BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI MAI PHƯƠNG THANH NGHIÊN CỨU ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ SUY GIẢM SINH DỤC ĐỰC CỦA VIÊN HOÀN CỨNG TD0014 TRÊN THỰC NGHIỆM Chuyên ngành: Dược lý độc chất Mã số: 62720120 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 Cơng trình hồn thành tại: TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Thị Vân Anh PGS.TS Nguyễn Trọng Thông Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường tổ chức Trường Đại học Y Hà Nội vào hồi Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia - Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội phút, ngày tháng năm 2020 ĐẶT VẤN ĐỀ Suy giảm chức sinh dục nam (male sexual dysfunction) tình trạng bệnh lý có rối loạn giai đoạn hoạt động tình dục, bao gồm rối loạn ham muốn, rối loạn cương dương, rối loạn cực khoái, rối loạn xuất tinh giảm khả xìu dương vật; tình trạng xuất đơn độc phối hợp với Việc nghiên cứu tìm kiếm thuốc điều trị suy sinh dục nam có nguồn gốc từ dược liệu thầy thuốc quan tâm Viên hoàn cứng TD0014 chế phẩm phối hợp 32 vị thuốc có nguồn gốc thảo dược nhung hươu, có số dược liệu thành phần nghiên cứu dùng để điều trị suy sinh dục nam Sản phẩm dạng thực phẩm chức sử dụng nhiều nam giới có sức đề kháng sức khỏe tồn thân suy giảm, sinh lý giảm sút, thận hư gây tiểu đêm nhiều lần, người uống nhiều bia rượu, người cao tuổi Tuy nhiên, nước ta, chưa có nghiên cứu cung cấp chứng khoa học đáng tin cậy tác dụng chức sinh dục độc tính sản phẩm TD0014 Vì tơi thực đề tài “Nghiên cứu độc tính tác dụng điều trị suy giảm sinh dục đực viên hoàn cứng TD0014 thực nghiệm” nhằm mục tiêu: Xác định độc tính cấp, độc tính bán trường diễn viên hồn cứng TD0014 động vật thực nghiệm Đánh giá hoạt tính androgen tác dụng chức cương dương viên hoàn cứng TD0014 động vật thực nghiệm Đánh giá tác dụng viên hoàn cứng TD0014 chuột cống đực bị gây suy giảm sinh sản natri valproat Tính cấp thiết luận án Suy giảm chức sinh dục tình trạng rối loạn bệnh lý thường gặp nam giới với tỷ lệ cao Bệnh lý không gây tử vong, không cần xử trí cấp cứu ảnh hưởng nhiều đến tinh thần chất lượng sống bệnh nhân Vì việc phát triển phương pháp dự phòng điều trị suy sinh dục nam trở thành mối quan tâm đặc biệt y học giới Các thuốc điều trị theo y học đại có hiệu cao việc cải thiện triệu chứng bệnh có nhược điểm lớn nhiều tác dụng không mong muốn Nghiên cứu sử dụng nguồn dược liệu chỗ, tiếp cận điều trị theo lý luận y học cổ truyền cách tiếp cận có nhiều lợi điểm giảm gánh nặng kinh tế, tiện dụng, thân thiện, tác dụng phụ triển khai nhiều nước giới, có Việt Nam, quốc gia có y học cổ truyền lâu đời đánh giá có tiềm lớn dược liệu khu vực Đông Nam Á giới với nguồn tài nguyên phong phú, đa dạng Song, cách tiếp cận sử dụng nguồn dược liệu điều trị suy sinh dục nam lại thiếu chứng khoa học Vì vậy, nghiên cứu độc tính tác dụng dược liệu, thuốc sản phẩm ví dụ TD004, sản phẩm sử dụng thị trường thực phẩm chức cần thiết, có tính khoa học, thực tiễn Những đóng góp luận án TD0014 chế phẩm phối hợp 32 dược liệu nhung hươu Khi phối hợp nhiều dược liệu chế phẩm, điểm đáng lo ngại tương tác thành phần trình bào chế trình chuyển hóa thể, điều làm tăng độc tính, giảm tác dụng Nghiên cứu cho kết khả quan với tính an tồn cao hiệu tốt điều trị suy giảm sinh dục đực TD0014 thực nghiệm, xem đóng góp luận án Kết nghiên cứu sở cho nghiên cứu thực nghiệm thử nghiệm lâm sàng để ứng dụng sản phẩm TD0014 điều trị suy sinh dục nam giới Thử nghiệm hoạt tính androgen số sở nghiên cứu nước tiến hành với nhiều chế phẩm khác nhau, nhiên chủ yếu thực chuột cống đực non thiến Đánh giá hoạt tính androgen TD0014 chuột cống đực non cai sữa xem đóng góp đề tài Bố cục luận án Luận án có 153 trang, bao gồm phần: Đặt vấn đề (2 trang); Tổng quan (44 trang); Đối tượng phương pháp nghiên cứu (12 trang); Kết nghiên cứu (43 trang) với 37 bảng, 10 biểu đồ 16 hình; Bàn luận (49 trang); Kết luận (2 trang), Kiến nghị (1 trang) Luận án có 194 tài liệu tham khảo (tiếng Anh tiếng Việt) Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan suy sinh dục nam theo y học đại Suy giảm chức sinh dục nam định nghĩa tình trạng bệnh lý có rối loạn giai đoạn hoạt động tình dục nam giới, bao gồm rối loạn ham muốn, rối loạn cương dương, rối loạn cực khoái, rối loạn xuất tinh giảm khả xìu dương vật; tình trạng xuất đơn độc phối hợp với Theo y học đại, phương pháp để điều trị suy sinh dục nam bao gồm liệu pháp thay testosteron biện pháp điều trị triệu chứng thường gặp bệnh rối loạn cương dương 1.1.1 Liệu pháp thay testosteron Liệu pháp thay testosteron (testosterone replacement therapy – TRT) sử dụng bệnh nhân nam giới có thiếu hụt nồng độ testosteron thấp xác định triệu chứng lâm sàng xét nghiệm sinh hóa Mục đích sử dụng TRT nhằm phục hồi nồng độ testosteron giới hạn sinh lý bình thường theo nhóm tuổi bệnh nhân, cải thiện triệu chứng liên quan đến thiếu hụt androgen, từ giúp cải thiện chất lượng sống, chức tình dục, sức mạnh mật độ khoáng xương bệnh nhân Các chế phẩm testosteron có sẵn thị trường gồm: dạng viên cấy da, dạng tiêm bắp, dạng uống, hệ trị liệu qua da, viên ngậm má, dạng gel dùng đường mũi Các nguy liệu pháp thay testosteron phụ thuộc vào độ tuổi, hoàn cảnh sống điều kiện y tế khác, bao gồm nguy ung thư tuyến tiền liệt xấu triệu chứng phì đại lành tính tuyến tiền liệt, độc tính gan khối u gan, làm nặng thêm triệu chứng chứng ngừng thở ngủ suy tim sung huyết, chứng vú to, vô sinh bệnh lý da Với nguy này, TRT bị chống định trường hợp nghi ngờ xác định ung thư biểu mô phụ thuộc androgen nam (ung thư tuyến tiền liệt ung thư vú) có triệu chứng đường tiết niệu nặng phì đại lành tính tuyến tiền liệt, bệnh nhân có tiền sử có khối u gan, bệnh nhân suy tim mạn tính nặng (NYHA IV), nam giới có chứng ngừng thở ngủ nặng xét nghiệm máu có hematocrit > 54% TRT khơng thích hợp với nam giới mong muốn có testosteron ngoại sinh ức chế hoạt động trục vùng đồi-tuyến yên-tinh hoàn 1.1.2 Thuốc điều trị rối loạn cương dương Các phương pháp điều trị rối loạn cương dương bao gồm thay đổi lối sống, liệu pháp dùng thuốc, dụng cụ chân không, phẫu thuật, liệu pháp dùng thuốc với thuốc ức chế phosphodiesterase (PDE5) lựa chọn hàng đầu cho bệnh nhân rối loạn cương dương Các chất ức chế PDE5 định điều trị rối loạn cương dương bệnh nhân nam giới trưởng thành cần thiết Ở liều khuyến cáo, thuốc khơng có tác dụng khơng có kích thích tình dục Hiện có bốn chất ức chế PDE5 cấp phép sử dụng rộng rãi lựa chọn hàng đầu điều trị rối loạn cương dương, bao gồm sildenafil, tadalafil, vardenafil avanafil; ra, số chất ức chế PDE5 khác chấp thuận lưu hành riêng số quốc gia, ví dụ udenafil mirodenafil định Hàn Quốc, lodenafil sử dụng Brazil Nhóm thuốc chống định bệnh nhân mẫn với thành thuốc, bệnh nhân dùng chất cho NO nitrat Các chất ức chế PDE5 khơng thích hợp sử dụng cho nam giới mà hoạt động tình dục khơng khuyến khích (ví dụ: có bệnh lý tim mạch nặng đau thắt ngực không ổn định, suy tim nặng), bệnh nhân suy gan nặng, hạ huyết áp (huyết áp < 90/50 mmHg), tiền sử đột quỵ nhồi máu tim Những trường hợp thị lực bên bệnh thần kinh thị giác thiếu máu cục vùng trước không nguyên nhân động mạch có khơng có liên quan với việc dùng thuốc ức chế PDE5 trước đó, bệnh nhân có rối loạn thối hóa võng mạc di truyền viêm võng mạc sắc tố không khuyến cáo sử dụng thuốc ức chế PDE5 1.2 Tổng quan chế tác dụng dược liệu điều trị suy sinh dục nam Một số lượng lớn loại dược liệu cổ truyền sử dụng để điều trị suy giảm chức sinh dục nam, đặc biệt điều trị rối loạn cương dương Các vị dược liệu sử dụng đơn lẻ dạng công thức phối hợp thuốc Hầu hết dược liệu sử dụng theo kinh nghiệm chưa có đầy đủ chứng thuyết phục Vì vậy, nhiều nghiên cứu sử dụng công nghệ sinh học đại tiến hành Việt Nam giới để tìm hiểu đưa chứng khoa học đáng tin cậy chế tác dụng liên quan đến cải thiện chức sinh dục nam số dược liệu hợp chất chiết xuất từ dược liệu Hình 1.1 Tác dụng kích thích hoạt động tình dục nam giới hợp chất có mặt dược liệu y học cổ truyền 1.3 Tổng quan viên hồn cứng TD0014 Sản phẩm TD0014 có thành phần gồm 33 vị dược liệu: Bạch tật lê (4,00g), Cúc hoa (1,83g), Hoa đào (1,14g), Đỗ đen (1,14g), Bá bệnh (0,69g), Hoa hòe (0,57g), Hồi sơn (0,43g), Tỳ giải (0,40g), Hà thủ đỏ (0,40g), Trần bì (0,34g), Rễ đinh lăng (0,34g), Dây đau xương (0,29g), Mộc qua (0,29g), Lạc tiên (0,29g), Đại táo (0,29g), Thục địa (0,23g), Đương quy (0,23g), Trạch tả (0,23g), Ngưu tất (0,23g), Ngũ vị tử (0,23g), Ba kích (0,23g), Kim anh tử (0,23g), Tỏi khô (0,20g), Kỷ tử (0,17g), Cam thảo (0,14g), Nhân sâm (0,11g), Xuyên khung (0,11g), Nhục thung dung (0,11g), Bạch truật (0,11g), Đảng sâm (0,11g), Thỏ ty tử (0,11g), Phá cố (0,06g), Nhung hươu (7,2mg) Một số dược liệu có mặt TD0014 chứng minh tác dụng tăng cường hoạt động tình dục nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng lâm sàng, bao gồm bạch tật lê, bá bệnh, đương quy, ba kích, kỷ tử, nhân sâm, xuyên khung, nhục thung dung, thỏ ty tử, phá cố Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1.1 Chế phẩm nghiên cứu TD0014 sản xuất từ 32 dược liệu nhung hươu Công ty Cổ phần Sao Thái Dương, đạt TCCS Chế phẩm thử bào chế dạng viên hồn cứng, đóng gói 7,5 gam Liều dùng dự kiến TD0014 người lần gói, ngày uống lần (tương đương uống 15 gam dược liệu/ngày) 1.2 Đối tượng nghiên cứu Chuột nhắt trắng chủng Swiss, chuột cống trắng chủng Wistar, 1.3 Phương pháp nghiên cứu 1.3.1 Nghiên cứu độc tính TD0014 động vật thực nghiệm 1.3.1.1 Độc tính cấp Nghiên cứu độc tính cấp TD0014 theo đường uống chuột nhắt trắng tiến hành theo hướng dẫn Tổ chức Y tế Thế giới thuốc có nguồn gốc dược liệu xác định liều chết 50% (LD50) theo phương pháp Litchfield-Wilcoxon Chuột nhắt đực trưởng thành chia thành lô, lô 10 Cho lô chuột uống thuốc thử TD0014 với mức liều khác từ liều cao không gây chết tới liều thấp gây chết 100% chuột Chuột nhịn ăn 12 trước uống thuốc, uống nước đầy đủ Theo dõi số chuột chết 72 đầu để xác định LD50 Tiếp tục quan sát tình trạng chung chuột ngày sau uống thuốc (ăn uống, hoạt động thần kinh, lại, tiết ) Nếu chuột chết, mổ chuột để đánh giá đại thể tổn thương quan 1.3.1.2 Độc tính bán trường diễn Nghiên cứu độc tính bán trường diễn theo đường uống TD0014 tiến hành theo hướng dẫn Tổ chức Y tế Thế giới thuốc có nguồn gốc dược liệu Chuột cống đực trưởng thành chia làm lô (n = 11): - Lô chứng: uống dung môi pha thuốc 10 mL/kg/ngày - Lô trị 1: uống TD0014 liều 1,8 g dược liệu/kg/ngày - Lô trị 2: uống TD0014 liều 5,4 g dược liệu/kg/ngày Chuột uống nước thuốc thử 90 ngày liên tục Các thông số theo dõi kiểm tra thời điểm trước uống thuốc, sau uống thuốc 30 ngày, 60 ngày, 90 ngày bao gồm: tình trạng chung thay đổi thể trọng chuột, đánh giá chức phận tạo máu (số lượng hồng cầu, hemoglobin, hematocrit, thể tích trung bình hồng cầu, số lượng bạch cầu, công thức bạch cầu, số lượng tiểu cầu), đánh giá mức độ hủy hoại tế bào gan (hoạt độ AST, ALT) chức gan (nồng độ bilirubin toàn phần, cholesterol toàn phần, albumin), đánh giá chức lọc cầu thận (nồng độ creatinin) Kết thúc 90 ngày uống thuốc thử, chuột mổ để quan sát đại thể toàn quan, tiến hành kiểm tra ngẫu nhiên cấu trúc vi thể gan, thận 30% số động vật nghiên cứu lơ 1.3.2 Nghiên cứu hoạt tính androgen TD0014 động vật thực nghiệm Hoạt tính androgen TD0014 đánh giá theo phương pháp Hershberger điều chỉnh chuẩn hóa bước thực theo hướng dẫn OECD 1.3.2.1 Hoạt tính androgen chuột cống đực non thiến Chuột cống đực non 42 – 50 ngày tuổi gây mê tiến hành cắt bỏ tinh hoàn Sau thời gian nghỉ ngơi ngày, chia chuột ngẫu nhiên vào lô nghiên cứu (n = 9) cho chuột uống thuốc thử thời gian 10 ngày sau: - Lô (Chuột không thiến): Uống nước 10 mL/kg/ngày - Lô (Chuột thiến): Uống nước 10 mL/kg/ngày - Lô (Chuột thiến): Tiêm da testosteron 0,4 mg/kg/ngày - Lô (Chuột thiến): Uống TD0014 liều 1,8 g dược liệu/kg/ngày - Lô (Chuột thiến): Uống TD0014 liều 5,4 g dược liệu/kg/ngày Xác định số nghiên cứu sau lần dùng thuốc cuối 24 giờ, bao gồm: trọng lượng chuột, nồng độ testosteron huyết thanh, trọng lượng quan sinh dục phụ (túi tinh, tuyến Cowper, nâng hậu môn – hành hang, tuyến tiền liệt, đầu dương vật) 1.3.2.2 Hoạt tính androgen chuột cống đực non cai sữa Chuột cống đực non 20 – 34 ngày tuổi chia ngẫu nhiên vào lô nghiên cứu (n = 10) uống thuốc thử thời gian 10 ngày sau: - Lô 1: Uống nước 10 mL/kg/ngày - Lô 2: Tiêm da testosteron 1,0 mg/kg/ngày - Lô 3: Uống TD0014 liều 1,8 g dược liệu/kg/ngày - Lô 4: Uống TD0014 liều 5,4 g dược liệu/kg/ngày Xác định số nghiên cứu sau lần dùng thuốc cuối 24 giờ, bao gồm: trọng lượng chuột, nồng độ testosteron huyết thanh, trọng lượng quan sinh dục (tinh hoàn, mào tinh, túi tinh, tuyến Cowper, nâng hậu môn – hành hang, tuyến tiền liệt) 1.3.3 Nghiên cứu ảnh hưởng TD0014 áp lực thể hang (intracarvenous pressure - ICP) chuột cống đực trắng Thí nghiệm tiến hành theo phương pháp Gajbhiye cộng (2015) Chuột cống đực trưởng thành chia ngẫu nhiên thành lô (n = 6) uống thuốc thử lần trước đo ICP sau: - Lô 1: uống nước 10 mL/kg - Lô 2: uống sildenafil liều mg/kg - Lô 3: uống TD0014 liều 1,8 g dược liệu/kg Sau uống thuốc giờ, chuột lô gây mê dung dịch ketamin liều 25 mg/kg Kết nối điện cực kích thích đầu đo áp lực với hệ thống Powerlab Tiến hành bộc lộ đặt catheter vào động mạch cảnh để đo huyết áp động mạch; bộc lộ thể hang, đặt kim 26G vào thể hang, nối kim với ống PE-50 chứa nước muối sinh lý pha heparin 100 UI/mL để đo ICP; bộc lộ dây thần kinh hang để kích thích điện cực Đo áp lực thể hang huyết áp động mạch trước kích thích sau kích thích dây thần kinh hang (số lần kích thích lần, khoảng cách lần kích thích 10 phút, lần kích thích kéo dài phút Dòng điện kích thích dây thần kinh hang có cường độ 5V, tần số 20Hz, độ rộng xung 2ms) Phân tích số liệu offline phần mềm Labchart pro Kết sau phân tích cho thơng số áp lực thể hang (ICP nền, ICP đỉnh sau kích thích dây thần kinh hang, thời gian đạt đến ICP đỉnh, diện tích đường cong ICP, thời gian đáp ứng với kích thích), huyết áp động mạch trung bình (MAP), tỷ số ICP đỉnh/MAP 1.3.4 Nghiên cứu ảnh hưởng TD0014 chuột cống trắng bị gây suy giảm chức sinh sản natri valproat Sử dụng tác nhân gây suy giảm sinh sản cho chuột cống đực trưởng thành natri valproat (NVP) theo mơ hình Nishimura cộng (2000) 1.3.4.1 Tác dụng bảo vệ TD0014 chuột cống trắng bị gây suy giảm sinh sản natri valproat Chuột cống đực trưởng thành chia ngẫu nhiên thành lô nghiên cứu Chuột lô uống song song natri valproat 500 mg/kg/ngày thuốc thử liên tục thời gian tuần, khoảng cách lần uống ngày cách - Lơ 1: lần lần uống nước 10 mL/kg/ngày - Lô 2: lần uống nước 10 mL/kg/ngày, lần uống NVP - Lô 3: lần uống TD0014 liều 1,8 g dược liệu/kg/ngày, lần uống NVP - Lô 4: lần uống TD0014 liều 5,4 g dược liệu/kg/ngày, lần uống NVP Sau tuần nghiên cứu, tiến hành ghép chuột, chuột đực ghép ngẫu nhiên với chuột thời gian tuần Kết thúc tuần nghiên cứu, đánh giá số nghiên cứu chuột đực chuột cái: - Chuột cống đực: trọng lượng tinh hoàn quan sinh dục phụ (túi tinh, mào tinh, tuyến Cowper, đầu dương vật, tuyến tiền liệt, nâng hậu môn – hành hang), nồng độ testosteron huyết thanh, mật độ tinh trùng, tỷ lệ sống tinh trùng, tiêu hình thái tinh trùng, độ di động tinh trùng, hình thái mơ học tinh hồn - Chuột cống cái: tỷ lệ mang thai 1.3.4.2 Tác dụng phục hồi TD0014 chuột cống trắng bị gây suy giảm sinh sản natri valproat Chuột cống đực trưởng thành chia ngẫu nhiên thành lô nghiên cứu Chuột lô uống natri valproat 500 mg/kg/ngày tuần để gây suy giảm sinh sản, sau thuốc thử liên tục 10 ngày: - Lô 1: không uống NVP tuần, uống nước 10 mL/kg/ngày 10 ngày - Lô 2: uống NVP tuần, uống nước 10 mL/kg/ngày 10 ngày - Lô 3: uống NVP tuần, uống TD0014 liều 1,8 g dược liệu/kg/ngày 10 ngày - Lô 4: uống NVP tuần, uống TD0014 liều 5,4 g dược liệu/kg/ngày 10 ngày Sau 10 ngày uống thuốc, tiến hành ghép chuột, chuột đực ghép ngẫu nhiên với chuột thời gian tuần Kết thúc thời gian ghép cặp, đánh giá số nghiên cứu chuột đực chuột cái: - Chuột cống đực: trọng lượng tinh hoàn quan sinh dục phụ (túi tinh, mào tinh, tuyến Cowper, đầu dương vật, tuyến tiền liệt, nâng hậu môn – hành hang), nồng độ testosteron huyết thanh, mật độ tinh trùng, tỷ lệ sống tinh trùng, tiêu hình thái tinh trùng, độ di động tinh trùng, hình thái mơ học tinh hoàn - Chuột cống cái: tỷ lệ mang thai 1.4 Xử lý số liệu: Các số liệu thu được xử lý phần mềm Excel 2010 SPSS 22.0, sử dụng thuật tốn thống kê thích hợp (Student's t-test, Paired ttest, Mann-Whitney U test, Chi-square test) Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Nghiên cứu độc tính TD0014 thực nghiệm 3.1.1 Độc tính cấp Bảng 3.1 Mối tương quan liều dùng TD0014 tỷ lệ chuột chết Lô chuột (n = 10) Liều dùng (g dược liệu/kg) Tỷ lệ chết (%) Dấu hiệu bất thường khác Lô 22,50 Không Lô 33,75 Không Lô 45,00 Không Lô 56,25 Không Quan sát chuột tất lô 72 đầu sau uống thuốc suốt ngày sau nhận thấy, khơng có chuột chết tất lô không xuất triệu chứng bất thường động vật nghiên cứu Vì khơng có chuột chết nên chưa xác định LD50 TD0014 chuột nhắt trắng theo đường uống phương pháp Litchfield – Wilcoxon 13 3.4 Nghiên cứu ảnh hưởng TD0014 chuột cống trắng bị gây suy giảm sinh sản natri valproat 3.4.1 Tác dụng bảo vệ 3.4.1.1 Ảnh hưởng đến trọng lượng quan Trọng lượng quan, bao gồm tinh hoàn, quan sinh dục phụ (đầu dương vật, mào tinh, túi tinh, tuyến tiền liệt, tuyến Cowper, nâng hậu môn-hành hang), số quan khác (gan, thận, tuyến thượng thận), lơ mơ hình giảm đáng kể so với lơ chứng sinh học Viên hồn cứng TD0014 hai mức liều nghiên cứu làm tăng có ý nghĩa thống kê trọng lượng tinh hoàn, trọng lượng số quan sinh dục phụ (TD0014 liều 1,8 g dược liệu/kg làm tăng trọng lượng mào tinh đầu dương vật; TD0014 liều 5,4 g dược liệu/kg làm tăng trọng lượng mào tinh, đầu dương vật, túi tinh, tuyến Cowper), trọng lượng tuyến thượng thận so với lơ mơ hình 3.4.1.2 Ảnh hưởng đến số tinh trùng Chuột cống đực uống TD0014 liều 1,8 g dược liệu/kg/ngày liều 5,4 g dược liệu/kg/ngày có kích thước ống sinh tinh tăng rõ rệt so với lơ mơ hình Mật độ tinh trùng cải thiện rõ hai lô uống TD0014, nhiên có TD0014 liều 5,4 g dược liệu/kg làm tăng đáng kể tỷ lệ sống tinh trùng so với lơ mơ hình Bảng 3.7 Ảnh hưởng TD0014 đến kích thước ống sinh tinh, mật độ tỷ lệ sống tinh trùng Kích thước ống Mật độ tinh trùng Tỷ lệ sống Lô nghiên cứu sinh tinh (pixell) (106/mL) tinh trùng (%) Chứng sinh học Mơ hình TD0014 liều thấp TD0014 liều cao 452,74 ± 55,12 144,74 ± 18,73 93,71 ± 2,50 326,09 ± 38,81*** 3,83 ± 1,17*** 59,83 ± 12,73*** 371,97 ± 25,62▲ 18,33 ± 5,85▲▲▲ 51,67 ± 15,11 462,20 ± 106,20 ± ▲▲▲ 58,25 ▲▲▲ 33,13 88,70 ± 6,18▲▲▲ ***p