thời gian xảy tượng tách pha tái kết tinh co giãn tăng khả di chuyển phân tử dược chất trạng thái lượng cao [11] Các yếu tố ảnh hưởng đến ổn định vật lý ADS bao gồm: độ ổn định vật lý dược chất vơ định hình túy, nhiệt độ chuyển kính, chuyển động phân tử co giãn cấu trúc dược chất vơ định hình, khả trộn lẫn dược chất polyme, độ hòa tan dược chất polyme, loại polyme, tỷ lệ dược chất polyme, tương tác dược chất - polyme điều kiện bảo quản HPTR [11], [59], [93], [151], [162] Ngoài ra, phương pháp điều chế ảnh hưởng đến độ ổn định HPTR [116] 1.2.3 Phương pháp điều chế hệ phân tán rắn vơ định hình Các phương pháp điều chế ADS phân thành hai nhóm chính: nhóm phương pháp dựa nhiệt nóng chảy nhóm phương pháp dựa dung môi ADS sản xuất phương pháp, cơng nghệ khác khác độ ổn định hố học, vật lý giải phóng in vitro/in vivo 1.2.4 Các phương pháp phân tích hệ phân tán rắn vơ định hình Các phương pháp phân tích HPTR: Kính hiển vi điện tử quét (SEM) [53]; Nhiễu xạ tia X (XRD) [103], [150]; Phân tích nhiệt vi sai (DSC) [53], [63]; Phân tích nhiệt vi sai (DSC) [53], [150]; Thử nghiệm hòa tan [53], [130]; Phân tích trọng lượng nhiệt (Thermo gravimetric analysis-TGA); Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy IR); Cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) [150] 1.2.5 Một số chất mang dùng hệ phân tán rắn PVP K30; PEG 4000, PEG 6000 [103]; HPMC độ nhớt thấp có tỷ lệ nhóm methoxy từ 28-30%, nhóm hydroxypropyl từ 7-12%, dung dịch 2% nước (khối lượng/thể tích) 20°C mPa.s; Poloxame 407 có phân tử lượng khoảng 9840-14600 1.2.6 Các nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin HPTR felodipin điều chế để cải thiện tính tan phương pháp thấm ướt dung mơi, phun sấy nóng chảy với chất mang thông thường sử dụng PVP, PEG, HPMC, HPMCAS, Poloxame Các phương pháp sử dụng định lượng UV – VIS, HPLC, đo DSC, chụp SEM, phổ nhiễu xạ tia X theo dõi suy giảm hàm lượng dược chất trình bảo quản 1.3 VIÊN NÉN HỆ CỐT THÂN NƯỚC HYDROXY PROPYL METHYL CELLULOSE GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1.3.1 Hệ cốt thân nước Viên nén hệ cốt thân nước viên nén có tá dược polyme thân nước kiểm sốt giải phóng thuốc có nguồn gốc từ tự nhiên, bán tổng hợp tổng hợp Polyme sử dụng rộng rãi HPMC khơng ion, tan nước, có tính kháng enzym ổn định hóa học khoảng pH 3.0-11.0 [16], [105] 1.3.2 Cơ chế giải phóng thuốc Viên cốt thân nước, qua đường tiêu hóa, hydrat hóa tạo thành lớp gel bề mặt viên, giảm dần kích thước trương nở, hịa tan, ăn mịn kiểm sốt tốc độ giải phóng thuốc, hiệu điều trị kéo dài [90], [62] 1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng thuốc từ viên nén cốt thân nước hydroxy propyl methyl cellulose Giải phóng thuốc từ cốt HPMC q trình phức tạp, phụ thuộc vào nhiều yếu tố loại, tỷ lệ, kích thước hạt, hàm lượng nhóm hydroxypropyl HPMC, dược chất, mơi trường hịa tan, tá dược khác viên thông số sản xuất viên [80] 1.3.4 Các nghiên cứu viên nén giải phóng kéo dài Viên nén felodipin giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước polyme sử dụng thơng thường HPMC (E4M, K4M, E15LV…), tá dược độn thông thường lựa chọn lactose monohydrat, lactose khan, avicel tá dược trơn magnesi stearat, aerosil, talc Viên nén felodipin GPKD thường bao phim để bảo vệ Ngoài ra, cịn có nghiên cứu viên GPKD theo chế bơm thẩm thấu kéo - đẩy, sử dụng hệ cốt trơ, sử dụng pellet GPKD, sử dụng nang cứng chứa hỗn hợp viên nén GPKD… 1.3.5 Các nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học thuốc felodipin Đã có cơng bố nghiên cứu sinh khả dụng tương đương sinh học thuốc felodipin cho thấy nồng độ FDP đạt cao máu sau 1-2 giờ, SKD đạt 14,5%, thời gian bán thải khoảng 24 Dược động học FDP có thay đổi độ tuổi có liên quan độ thải gan bị giảm độ tuổi tăng 1.4 CHẤT LƯỢNG THEO THIẾT KẾ 1.4.1 Khái niệm Chất lượng theo Thiết kế (QbD) định nghĩa hướng dẫn ICH Q8 "một cách tiếp cận có hệ thống cho phát triển bắt đầu với mục tiêu xác định trước nhấn mạnh đến hiểu biết kiểm sốt q trình sản phẩm quy trình, dựa khoa học quản lý rủi ro chất lượng" QbD trọng tâm xây dựng công thức theo thiết kế (Formulation by Design - FbD), quy trình sản xuất thuốc, dược chất; phát triển phương pháp phân tích, thử độ hịa tan, tương đương sinh học độ ổn định… [35], [55] mềm Modde 8.0, 12.1 để thiết kế thực nghiệm, phân tích số liệu, sàng lọc tối ưu hóa cơng thức Đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên Sử dụng phần mềm MathCAD 14.0, 15.0 Thẩm định quy trình sản xuất Xử lý số liệu, thẩm định phương pháp thực nghiệm phân tích kết phần mềm thống kê Minitab 17, 18 thẩm định đánh giá tính ổn định quy trình sản xuất, đánh giá thơng số trọng yếu theo tiêu chí đề Đánh giá độ ổn định Sử dụng phần mềm Minitab 17, 18 để phân tích dự đốn tuổi thọ thuốc Thử tương đương sinh học Sử dụng phần mềm Winonlin 8.0, 8.2 phân tích thống kê xác định thông số dược động học Cmax, AUC0-t, AUC0-∞, MRT, Tmax; so sánh giá trị Cmax, AUC0-t, AUC0-∞, MRT dựa vào sai số bình phương trung bình phép phân tích phương sai thiết kế chéo đơi, đơn liều, với độ tin cậy 90%, so sánh Tmax phương pháp thống kê phi tham số Wilcoxon 2.3.2 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin Phương pháp thấm ướt dung môi, phương pháp phun sấy, phương pháp nóng chảy 2.3.3 Phương pháp bào chế viên nén Dập thẳng máy dập viên quay tròn SHAKTI chày cối tablet kích thước mm Phương pháp bao viên: màng bao HPMC E6, E15, PEG, talc, titan dioxyd, tỷ lệ màng bao khoảng 5% kl/kl viên Đóng gói: ép vỉ xé nhôm - nhôm, 10 viên/vỉ x 3-5 vỉ/ hộp đóng lọ nút kín 30 viên 11 2.3.4 Phương pháp định tính, định lượng, thử độ tan độ hịa tan felodipin Phương pháp định tính, định lượng, thử độ hòa tan HPLC; thử độ tan, độ hòa tan UV-Vis; đánh giá tương đương sinh học HPLC-MS/MS 2.3.5 Phương pháp đánh giá chất lượng hệ phân tán rắn Đánh giá độ tan, độ hòa tan, định tính, định lượng, độ đồng đều; Đánh giá hình thức hệ phân tán rắn cảm quan; Đánh giá khối lượng sấy khô sử dụng cân hàm ẩm Precisa XM60; Đánh giá hình thái chụp SEM kính hiển vi điện tử quét Hiachi FE-SEM S-4800 (Nhật Bản); Đánh giá kích thước hạt qua rây 125, 250; Đánh giá tương tác dược chất - tá dược, dạng thù hình phân tích nhiệt vi sai DSC, phổ nhiễu xạ tia X 2.3.6 Phương pháp đánh giá chất lượng viên nén Đánh giá bột dập viên Các tiêu đánh giá bột, hạt (phân bố kích thước hạt, độ trơn chảy, khối lượng riêng biểu kiến, số Carr, độ ẩm tá dược) đánh giá theo qui định chung dược điển Đánh giá viên nén Hình thức viên cảm quan; Độ cứng máy đo độ cứng ERWERKA; Độ đồng khối lượng theo Dược điển Việt Nam IV V, phụ lục 11.3; Đánh giá độ mài mòn máy đo Pharmatest PTF 20E; Độ hịa tan, định tính, định lượng: Như mục trình bày mục 2.3.4 2.3.7 Các phương pháp khác Phương pháp đo độ nhớt: Theo phương pháp I Phụ lục 6.3 Dược điển Việt Nam IV/ V 12 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 PHÂN TÍCH THUỐC ĐỐI CHIẾU Phân tích đánh giá chất lượng thuốc đối chiếu Plendil tiêu: thành phần công thức, phương pháp bào chế, dạng bào chế, độ cứng, độ đồng khối lượng, định lượng, độ hòa tan 3.2 HỒ SƠ MỤC TIÊU CHẤT LƯỢNG THUỐC Xây dựng hồ sơ mục tiêu chất lượng viên nén nghiên cứu tương đương bào chế, tương đương sinh học với thuốc đối chiếu Để đạt tương đương độ hòa tan với thuốc đối chiếu, mục tiêu chất lượng hệ phân tán rắn xây dựng tiêu: hình thức, độ tan, tốc độ hịa tan, độ đồng hàm lượng, dạng thù hình… 3.2 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG Thẩm định định lượng felodipin hòa tan in vitro phương pháp UV-VIS; Định lượng felodipin phương pháp HPLC; Định lượng felodipin hòa tan in vitro HPLC; Định lượng felodipin dịch sinh học HPLC – MS/MS 3.3 BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN FELODIPIN 3.3.1 Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp dung môi Sàng lọc công thức HPTR với chất mang PVP K30, PEG 4000, PEG 6000 với tỷ lệ 1:4; 1:9; 1:14; 1:19 phối hợp thêm poloxame tỷ lệ 1,0 – 1,5 Công thức FDP:PVP K30:PLX = 1:9:1,5 cho kết hòa tan dược chất cao Nghiên cứu lựa chọn công thức với yếu tố đầu vào PVP K30 thay đổi mức tỷ lệ (2; 3; 4; 9) PLX thay đổi mức tỷ lệ (1,5; 3; 4,5) Thiết kế công thức phần mềm Modde với 12 công thức, kết cho công thức HPTR với tỷ lệ (FDP:PLX:PVP K30 = 1:4,5:9) thời điểm 0,5 độ hòa tan FDP 63,45% 77,55% 13 3.3.2 Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp phun sấy Sàng lọc công thức HPTR với chất mang PVP K30 (tỷ lệ 1; 2; 3; 4,5; 9) HPMC E5LV (tỷ lệ 1; 2; 3) phối hợp poloxame (tỷ lệ 0,5; 1,0; 1,5) thêm manitol Kết công thức FDP:PVP K30:PLX:manitol = 1:9:0,5:2 cho kết hòa tan dược chất cao Nghiên cứu lựa chọn công thức với yếu tố đầu vào FDP thay đổi mức tỷ lệ (0,8 – 1,2) PLX thay đổi mức tỷ lệ (0,2 – 0,8) Thiết kế công thức CCF phần mềm Modde với 11 công thức, kết cho công thức HPTR với tỷ lệ (FDP:PLX:PVP K30:manitol = 0,93:0,63:9:2) thời điểm 0,5 độ hòa tan FDP 73,24% 88,24% 3.3.3 Bào chế hệ phân tán rắn theo phương pháp nóng chảy Nghiên cứu lựa chọn công thức HPTR với chất mang PEG 4000 (tỷ lệ 2; 5), PEG 6000 (tỷ lệ 2; 5), PVP K30 tỷ lệ 4, PLX (tỷ lệ 1,5; 3; 4,5) Kết HPTR với công thức (FDP:PEG 4000:PVP K30:PLX = 1:2:4:3) cho độ hòa tan 0,5 đạt 82,09% 01 đạt 92,81% Đề tài lựa chọn phương pháp nóng chảy với công thức nêu để điều chế HPTR ứng dụng vào bào chế viên nén felodipin GPKD Kết đo phổ nhiễu xạ X-ray, DSC cho thấy FDP HPTR tồn chủ yếu dạng vơ định hình Sau 12 tháng bảo quản điều kiện thường tháng điều kiện lão hóa cấp tốc, mẫu HPTR đạt yêu cầu tiêu chuẩn chất lượng hình thức, hàm lượng, độ tan tốc độ hòa tan, trạng thái vơ định hình 3.4 BÀO CHẾ VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC QUI MƠ PHỊNG THÍ NGHIỆM 3.4.1 Nghiên cứu sàng lọc cơng thức viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 14 Sàng lọc công thức với polyme HPMC E4M (tỷ lệ 25-35%), HPMC K4M (tỷ lệ 25-35%) E15LV (tỷ lệ 3-10%) Kết sàng lọc công thức với tỷ lệ cốt E4M 26,6% E15LV 9,4%, cho độ hòa tan đạt yêu cầu thời điểm: 17,51% (10-30%) giờ, 46,5% (40- 70%) giờ, 86,62% (>75%) 10 3.4.2 Ứng dụng chất lượng theo thiết kế xây dựng công thức viên nén felodipin giải phóng kéo dài Xây dựng cơng thức viên nén, sử dụng phần mềm Modde thiết kế thí nghiệm lựa chọn 02 yếu tố đầu vào hai thành phần tạo cốt E4M (53,2 – 57,2mg) E15LV (15,2-25,2mg), yếu tố đầu % giải phóng dược chất ba thời điểm 2, 6, 10 Thiết kế thí nghiệm theo mơ hình CCC phần mềm Modde với 11 thí nghiệm có thí nghiệm tâm Phương trình bậc mơ tả ảnh hưởng biến đầu vào lên biến đầu ra, hệ số bậc nhỏ, có ý nghĩa thống kê, nên rút gọn thành phương trình bậc Kết cho thấy khoảng giá trị lựa chọn đưa vào nghiên cứu yếu tố đầu vào hàm lượng cốt E4M, E15Lv phù hợp, gần vùng thiết kế tối ưu, kết nghiên cứu sàng lọc tiệm cận vùng thiết kế công thức viên Công thức tối ưu (E4M; E15LV) = (58,26; 16,95) nằm vùng thiết kế kết tối ưu đáng tin cậy Đánh giá lại công thức tối ưu qua mẻ bào chế, cho thấy kết dự đoán phù hợp với kết thực nghiệm độ hòa tan tương đương với thuốc đối chiếu 3.4.3 Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng felodipin từ viên Khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng felodipin từ viên: tá dược độn (avicel/ lactose monohydrat), tá dược trơn (magnesi stearat, aerosil), đường kính viên (9mm, 8mm), lực dập tốc độ 15 dập viên, màng bao phim Kết cho thấy thay đổi tá dược độn đường kính viên có ảnh hưởng lớn đến độ hòa tan Các yếu tố tá dược trơn, thông số dập viên, bao màng bao phim ảnh hưởng đến độ hịa tan viên 3.4.5 Xây dựng quy trình bào chế viên nén qui mô 1000 viên/lô Đánh giá lại công thức lựa chọn: Khả chịu nén khối bột dập viên thấp, sau thời gian dập viên, có tượng dính chày cối Viên có độ cứng khơng cao (lực gây vỡ viên 30-40 N) Độ hòa tan viên thời điểm chưa mong muốn Điều chỉnh tá dược độn: công thức thay lactose monohydrat lactose khan giải tốt vấn đề độ cứng viên mà đảm bảo độ trơn chảy, khả chịu nén khối bột mơ hình giải phóng thuốc gần với thuốc đối chiếu Plendil (f2=82,08) Điều chỉnh tá dược trơn: bổ sung thêm talc 2,5% để tăng độ trơn chảy khối bột, chống dính chày cốt dập viên Xây dựng qui trình bào chế qui mơ 1000 viên/lơ Q trình trộn bột kép: Các ngun liệu qua rây số 250 trộn máy trộn KALWEKA, tốc độ 25 vòng/phút x 10 phút, khối bột có độ phân tán hàm lượng lơ đồng nhất, CV < 2% Q trình trộn hồn tất: Thời gian lựa chọn phút, tốc độ 25 vòng/phút Các số bột dập viên đạt yêu cầu Quá trình dập viên: Tiến hành dập viên máy dập viên tâm sai máy dập viên quay tròn chày Sử dụng chày cối để dập, vị trí khác khơng lắp chày Lấy mẫu đánh giá độ cứng độ đồng khối lượng viên sau dập thời điểm đầu, giữa, cuối Kết cho thấy thiết bị dập viên, độ đồng lơ đạt, hình thức viên dập thiết bị bóng đẹp, khơng cịn có tượng dính chày cối, đồng khối lượng lô lô 16 khác nhau; đồ thị giải phóng dược chất khơng khác so với quy mơ 100 viên giống với thuốc đối chiếu Giai đoạn bao viên: Tiến hành bao phim 1000 viên máy bao phim KBC-BP-05 có sử dụng viên độn cho vừa đủ 2,15 kg Thông số bao viên: Tốc độ quay nồi bao vịng/phút; nhiệt độ gió vào 55 oC, nhiệt độ gió 42-44 oC; tốc độ phun dịch 16 ml/phút; Áp suất đầu súng phun 1,5 bar Kết lô viên bao phim có hình thức đẹp, độ cứng tăng, độ tăng khối lượng màng bao khoảng 5%, giải phóng dược chất thời điểm không thay đổi so với viên nhân 3.5 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO DÀI HỆ CỐT THÂN NƯỚC Ở QUY MÔ 10.000 VIÊN/LÔ 3.5.1 Xây dựng quy trình sản xuất viên nén qui mơ 10.000 viên/lô * Giai đoạn bào chế hệ phân tán rắn Giai đoạn đun chảy: lựa chọn nhiệt độ đun chảy hỗn hợp PEG 4000 PLX 70 oC/30 phút, hỗn hợp chảy lỏng hoàn toàn suốt Giai đoạn phân tán dược chất: nhiệt độ 70oC, khuấy 55 v/p x 30 phút, dược chất phân tán đồng tạo dịch suốt Giai đoạn phân tán PVP: nhiệt độ 70oC, tốc độ khuấy 55 v/p x 40 phút, PVP phân tán đồng vào hỗn hợp Giai đoạn làm lạnh: nhiệt độ – 10oC/30 phút hỗn hợp đơng rắn hồn tồn * Giai đoạn trộn bột khô: 15 phút tối ưu * Giai đoạn trộn đồng nhất: Trộn với tá dược trơn lô đạt độ đồng hàm lượng, tỷ trọng biểu kiến, tỷ trọng thô đạt, 17 số Carr bé (Carr index < 25), khối bột lô nhau, độ trơn chảy tốt, đạt yêu cầu * Giai đoạn dập viên: Kết liệu kiểm soát khối lượng trung bình viên đạt yêu cầu độ đồng khối lượng Độ cứng, độ hòa tan mẫu viên đạt yêu cầu * Giai đoạn bao viên: Hình thức viên lơ đạt u cầu, màng bao phim nhẵn bóng, Độ tăng khối lượng viên sau bao màng lô 3,3-6,6%, đạt yêu cầu đồng lơ 3.5.2 Thẩm định quy trình sản xuất với lô qui mô 10.000 viên/lô Tiến hành sản xuất lô 10.000 viên/ lô theo quy trình sản xuất xây dựng được, đánh giá tiêu trình sản xuất Kết kiểm nghiệm bán thành phẩm hệ phân tán rắn, bán thành phẩm khối bột dập viên, độ hòa tan viên nén bào chế, độ cứng, độ hòa tan viên sau bao phim bảo vệ đạt yêu cầu 3.6 ĐỀ XUẤT, THẨM ĐỊNH TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN FELODIPIN 5MG GIẢI PHÓNG KÉO 3.6.1 Đề xuất thẩm định tiêu chuẩn chất lượng viên nén felodipin 5mg GPKD TCCS viên nén bao phim felodipin 5mg GPKD xây dựng dựa theo dược điển DĐVN IV, USP 35, 36, tiêu chuẩn sở viên nén felodipin 5mg GPKD lưu hành TCCS xây dựng, thẩm định với số lô 02102014, ngày sản xuất 18/10/2014, hạn dùng: 24 tháng Viện Kiểm nghiệm thuốc trung ương, kết đạt TCCS 3.6.2 Đánh giá độ ổn định viên nén felodipin 5mg giải phóng kéo dài 18 Theo dõi độ ổn định viên nén bao phim felodipin 5mg GPKD 24 tháng điều kiện thường, tháng điều kiện lão hóa cấp tốc Kết dự đốn tuổi thọ thuốc với yêu cầu hàm lượng khoảng 95% - 105% khoảng năm (33,7 tháng theo giá trị cận dưới, 38,5 tháng theo lý thuyết, p=0,95) Theo FDA, thời gian ngoại suy tuổi thọ thuốc không gấp đôi thời gian bảo quản thực, tiêu chuẩn chất lượng thuốc lý thuyết đảm bảo 36 tháng, đề xuất hạn dùng thuốc 24 tháng 3.7 ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC 3.7.1 Đánh giá tương đương in vitro viên môi trường pH1,2, pH4,5 pH6,5 Mẫu viên đánh giá tương đương SKD in vitro môi trường pH 1,2; 4,5 6,5 Kết so sánh tương đương độ hòa tan in vitro viên bào chế thuốc đối chiếu tương đương môi trường pH 1,2; 4,5 6,5 (f2>50; f1