BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI  PHƯƠNG NGỌC ANH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN IV BẰNG ERLOTINIB TẠI BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Hà Nội – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI  PHƯƠNG NGỌC ANH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN IV BẰNG ERLOTINIB TẠI BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 60720149 LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Trung Thọ Hà Nội – 2019 LỜI CẢM ƠN Đề cương luận văn thạc sỹ y học hoàn thành cố gắng nỗ lực với giúp đỡ nhiều cá nhân tập thể Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS.TS Lê Trung Thọ - Giảng viên môn Giải Phẫu Bệnh, Trường Đại học Y Hà Nội, Trưởng khoa Giải Phẫu Bệnh, Bệnh viện Phổi trung ương, tận tình hướng dẫn chi tiết, góp nhiều ý kiến quan trọng tạo điều kiện thuận lợi cho suốt trình học tập nghiên cứu hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng bày tỏ lòng biết ơn tới: Ban Giám hiệu Trường, Phòng Quản lý đào tạo Sau đại học, Bộ môn Ung thư, Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập nghiên cứu Ban Giám đốc Bệnh viện Phổi Trung ương, Lãnh đạo tồn thể cán khoa Ung bướu, Phòng Kế hoạch tổng hợp Bệnh viện Phổi Trung ương giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt q trình học tập, nghiên cứu để hồn thành luận văn Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tơi đến người bệnh, gia đình người bệnh tin tưởng tôi, giúp đỡ tôi, hợp tác tạo điều kiện thuận lợi cho trình nghiên cứu, thực luận văn Cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thân gia đình bạn bè, đồng nghiệp bên tôi, chia sẻ động viên khích lệ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Hà Nội, ngày 21 tháng năm 2019 Phương Ngọc Anh LỜI CAM ĐOAN Tôi Phương Ngọc Anh, học viên cao học, khóa 26, chuyên ngành ung thư Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Lê Trung Thọ Nghiên cứu không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan Hà Nội, ngày 21 tháng năm 2019 Người viết Phương Ngọc Anh DANH MỤC CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT AJCC : American Join Committee of Cancer BGN : Bệnh Giữ Nguyên BN : Bệnh Nhân BTT : Bệnh Tiến Triển CT : Cắt Lớp Vi Tính ĐƯHT : Đáp Ứng Hoàn Toàn ĐƯMP : Đáp Ứng Một Phần EGFR : Epidermal Growth Factor Receptor MRI : Cộng Hưởng Từ Hạt Nhân NCI : National Cancer Institute Common Toxicity Criteria RECIST : Response Evaluation Criteria in Solid Tumors STKTT : Sống Thêm Không Bệnh Tiến Triển STTB : Sống Thêm Toàn Bộ TKI : Tyrosin kinase receptor TLKSB : Tỷ Lệ Kiểm Soát Bệnh UTBM : Ung Thư Biểu Mô UTP : Ung Thư Phổi UTPKTBN : Ung Thư Phổi Không Tế Bào Nhỏ MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Sơ lược dịch tễ ung thư phổi 1.2 Yếu tố nguy 1.3 Chẩn đoán ung thư phổi 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 1.3.2 Triệu chứng cận lâm sàng .10 1.4 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 17 1.4.1 Các phương pháp điều trị 17 1.4.2 Điều trị theo giai đoạn 17 1.5 Một số đột biến gen điều trị đích tương ứng ung thư phổi khơng tế bào nhỏ 19 1.5.1 Đột biến gen Anaplastic Lymphoma Kinase 19 1.5.2 Đột biến gen EGFR vấn đề điều trị đích với đột biến gen EGFR 20 1.6 Thuốc sử dụng nghiên cứu 26 1.6.1 Công thức hóa học 26 1.6.2 Cơ chế tác dụng: 26 1.6.3 Một số nghiên cứu hiệu Erlotinib ung thư phổi 26 16.4 Chỉ định chống định: 28 1.6.5 Liều lượng cách dùng: 28 1.6.6 Tác dụng không mong muốn 28 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 30 2.1 Đối tượng nghiên cứu 30 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 30 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 30 2.2 Phương pháp nghiên cứu .31 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .31 2.2.2 Cỡ mẫu: Chọn mẫu có chủ đích 31 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 31 2.3 Các bước tiến hành 31 2.3.1 Thu thập thông tin chẩn đoán trước điều trị .31 2.3.2 Thu thập thông tin sau điều trị 32 2.4 Phân tích xử lý số liệu 35 2.5 Đạo đức nghiên cứu 36 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 38 3.1 Đặc điểm bệnh nhân nhóm nghiên cứu .38 3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi .38 3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo giới 38 3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo tiền sử hút thuốc 39 3.1.4 Triệu chứng lâm sàng thời gian biểu bệnh .39 3.1.5 Chỉ số toàn trạng 40 3.1.6 Đặc điểm khối u 41 3.1.7 Đặc điểm di .42 3.1.8.Tình trạng đột biến gen EGFR .42 3.2 Kết điều trị 43 3.2.1 Đặc điểm phương pháp điều trị 43 3.2.2 Đáp ứng điều trị 44 3.2.3 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển 45 3.3 Tác dụng không mong muốn .54 3.3.1 Tác dụng không mong muốn huyết học 54 3.3.2 Tác dụng không mong muốn chức gan, thận 54 3.3.3 Tác dụng không mong muốn da 55 3.3.4 Tác dụng không mong muốn hệ tiêu hóa .55 3.3.5 Phân bố mức độc tính .56 Chương 4: BÀN LUẬN .57 4.1 Đánh giá tỷ lệ đáp ứng thời gian sống thêm không bệnh phác đồ 57 4.1.1 Một số đặc điêm lâm sàng, cận lâm sàng 57 4.1.2 Kết điều trị 63 4.1.3 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển 67 4.2 Về tác dụng không mong muốn 72 4.2.1 Độc tính da .73 4.2.2 Tác dụng không mong muốn hệ tiêu hóa .75 4.2.3 Độc tính huyết học 75 4.2.4 Độc tính gan, thận 76 KẾT LUẬN 77 KIẾN NGHỊ 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Mối liên quan ung thư biểu mô tuyến sinh học phân tử 14 Bảng 1.2 Phân chia giai đoạn ung thư phổi theo TNM phiên .16 Bảng 3.1 Tiền sử hút thuốc .39 Bảng 3.2 Triệu chứng lâm sàng 39 Bảng 3.3 Đặc điểm khối u 41 Bảng 3.4 Đặc điểm di .42 Bảng 3.5 Xét nghiệm đột biến 42 Bảng 3.6 Số tháng sử dụng Erlotinib nghiên cứu 43 Bảng 3.7 Các phương pháp điều trị phối hợp 43 Bảng 3.8 Đáp ứng khách quan 44 Bảng 3.9 Liên quan đáp ứng khách quan với tác dụng không mong muốn thuốc 44 Bảng 3.10 Liên quan đáp ứng khách quan với số yếu tố khác 45 Bảng 3.11 Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển 45 Bảng 3.12 Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo tuổi 46 Bảng 3.13 Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo giới 47 Bảng 3.14 Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo loại exon 48 Bảng 3.15 Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo tiền sử hút thuốc 49 Bảng 3.16 Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo tác dụng không mong muốn da .50 Bảng 3.17 Thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển theo ECOG51 Bảng 3.18 Thời gian sống thêm không bệnh tiến triển theo đáp ứng điều trị .52 Bảng 3.19 Phân tích yếu tố đơn biến liên quan đến thời gian sống không thêm bệnh không tiến triển 53 Bảng 3.20 Tác dụng không mong muốn huyết học 54 Bảng 3.21 Tác dụng không mong muốn chức gan, thận 54 Bảng 3.22 Tác dụng không mong muốn da 55 Bảng 3.23 Tác dụng khơng mong muốn hệ tiêu hóa 55 87 Đinh Ngọc Việt, (2014), Đánh giá kết phác đồ Docetaxel Carboplatin điều trị UTPKTBN giai đoạn IV, Luận văn Cao học, Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 88 Đỗ Quyết, Đặng Đức Cảnh (2003), “Nghiên cứu đặc điểm hình ảnh ung thư phổi nguyên phát phim X-quang chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc” Y học lâm sàng, số 17, tr 250 -257 89 Yang F., Chen H., Xiang J et al (2010) Relationship between tumor size and disease stage in non-small cell lung cancer BMC Cancer, 10, 474 90 Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM (2008), Lung cancer, N Engl J Med 359, 1367-1380 91 Tsim M, Cavuto S, Lutman FR, et al (2010), Staging of Non- Small Cell Lung Cancer (NSCLC), Respir Med 104, 1767-1774 92 Travit WD, Brambilla E, Noguchi M, et al (2011), International Association for the study of Lung Cancer/ American Thoảcic Sociaty/Eropean Respiratory Sociaty inernational multidisciplinary classification of Lung adenocarcinome., J Thorac Oncol 6, 244-285 93 D’Antonio C., Passaro A., Gori B et al (2014) Bone and brain metastasis in lung cancer: recent advances in therapeutic strategies Ther Adv Med Oncol, 6(3), 101–114 94 Petrelli F., Borgonovo K., Cabiddu M et al (2012) Efficacy of EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer: a meta-analysis of 13 randomized trials Clin Lung Cancer, 13(2), 107–114 95 Porta R., Sánchez-Torres J.M., Paz-Ares L et al (2011) Brain metastases from lung cancer responding to erlotinib: the importance of EGFR mutation Eur Respir J, 37(3), 624–631 96 Bai H and Han B (2013) The effectiveness of erlotinib against brain metastases in non-small cell lung cancer patients Am J Clin Oncol, 36(2), 110–115 97 Petrelli F., Borgonovo K., Cabiddu M et al (2012) Relationship between skin rash and outcome in non-small-cell lung cancer patients treated with anti-EGFR tyrosine kinase inhibitors: A literature-based meta-analysis of 24 trials Lung Cancer, 78(1), 8–15 98 Jiang H., Zhu M., Li Y et al (2019) Association between EGFR exon 19 or exon 21 mutations and survival rates after first-line EGFR-TKI treatment in patients with non-small cell lung cancer Mol Clin Oncol, 11(3), 301–308 99 Nguyễn Tuyết Mai, Đỗ Huyền Nga (2013), Đánh giá hiệu điều trị erlotinib bệnh ung thư phổi thể biểu mô tuyến tiến triển sau hóa trị phác đồ chuẩn, Tạp chí Lao Bệnh phổi 3, 100 Urata Y, Katakami N, Morita S et al (2016), Randomized Phase III Study Comparing Gefitinib With Erlotinib in Patients With Previously Treated Advanced Lung Adenocarcinoma: WJOG 5108L, J Clin Oncol 34(27), 3248-57 101 Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al (2005), Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer., N Engl J Med 353, 123132 102 Zhang P., Nie X., Bie Z et al (2018) Impact of heavy smoking on the benefits from first-line EGFR-TKI therapy in patients with advanced lung adenocarcinoma Medicine (Baltimore), 97(9) 103 Kainis I., Syrigos N., Kopitopoulou A et al (2018) Erlotinib-Associated Rash in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Relation to Clinicopathological Characteristics, Treatment Response, and Survival , accessed: 21/07/2019 104 Lee S M, Khan I, Upadhyay S et al (2012), First-line erlotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer unsuitable for chemotherapy (TOPICAL): a double-blind, placebo-controlled, phase trial, Lancet Oncol 13(11), 1161-70 105 Sheikh N and Chambers C.R (2013) Efficacy vs effectiveness: erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer J Oncol Pharm Pract Off Publ Int Soc Oncol Pharm Pract, 19(3), 228–236 PHỤ LỤC Mã số bệnh án: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I PHẦN HÀNH CHÍNH Họ tên: Tuổi: .giới:1 Nam Nữ Nghề nghiệp Địa chỉ: Ngày vào viện: Ngày viện : BS điều trị: II THÔNG TIN ĐIỀU TRỊ Thơng tin trước điều trị  Thói quen hút thuốc: Có Khơng Số bao năm: (bao/năm)  Lý vào viện:  Thời gian bắt đầu bị bệnh: tháng  Triệu chứng lâm sàng trước điều trị: o Toàn trạng: ECOG: 1: điểm 2: điểm : điểm 4: điểm o Triệu chứng toàn thân: Sốt Sút cân Chán ăn o Triệu chứng quan hô hấp, lồng ngực:  Ho: Ho khan Ho đờm Đờm máu  Khó thở: Có Khơng  Đau ngực: Có Khơng  Tràn dịch MP: Có Khơng  HC đơng đặc: Có Khơng o Triệu chứng khác:  HC cận u: Có Khơng  Hạch ngoại vi Có Khơng  Triệu chứng di căn: Gan Thượng thận Não TDMP Xương Cơ quan khác  Triệu chứng cận lâm sàng trước điều trị: o Khối u:  Vị trí: Trên phải phải4 Trên trái Giữa phải Dưới trái Dưới  Xâm lấn: Trung thất Thành ngực Cơ hoành  Kích thước u : mm o Di căn:  Tràn dịch màng phổi: Có Khơng  Hạch N1 N2  Não Có Khơng  Gan Có Khơng  Xương Có Khơng  Thượng thận Có Khơng  Cơ quan khác Có Khơng 3.N3 Tên quan di o CEA:… o Mô bệnh: o Loại đột biến gen EGFR: o Chẩn đoán: Thông tin điều trị TARCEVA Ngày bắt đầu điều trị:……………………………… Ngày kết thúc :…………………………… Ngừng điều trị……………………… lý do:…………… Ngày bệnh tiến triển:  Điều trị phối hợp thời gian điều trị Tarcevar: Phương pháp:……………………  Giảm liều Tarcevar: Ngày……………………… Tác dụng không mong muốn: Loại TD không mong muốn Khô da Ban da, sẩn mụn Viêm kẽ móng Tiêu chảy Nơn Viêm dày Huyết học Hạ BC Hạ BCTT Hạ TC Hạ HST Sinh hóa Tăng men gan Tăng creatinin Khác ………………… Khác…………… Đánh giá đáp ứng điều trị  Đáp ứng thực thể: Độ Mức đáp ứng: Thời gian đáp ứng: Theo dõi sau điều trị Ngày có thơng tin cuối cùng………………………………… Còn sống Khơng tái phát di Còn sống Có tái phát di Đã chết: Ngày…… tháng……….năm………… Nguyên nhân :1 Do ung thư Do bệnh khác Không rõ PHỤ LỤC MINH HỌA CA LÂM SÀNG Bệnh nhân: Trần Văn H, nam, 45 tuổi Số bệnh án: 1816317 Địa chỉ: Hoài Đức, Hà Nội Chẩn đốn: Ung thư phổi phải biểu mơ tuyến đột biến exon 19 giai đoạn IV di xương Trước điều trị Sau điều trị Tác dụng phụ ban da độ II sau 10 ngày điều trị thuốc erlotinib PHỤ LỤC 3: Phân độ độc tính theo NCI Phân độ độc tính da theo tiêu chuẩn NCI-CTC Độc tính Độ Độ Độ Độ Độ Nổi ban Không Nổi ban dạng Nổi ban dạng chấm Ban dạng chấm, Viêm chấm hay mụn, mụn lan toả hồng hồng ban lan kèm theo ngứa mủ toả không triệu chứng triệu chứng nước khác vảy ban, hay tróc mụn mảng bọng da tróc viêm ≥50% da diện dạng loét hay tróc vảy chỗ tích da thể vùng khác4 Tiểu cầu (x10) BT Huyết sắc tố (g/l) BT Huyết sắc tố (mmol/l) BT Bạch cầu hạt (G/l) >2 Độc tính hệ tiêu hóa: Độ – 3,9 75 – BT 100-BT 6,2-BT 1,5-1,9 Độ 2 – 2,9 50 – 74,9 80-100 4,9-6,2 1-1,4 Buồn nôn Khơng Độc tính Độ Có thể ăn Độ Nôn Không 1lần/24h 2-5 lần/24h Ỉa chảy Không 2–3 lần/ngày 4-6 lần/ngày chuột rút mức độ nhẹ Khó ăn Độ Độ – 1,9 25 – 49,9 65-79 4-4,9 0,5-0,9 Không thể ăn Độ 6-10 lần/24h 7-9 lần/ngày, ỉa són, chuột rút mức Độ 38 độ C (100,4 độ F) Bệnh huyết thanh, co thắt phế quản, u cầu ni dưỡng ngồi hệ tiêu hóa 1,5-3 lần BT 5,1-20 lần BT Không Rất nhỏ, sốt thuốc < 38 độ C (< 100,4 độ F) Billirubin BT BT SGOT, SGPT BT < 2,5 lần BT < 1,5 lần BT 2,6-5 lần BT BT < 1,5 lần BT 1,5-3 lần BT 3,1-6 lần BT 7,6-10,9 11-18 >18 Dị ứng Gan: Thận: Creatinine Ure (mmol/l) BT hoặc lần BT > 20 lần BT > lần BT ...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI  PHƯƠNG NGỌC ANH ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BƯỚC MỘT UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN IV BẰNG ERLOTINIB TẠI BỆNH VIỆN PHỔI TRUNG ƯƠNG Chuyên... nghiên cứu đề tài: Đánh giá kết điều trị bước ung thư phổi giai đoạn IV erlotinib Bệnh viện Phổi Trung ương , nhằm hai mục tiêu: Đánh giá tỷ lệ đáp ứng thời gian sống thêm không bệnh tiến triển... M1A/M1B M1C 1.4 Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ 1.4.1 Các phương pháp điều trị - Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ điều trị đa mô thức Các phương pháp điều trị với ung thư phổi không tế