1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ đại trực tràng loại ung thƣ mắc hàng đầu Việt Nam nhƣ toàn giới Theo thống kê tổ chức ghi nhận ung thƣ toàn cầu (Globocan 2012), giới năm ƣớc tính có 1.361.000 bệnh nhân mắc 694.000 bệnh nhân chết ung thƣ đại trực tràng, tỉ xuất mắc tử vong đứng hàng thứ bệnh ung thƣ [1] Chẩn đoán ung thƣ đại tràng, có tiến đáng kể Sự phát triển nhanh chóng kỹ thuật đại nhƣ nội soi ống soi mềm, chụp cắt lớp vi tính (CT Scan), chụp cộng hƣởng từ (MRI), PET xét nghiệm sinh học làm cho việc chẩn đoán giai đoạn yếu tố tiên lƣợng đƣợc xác [2] Điều trị ung thƣ đại tràng phẫu thuật phƣơng pháp để lấy bỏ khối u nguyên phát vét hạch vùng Tuy nhiên phẫu thuật biện pháp điều trị chỗ vùng, để ngăn chặn tái phát lan tràn, di xa cần phải điều trị toàn thân Đối với ung thƣ đại tràng sau phẫu thuật không điều trị bổ trợ gần phân nủa trƣờng hợp bị tái phát di căn, đặc biệt nhóm có di hạch [3] Trên giới, nhiều nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng chứng minh đƣợc lợi ích hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật ung thƣ đại tràng giai đoạn II nguy cao giai đoạn III [4] Nhiều nghiên cứu đa trung tâm tiến hành thử nghiệm điều trị hóa chất bổ trợ ung thƣ đại tràng giai đoạn II, nhằm xác định vai trò hóa trị liệu tìm phác đồ thích hợp cho điều trị bổ trợ ung thƣ đại tràng giai đoạn II [5] Thử nghiệm QUASAR, sử dụng phác đồ FUFA khẳng định lợi ích hóa trị bổ trợ điều trị UTĐT giai đoạn II, đặc biệt nhóm bệnh nhân có nguy cao nhƣ: u có độ mơ học độ 3-4, có tắc thủng ruột lúc phẫu thuật, u T4, u xâm lấn mạch lympho, mạch máu, phẫu thuật vét đƣợc 12 hạch làm xét nghiệm mô bệnh học [6] Thử nghiệm lâm sàng MOSAIC, so sánh hóa trị bổ trợ phác đồ FOLFOX với phác đồ FUFA bệnh nhân ung thƣ đại tràng giai đoạn II nguy cao giai đoạn III, kết sống thêm không bệnh năm 78,2% (FOLFOX) 72,9% (FUFA), p=0,002 [7] Capecitabine tiền chất fluorouracil dùng đƣờng uống đƣợc chứng minh có hiệu tƣơng đƣơng với phác đồ FUFA điều trị ung thƣ đại tràng [8] Nhiều nghiên cứu so sánh phác đồ hóa trị triệu chứng XELOX với FOLFOX bệnh nhân ung thƣ đại tràng giai đoạn tiến xa cho thấy hiệu phác đồ XELOX tƣơng đƣơng với FOLFOX độc tính [9],[10],[11] Thử nghiệm lâm sàng NO16968, so sánh hóa trị bổ trợ phác đồ XELOX với phác đồ FUFA bệnh nhân ung thƣ đại tràng giai đoạn III, kết sống thêm không bệnh năm 70,9% (XELOX) 66,5% (FUFA), p=0,0045 [12] Hiện nay, Bệnh viện Ung bƣớu Cần Thơ, Bệnh viện K nhƣ số sở chuyên khoa ung thƣ khác sử dụng phác đồ XELOX điều trị bổ trợ sau phẫu thuật ung thƣ đại tràng giai đoạn II nguy cao giai đoạn III nhƣng chƣa có cơng trình nghiên cứu kết nhƣ tác dụng không mong muốn phác đồ Thực cơng trình nhằm đánh giá kết độc tính phác đồ XELOX điều trị bổ trợ ung thƣ đại tràng giai đoạn II nguy cao giai đoạn III nhằm mục tiêu: MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Đánh giá kết tác dụng không mong muốn phác đồ XELOX điều trị bổ trợ ung thư biểu mô tuyến đại tràng giai đoạn II nguy cao giai đoạn III Tìm hiểu số yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị phác đồ Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ Ung thƣ đại trực tràng (UTĐTT) loại ung thƣ mắc hàng đầu Việt Nam nhƣ toàn giới, phần lớn xảy nƣớc phát triển, tỉ lệ mắc cao Australia, New Zealand, nƣớc Châu Âu Bắc Mỹ Tỉ lệ thấp Tây Phi, nƣớc Châu mỹ La Tinh, Đông Á, Đông Nam Á có tỉ lệ mắc trung bình UTĐTT nam mắc cao nữ, tỉ lệ nam/nữ 1,4/1 Tại Mỹ, năm 2014 ƣớc có 136.830 bệnh nhân UTĐTT mắc, 50.310 bệnh nhân chết bệnh [13] Ở Việt nam, theo số liệu công bố tổ chức ghi nhận ung thƣ toàn cầu, năm Việt Nam có 8.768 bệnh nhân mắc mới, 5.976 bệnh nhân chết bệnh ung thƣ đại trực tràng [1] Ở Việt Nam, theo ghi nhận ung thƣ vùng nƣớc, UTĐTT mắc hàng thứ nam thứ nữ [14] Tại Cần Thơ, ghi nhận ung thƣ năm 2005-2011, UTĐTT mắc đứng hàng thứ nam thứ nữ [15] Tỉ xuất /100.000 dân Hình 1.1: Bản đồ phân bố tỉ xuất ung thư đại-trực tràng toàn giới “Nguồn: Thống kê IARC – 2012” [1] Có nhiều yếu tố khác tác động đến trình chuyển dạng từ niêm mạc bình thƣờng trở thành ác tính Trong đó, mơi trƣờng di truyền yếu tố đóng vai trò quan trọng [2] 1.1.1 Pơlíp Nguy ác tính tƣơng quan thuận với kích thƣớc mức độ dị sản pơlíp Những pơlíp nhỏ (1cm 5-7 lần bệnh nhân có nhiều pơlíp Thời gian tiến triển thành ác tính dị sản nặng 3,5 năm tăng sản khơng điển hình 11,5 năm Do đó, tất pơlíp phát nên đƣợc lấy trọn theo dõi liên tục nhằm phát pơlíp sót hình thành 1.1.2 Chế độ ăn Các chế độ ăn giàu chất béo, nhiều lƣợng, chất xơ dƣờng nhƣ làm tăng nguy mắc bệnh Việc bổ sung calci sử dụng thƣờng xuyên aspirin làm giảm khả xuất pơlíp UTĐTT Các vitamin A, C, D E khơng ngăn ngừa hình thành pơlíp 1.1.3 Những bệnh lý viêm lt đường ruột - Viêm loét đại tràng: Khoảng 1% bệnh nhân UTĐTT có tiền viêm loét đại tràng mạn tính Nguy mắc bệnh tỉ lệ nghịch với thời gian khởi phát tỉ lệ thuận với mức độ lan rộng thời gian mắc bệnh Nguy tích lũy 2% sau 10 năm, 8% sau 20 năm 18% sau 30 năm - Bệnh Crohn: Bệnh Crohn yếu tố nguy mắc bệnh UTĐTT, khả mắc bệnh tăng từ 1,5-2 lần 1.1.4 Yếu tố địa - Tiền gia đình: Khoảng 15% trƣờng hợp UTĐTT có ngƣời thân thuộc mối quan hệ thứ bị bệnh UTĐTT, ngƣời có nguy mắc bệnh tăng gấp lần so với ngƣời bình thƣờng - Những thay đổi gen: Những rối loạn gen di truyền mắc phải khởi phát q trình chuyển dạng ác tính niêm mạc đại tràng Phần lớn liên quan đến đột biến điểm họ gen K-ras 1.1.5 Hai hội chứng di truyền thường gặp Trong UTĐTT hai hội chứng di truyền thƣờng đƣợc đề cập nhiều là: hội chứng đa pơlíp có tính gia đình hội chứng UTĐTT khơng pơlíp di truyền - Hội chứng đa pơlíp có tính gia đình: đột biến xảy dòng gen thuộc họ APC (adenomatous polyposis coli) nhiễm sắc thể 5q21 Bệnh biểu vào tuổi dậy thiếu niên với hàng trăm đến hàng ngàn pơlíp đại - trực tràng Triệu chứng thƣờng gặp gồm có cầu phân đen máu (80%), tiêu chảy (70%) Khoảng 65% trƣờng hợp tiến triển thành ung thƣ có triệu chứng với độ tuổi trung bình 39 - Hội chứng UTĐTT khơng pơlíp di truyền: phần lớn trƣờng hợp có đột biến ba gen hMSH2, hMLH1 hMSH6 Ngoài đại tràng nội mạc tử cung, có vị trí ung thƣ khác thƣờng gặp dày, buồng trứng, ruột non, thận niệu quản Nguy mắc UTĐT từ 70-90% nội mạc tử cung từ 30-60% Việc xác định đối tƣợng có nguy mắc phải hội chứng đƣợc dựa theo tiêu chuẩn Bethesda cải biên năm 2004 [2] 1.1.6 Những yếu tố khác - Hút thuốc uống rượu: có mối tƣơng quan thuận với pơlíp tuyến đại tràng nhƣ UTĐT - Nghề nghiệp: tiếp xúc thƣờng xuyên với Amiăng làm tăng tỉ xuất UTĐTT lên 1,5-2 lần Ngoài ngƣời ta ghi nhận tỉ lệ mắc bệnh gia tăng công nhân ngành công nghiệp cao su, thuộc da dệt [2] 1.1.7 Sinh bệnh học ung thư đại trực tràng Trong năm gần nghiên cứu gen ung thƣ có tiến lớn mở hƣớng chẩn đốn điều trị đầy hứa hẹn.Q trình sinh bệnh ung thƣ liên quan chặt chẽ đến tổn thƣơng nhóm gen: gen sinh ung thƣ (oncogenes) gen kháng ung thƣ (suppressor) Hai loại gen bình thƣờng tế bào đóng vai trò quan trọng kiểm sốt q trình sinh sản tế bào, biệt hố tế bào q trình chết theo chƣơng trình tế bào (apoptosis), nhằm giúp cho ổn định sinh học thể Trong gen sinh ung thƣ, kiểm sốt theo hƣớng tích cực, mã hố Protein truyền tín hiệu phân bào Khi gen bị tổn thƣơng nhƣ bị đột biến truyền tín hiệu phân bào sai lạc mà thể khơng kiểm sốt đƣợc, dẫn đến sinh bệnh ung thƣ Trái với gen sinh ung thƣ, gen kháng ung thƣ, mã hoá cho Protein kiểm soát phân bào theo hƣớng ức chế, làm chu kỳ phân bào bị dừng pha, thƣờng pha G 1, gen kháng ung thƣ có chức làm biệt hoá tế bào, mã hoá tế bào chết theo chƣơng trình, gen kháng ung thƣ bị bất hoại đột biến làm biến đổi tế bào lành thành tế bào ác tính [16] - Gen sinh ung thư (oncogenes) : Gen RAS: Gia đình gen ras gồm loại K-ras, N-ras, H-ras Ras loại gen sinh ung thƣ nằm nhiễm sắc thể 12, 13, mã hố cho loại protein G, có chức điều hòa đƣờng truyền tín hiệu phân bào Nhƣng bị đột biến, khả kiểm soát phân bào, dẫn đến tế bào phân chia liên tục vô độ dẫn đến ung thƣ Nhiều nghiên cứu cho thấy khoảng 50% u tuyến kích thƣớc 1cm ung thƣ biểu mơ sớm có đột biến gen ras xét nghiệm Với tiến nhanh chóng sinh học phân tử, xét nghiệm tìm gen ras đột biến trở thành xét nghiệm sàng lọc cho ung thƣ đại trực tràng [16] - Gen ức chế sinh ung thư (suppressor) + Gen APC (Adenomatous poliposis coli) Đây gen đóng vai trò quan trọng phát triển sớm ung thƣ đại trực tràng Ngƣời ta tìm thấy có đột biến 80% gen APC khối ung thƣ đại trực tràng Gen apc gen kháng ung thƣ nằm cánh tay dài nhiễm sắc thể số (5q21) Gen apc mã hoá loại protein có chức làm kết dính tế bào, đột biến gen apc, gặp bệnh đa polip đại trực tràng tính chất gia đình, u tuyến ung thƣ đại trực tràng không di truyền Ngày nay, xét nghiệm di truyền tìm gen APC đột biến đƣợc định cho thành viên gia đình bệnh nhân đa polip đại trực tràng mang tính chất gia đình để chẩn đốn sớm bệnh [2] + Gen P53 Gen P53 gen kháng ung thƣ nằm cánh tay ngắn nhiễm sắc thể 17 Khi gen P53 hoạt động bình thƣờng giữ phát triển tế bào giới hạn bao gồm hãm chu kỳ tế bào, tạo điều kiện cho việc sửa chữa DNA, chết theo chƣơng trình, già tế bào, biệt hóa tế bào…do ngƣời ta coi gen P53 nhƣ bảo vệ cho gen phát triển bình thƣờng Các nghiên cứu cho thấy hầu hết ung thƣ đại trực tràng giai đoạn di có đột biến gen P53, tỉ lệ đột biến gen P 53 chiếm 70-75% Sự bất hoạt gen P53 yếu tố tiên lƣợng xấu bệnh + Gen DCC (Deleted in colorectal cancer) Gen DCC loại gen kháng ung thƣ nằm cánh tay dài nhiễm sắc thể 18, gặp phổ biến 73% ung thƣ đại trực tràng, 47% u tuyến lớn ung thƣ hóa Một số nghiên cứu cho thấy ung thƣ đại trực tràng có tổn thƣơng đột biến gen DCC có liên quan bệnh giai đoạn muộn, tiến triển, di xa tiên lƣợng xấu Một nghiên cứu khác gen DCC có vai trò tiên lƣợng, ung thƣ đại tràng giai đoạn sớm giai đoạn II, có gen DCC có hiệu bệnh nhân đƣợc điều trị hóa chất bổ trợ [16] + Gene SMAD4 SMAD2 Đây gen kháng ung thƣ nằm cánh tay dài nhiễm sắc thể 18 SMAD4 đƣợc tìm thấy 10%-15% ung thƣ đại trực tràng, SMAD2 tìm thấy