NGHIÊN cứu tối ưu QUY TRÌNH sản XUẤT vắc XIN RUBELLA bán THÀNH PHẨM tại VIỆT NAM

89 1 0
  • Loading ...
1/89 trang

Thông tin tài liệu

Ngày đăng: 07/05/2020, 23:23

HỌ VÀ TÊN HỌC VIÊN : PHẠM VĂN KHÔICÔNG NGHỆ SINH HỌC BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN ĐẠI HỌC MỞ HÀ NỘI LUẬN VĂN THẠC SĨ CHUYÊN NGÀNH : CÔNG NGHỆ SINH HỌC TÊN ĐỀ TÀI LUẬN VĂN NGHIÊN CỨU TỐI ƯU QUY TRÌNH SẢN XUẤT VẮC XIN RUBELLA BÁN THÀNH PHẨM TẠI VIỆT NAM KHĨA HỌC: 2015-2017 PHẠM VĂN KHƠI Hà Nội, 1/2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO VIỆN ĐẠI HỌC MỞ HÀ NỘI - LUẬN VĂN THẠC SĨ TÊN ĐỀ TÀI LUẬN VĂN NGHIÊN CỨU TỐI ƯU QUY TRÌNH SẢN XUẤT VẮC XIN RUBELLA BÁN THÀNH PHẨM TẠI VIỆT NAM HỌC VIÊN THỰC HIỆN: PHẠM VĂN KHÔI CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ SINH HỌC MÃ SỐ : 8420201 NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS.NGUYỄN THÚY HƯỜNG Hà Nội, 1/2018 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới TS.Nguyễn Thúy Hường, phó giám đốc Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất Vắc xin Sinh phẩm Y tế, tận tình giúp đỡ hướng dẫn tơi thực khóa luận Trong thời gian học tập nghiên cứu vừa qua, nhận giúp đỡ tạo điều kiện thầy cô Khoa Công nghệ Sinh học hệ sau đại học thầy Phòng Đào tạo Viện Đại Học Mở Hà Nội Tôi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ quý báu Tồn nội dung nghiên cứu khóa luận thực hồn thành Phòng Sản xuất vắc xin bán thành phẩm Phòng Kiểm định vắc xin, Trung tâm Nghiên cứu, sản xuất vắc xin sinh phẩm y tế (POLYVAC) Tôi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ quý báu tập thể cán phòng Nhân tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Ban lãnh đạo Trung tâm Nghiên cứu, sản xuất vắc xin sinh phẩm y tế (POLYVAC), cử nhân Nguyễn Xuân Hòa Trưởng phòng Sản xuất vắc xin Sởi bán thành phẩm, nơi công tác, tạo điều kiện thuận lợi cho học tập làm việc, xếp thời gian để tơi hồn thành nhiệm vụ học tập Cuối tơi xin chân thành cảm ơn bạn bè đồng nghiệp gia đình ln quan tâm giúp đỡ động viên tơi suốt thời gian học tập hồn thành khóa luận Hà Nội, Ngày tháng năm 2018 Học viên Phạm Văn Khôi LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan, cơng trình nghiên cứu khoa học tơi cộng phòng sản xuất vắc xin bán thành phẩm hướng dẫn tiến sĩ Nguyễn Thúy Hường Các số liệu, kết luận văn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Học viên Phạm Văn Khôi BẢNG KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT BTP Bán thành phẩm BVPSTW Bệnh viện phụ sản trng ương BSA Bovin Serum Albumin - Albumin huyết bò BYT Bộ y tế CDC Center for Disease Control and Prevention – Trung tâm Phòng chống kiểm soát bệnh (Mỹ) CPE Cytopathic Effect - Hiệu hủy hoại tế bào CRS Chứng Rubella bẩm sinh CGI Cell Growth Index - Chỉ số phát triển tế bào EK Erythromycin & Kanamycin - Kháng sinh GM 5% BS Mơi trường phát triển 5% huyết bò GMP Good Manufacturing Practices - Thực hành tốt sản xuất HG Hiệu giá HIV Human immunodeficiency virut- virut suy giảm miễn dịch người KDSV Kitasato Daiichi Sankyo Vaccine - Công ty KDSV KT Kháng thể M199/PR (+) Mơi trường M199 có đỏ phenol M199/PR (-) Mơi trường M199 khơng có đỏ phenol MMR Vắc xin phối hợp Sởi – Quai bị - Rubella MR Vắc xin phối hợp Sởi- Rubella NBCS New born calf serum – Huyết bê sinh NAHCO3 Natri hydrocacbonat PCR Polymerase Chain Reaction – Phản ứng khuếch đại gen PFU Plaque Forming Unit – Đơn vị tạo đám hoại tử POLYVAC Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất Vắc xin Sinh phẩm Y tế P-S Kháng sinh Penicilline Streptomycine SCD Soybean Casein Digest – Môi trường Casein đậu tương TCMR Tiêm chủng mở rộng TGC Thioglycholate – Môi trường nuôi cấy vi khuẩn UNICEF Quỹ Nhi Đồng Liên Hiệp Quốc VX Vắc xin FBS Fetal bovine serum - Huyết bào thai bò WFI Water for Injection – Nước pha tiêm WHO Tổ chức Y tế Thế giới DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1-1 Hình ảnh cấu trúc virut Rubella [25] Hình 1-2: Cấu trúc virut Rubella kính hiển vi điện tử [9] Hình 1-3: Sự sâm nhập nhân lên virut [16] 10 Hình 1-4 Cấu trúc protein virut Rubella 19 Hình 1-5 Phân tích vùng gen đảm nhiệm chức nhạy cảm với nhiệt độ virut Rubella 20 Hình 1-6 Tạo virut thay vùng p150 virut rubella tính nhạy cảm với nhiệt độ 21 Hình 1-7: Sự khác biệt FBS NBCS [41] 22 Hình 3-1: Kết CGI trung bình nhóm nghiên cứu sử dụng N, FG FS 47 Hình 3-2: Kết đếm tế bào trung bình trước gây nhiễm 48 Hình 3-3 Biểu đồ kết hiệu giá nhóm 1- lơ 0116 54 Hình 3-4: Biểu đồ kết hiệu giá nhóm 1- lơ 0216 theo ngày sau gây nhiễm 54 Hình 3-5: Biểu đồ kết hiệu giá nhóm 1- lơ 0316 theo ngày sau gây nhiễm 55 Hình 3-6: Biểu đồ kết hiệu giá nhóm 2- lơ 0116 56 Hình 3-7:Biểu đồ kết hiệu giá nhóm 2- lơ 0216 57 Hình 3-8: Biểu đồ kết hiệu giá nhóm 2- lơ 0316 58 Hình 3-9: Biểu đồ kết hiệu giá nhóm 3- lơ 0116 59 Hình 3-10: Biểu đồ kết hiệu giá nhóm 3- lơ 0216 60 Hình 3-11: Biểu đồ kết hiệu giá nhóm 3- lơ 0316 60 Hình 3-12: Biểu đồ kết hiệu giá vắc xin bán thành phẩm Rubella trước lọc lô sản xuất 61 Hình 3-13: Kết đo abumin huyết tồn dư 63 Hình 3-14: Kết đo pH 64 Hình 3-15: Thể tích vắc xin Rubella bán thành phẩm trước lọc thu 65 Hình 3-16: Tế bào sử dụng huyết N sau ngày ni trước gây nhiễm 66 Hình 3-17: Tế bào sử dụng huyết FS sau ngày nuôi trước gây nhiễm 66 Hình 3-18: Tế bào sử dụng huyết FG sau ngày nuôi trước gây nhiễm 66 Hình 3-19 : Tế bào sử dụng huyết N nhóm trước rửa hanks 67 Hình 3-20: Tế bào sử dụng huyết FS nhóm trước rửa hanks 67 Hình 3-21: Tế bào sử dụng huyết FG nhóm trước rửa hanks 67 Hình 3-22: Tế bào sử dụng huyết N nhóm gặt 68 Hình 3-23: Tế bào sử dụng huyết FS nhóm gặt 68 Hình 3-24: Tế bào sử dụng huyết FG nhóm gặt 68 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2-1: Bảng phân chia nhóm nghiên cứu 26 Bảng 2-2 Sơ đồ lấy mẫu tìm thời điểm tối ưu cho Rửa Hanks thay môi trường M199/PR(-) ngày gặt sau bổ sung môi trường sau gây nhiễm virut 26 Bảng 3-1: Huyết sử dụng nghiên cứu 44 Bảng 3-2: Mơi trường hóa chất sử dụng lô sản xuất nghiên cứu 45 Bảng 3-3: Chỉ số phát triển tế bào CGI trước gây nhiễm virut lô 0116, 0216, 0316 46 Bảng 3-4: Kết trung bình đếm tế bào trước gây nhiễm 48 Bảng 3-5 Kết hiệu giá nhóm nghiên cứu loạt 0116 50 Bảng 3-6 Kết hiệu giá nhóm nghiên cứu loạt 0216 51 Bảng 3-7 Kết hiệu giá nhóm loạt 0316 52 Bảng 3-8: Kết thử nghiệm khác vắc xin bán thành phẩm Rubella trước lọc 62 Bảng 3-9: Thể tích vắc xin Rubella bán thành phẩm trước lọc thu 64 MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CÁC HÌNH DANH MỤC CÁC BẢNG MỞ ĐẦU 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Virut Rubella 1.1.1 Cấu trúc virut Rubella 1.1.2 Tính chất kháng nguyên virut 1.1.3 Đặc điểm trình phát triển virut 1.2 Một số đặc điểm dịch tễ học nhiễm rubella 10 1.2.1 Nguồn truyền nhiễm 10 1.2.2 Đường truyền nhiễm 11 1.2.3 Phân bố nhiễm rubella giới 11 1.3 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm chẩn đoán nhiễm rubella 13 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 13 1.3.2 Xét nghiệm 13 1.3.3 Chẩn đoán xác định 15 1.3.4 Chẩn đoán phân biệt 15 1.4 Tiến triển biến chứng bệnh Rubella 17 1.4.1.Viêm đa khớp 17 1.4.2 Viêm não – màng não 17 1.5 Điều trị bệnh Rubella 17 1.6 Quá trình nghiên cứu phát triển vắc xin Rubella 18 1.6.1 Phân lập chủng Takahashi vắc xin rubella giảm độc lực 19 1.6.2 Phân tích tính chất chủng Takahashi Rubella (KRT) 19 1.7 Đặc điểm khác biệt huyết FBS NBCS 21 ĐỐI TƯỢNG, VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 23 2.1 Đối tượng nghiên cứu 23 2.1.1 Huyết nuôi cấy virut 23 2.1.2 Các lô nghiên cứu sản xuất bán thành phẩm vắc xin Rubella 23 8.5 7.5 N FG FS 6.5 Giới hạn Giới hạndưới 5.5 lơ 0116 Lơ 0216 Lơ 0316 Hình 3-14: Kết đo pH Kiểm tra ambumin huyết tồn dư tiêu chuẩn quan trọng đánh giá vắc xin bán thành phẩm cuối Là chọn loại huyết quy trình sản xuất vắc xin bán thành phẩm Khi huyết tồn dư vượt ngưỡng cho phép gây nguy cơvà phản ứng phụ không mong muốn cho người Ở kết bảng 3-8, hình 3-13 hình 3-14 cho thấy tất kết thử nghiệm nhóm huyết đạt Thử nghiệm đo pH đạt nằm giới hạn giá trị pH cho phép 6,8 ÷ 8,5 Thử nghiệm Albumin huyết tồn dư (mẫu sau lọc) đạt kết nằm giới hạn Albumin tồn dư < 50ng/ml 3.3.4 Thể tích vắc xin bán thành phẩm Rubella trước lọc nhóm Trong quy trình sản xuất chai nuôi cấy sau gặt hộn lại bổ sung chất ổn định Thể tích vắc xin Rubella bán thành phẩm trước lọc thu cần có tương đồng ổn định Quy trình sản suất ổn định tất lô Cho sản phẩm cuối cùn sau lọc ổn định Bảng 3-9: Thể tích vắc xin Rubella bán thành phẩm trước lọc thu Nhóm Lơ 0116 N 2.80L FG Lô 0216 FS N FG Lô 0316 FS N FG FS 2.85L 2.82L 2.85L 2.80L 2.85L 2.83L 2.82L 2.80L 64 2.82L 2.83L 2.83L 2.87L 2.85L 2.80L 2.83L 2.80L 2.85L 2.83L 2.80L 2.85L 2.80L 2.83L 2.83L 2.85L 2.85L 2.87L 2.9 2.8 2.7 2.6 Lô 0116 2.5 Lô 0216 2.4 Lô 0316 2.3 2.2 2.1 1N 1FG 1FS 2N 2FG 2FS 3N 3FG 3FS Hình 3-15: Thể tích vắc xin Rubella bán thành phẩm trước lọc thu Kết bảng 3-9 hình 3-15 cho thấy thể tích vắc xin bán thành phẩm thu tương đương nhau, dao động khoảng 2,80 đến 2,87L Theo yêu cầu tổ chức y tế giới, để đánh giá chất lượng vắc xin bán thành phẩm, thử nghiệm hiệu giá cần phải tiến hành thử nghiệm khác vô trùng, Mycoplasma, thử nghiệm tác nhân ngoại lai loại tế bào, thử nghiệm an toàn đặc hiệu, thử nghiệm kiểm tra lượng Albumin huyết tồn dư, đo pH Tất thử nghiệm cần phải đạt lơ bán thành phẩm đánh giá đạt yêu cầu chất lượng phép sử dụng cho sản xuất vắc xin thành phẩm Toàn thử nghiệm chất lượng cho lô nghiên cứu đạt yêu cầu Ngoại trừ hiệu giá có khác nhóm nghiên cứu sử dụng loại huyết khác Còn thử nghiệm khác đạt khơng có khác biệt lơ nghiên cứu nhóm nghiên cứu 65 3.4 Hình ảnh tế bào quy trình sản xuất lơ thử nghiệm 0116 Hình 3-16: Tế bào sử dụng huyết N sau ngày ni trước gây nhiễm Hình 3-17: Tế bào sử dụng huyết FS sau ngày ni trước gây nhiễm Hình 3-18: Tế bào sử dụng huyết FG sau ngày nuôi trước gây nhiễm 66 Hình 3-19 : Tế bào sử dụng huyết N nhóm trước rửa hanks Hình 3-20: Tế bào sử dụng huyết FS nhóm trước rửa hanks Hình 3-21: Tế bào sử dụng huyết FG nhóm trước rửa hanks 67 Hình 3-22: Tế bào sử dụng huyết N nhóm gặt Hình 3-23: Tế bào sử dụng huyết FS nhóm gặt Hình 3-24: Tế bào sử dụng huyết FG nhóm gặt 68 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu lô sản xuất thử nghiệm, qua phân tích đánh giá kết thu được, đưa kết luận sau: 4.1 Đã xác nhận số thơng số quy trình sản xuất vắc xin bán thành phẩm Rubella nhận chuyển giao công nghệ từ Công ty KDSV (Nhật Bản) phù hợp với sở sản xuất Polyvac : Nồng độ tế bào ni là: 11× 104 tế bào/ml tương đương với 18,7×106 tế bào/chai roux o Thời điểm gây nhiễm phù hợp vào ngày thứ sau nuôi tế bào Các môi trường sử dụng công đoạn sản xuất vắc xin rubella bán thành phẩm : môi trường LH, CMF Hank công đoạn Trypsin ; M199/PR(+) công đoạn gây nhiễm bổ sung sau gây nhiễm ; Hanks rửa M199/PR(-) công đoạn thay môi trường ;được pha theo công thức tỷ lệ nhận chuyển giao từ công ty KDSV.(xem mục 2.3.3) 4.2 Kết nghiên cứu loại huyết phù hợp:Hiệu giá vắc xin Rubella bán thành phẩm nhóm nghiên cứu sử dụng NBCS đạt 4,99 ÷ 5,25 lgPFU/0,5ml, thấp có ý nghĩa thống kê(p≤0,05) so với nhóm ni FBS Hiệu giá vắc xin nhóm ni FBSSigma đạt từ 5,15 ÷ 5,45 lgPFU/0,5ml, tương đương với hiệu giá vắc xin nhóm ni FBSGibco từ 5,22 ÷ 5,51 lgPFU/0,5ml, khác biệt hiệu giá hai nhóm khơng có ý nghĩa thống kê với P> 0,05 o Các kết kiểm tra chất lượng bán thành phẩm Rubella số khác (pH, vô trùng, albumin tồn dư, vv ) thể tích bán thành phẩm thu nhóm nghiên cứu nuôi NBCS, FBSGibcovà FBSSigma đạt khác biệt có ý nghĩa thống kê (p>0,05) Do vậy, định sử dụng FBSSigma sản xuất vắc xin Rubella bán thành phẩm Polyvac để đảm bảo đạt hiệu giá cao mà lại giảm giá thành sản xuất 4.3 Đã xác định thời điểm rửa Hanks/PR(-) bổ sung mơi trường trìM199PR(-) vào ngày thứ tính từ thời điểm sau ngày gây nhiễm virut cho kết hiệu giá tốt 69 KIẾN NGHỊ Hoàn thành hồ sơ liên quan thủ tục cần thiết để thực thẩm định qui trình (PV) sản xuất 03 lơ liên tiếp có kích cỡ lơ tương đương với sản xuất thực tế 140 chai roux với thông số sản xuất giống công ty KDSV chuyển giao thực thủ tục quản lý thay đổi sử dụng môi trường nuôi cấy có bổ sung FBS Sigma tiến hành rửa Hanks thay môi trường M199/PR(-) vào ngày thứ tư sau gây nhiễm Tiếp tục nghiên cứu sử dụng NBCS cách tăng nồng độ tế bào nuôi lô sản xuất thử nghiệm lên 13× 104 tế bào/ml - 15× 104 tế bào/ml 70 PHụ LụC Kết kiểm định mơi trường hóa chất sử dụng nghiên cứu EK Hanks/PR(-) M199/PR(-) NaHCO3 71 NBCS FBS hãng Gibco 72 FBS hãng Sigma CMF Hanks M199/PR(+) 73 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Đặng Thị Thanh Huyền, Dương Thị Hồng, Nguyễn Thành Trung, Nguyễn Công Luật “Đặc điểm dịch tễ học bệnh Rubella Việt Nam năm 2008-2012” Tạp chí y học dự phòng số (168)2015 Số đặc biệt ,tr 216 - 225 Hồng Thị Thanh Thủy (2011), Nghiên cứu tình hình đình thai nghén nhiễm rubella Bệnh viện Phụ sản Trung ương tháng đầu năm 2011, Luận văn tốt nghiệp nội trú, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội Trần Như Dương, Vũ Hải Hà, Phạm Quang Thái, Phạm Văn Khang, Nguyễn Thị Thu Hương , Lê Hải Đăng “ Một số đặc điểm dịch tễ hội chứng rubella bẩm sinh giám sát bệnh viện Nhi trung ương, 2011-2016” Tạp chí y học dự phòng số 10 (183)2016 Số đặc biệt ,tr 35 - 43 Triệu Thị Thanh Vân, Phạm Thị Thu Hằng, Nguyễn Thị Mai Duyên, Đỗ Phương Loan “Dịch tễ sinh học phân tử virut Rubella Việt Nam, 2008-2013”Tạp chí y học dự phòng số 10 (183)2016 Số đặc biệt ,tr 27 - 35 Tiếng Anh AKIRA SHISHIDO and MISAO OHTAWARA (1976), “ DEVELOPMENT OF ATTENUATED RUBELLA VIRUT VACCINES IN JAPAN” Japan Med Sci Biol., 29, 227-253, 1976 Akingbade D, Cohen BJ, Brown DW (2003), “Detection of Low-Avidity Immunoglobulin G in Oral Fluid Samples: New Approach for Rubella Diagnosis and Surveillance”, Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology, Vol 10, No 1, pp 189- 190 Almeida JD, Griffith AH (1980), “Viral infections and rheumatic factor”, Lancet, (8208–8209), pp 1361–13622 Amy Johnson and Brenda Ross (2007), “Perinatal infections”, John Hopkins Manual of Gynecology and Obstetrics, pp 136- 149 Bashayer Aseeri, Reem Abahussain, Safiah Al-mushawah, Norah Al-samih, Nadia Alruji (2016) “Rubella virut (German measles)” Kingdom of Saudi Arabia 74 King Saud University College of Science 10 Ben Saleh A, Zaatour A, Pomery L (2003),“Validation of a modified commercial assay for the detection of rubella-specific IgG in oral fluid for use in population studies”,J Virol Methods, 114, pp 151–158 11 Best JM, Banatvala JE, Morgan-Capner P, et al (1989), “Fetal infection after maternal reinfection with rubella: criteria for defining reinfection”,Br Med J, 299, pp 773–775 12 Best JM, Castillo-Solorzano C, Spika JS, et al (2004), Reducing the global burden of congenital rubella syndrome, Report of theWHO Steering Committee on Research Related to Measles and Rubella Vaccines and Vaccination, June, J Infect Dis 2005, 192(11), pp 1890 13 Best JM, O’Shea S, Tipples G, et al (2002), “Interpretation of rubella serology in pregnancy—pitfalls and problems”, Br Med J; 325: pp 47–48 14 Bosma TJ, Corbett KM, O’Shea S, et al (1995a), “PCR for detection of rubella virut RNA in clinical samples”, J Clin Microbio, 33, pp 1075–1079 15 Bottiger B, Jensen IP (1997), “Maturation of rubella IgG avidity over time after acute rubella infection”,Clin Diagn Virol, 8(2), pp 105–111 16 Bowden DS, Westaway EG (1984), “Rubellavirut: structural and non structural proteins”, J, Gen, Virol, 65, pp 933-943 17 Bowden DS, Westaway EG (1985), “Changes in glycosylation of rubellavirut envelope proteins during maturation”, J, Gen, Virol, 66, pp 201-206 18 Brookhouser PE, and Bordley JE (1973), “Congenital rubella deafness”, Arch, Otolaryngol, 98,pp 252–257 19 CDC (2005b), Achievements in public health: elimination of rubella and congenital rubella syndrome—United States 1969–2004, Morb Mortal Wkly Rep, 54, pp 279 20 CDC (2010), Progress toward control of rubella and prevention of congenital rubella syndrome - worldwide, MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 15,59(40), pp 1307-1310 21 Chantler J, Wolinsky JS, Tingle A (2001), Rubella virut, In: Fields Virology 75 (Fields BN, Knipe DM, Howley PM, editors), Philadelphia, Lippincott, Williams and Wilkins, pp 963 22 Cheong Ai Theng, Khoo Ee Ming (2008), “Prevalence of Rubella Susceptibility Among Pregnant Mothers in a Community- Based Antenatal Clinic in Malaysia: A Cross- Section Study”, Asia- Pacific Journal of Public Health, Vol 20, No 4, pp 340- 346 23 Cutts FT, Vynnycky E (1999), “Modelling the incidence of congenital rubella syndrome in developing countries”, Int J Epidemiol, 28, pp 1176 24 Cutts SE, Robertson JL, Diaz-Orterga et al (1997), Control of rubella and congenital rubella syndrome (CRS ) in developing countries, part : burden of disease from CRS, WHO Bulletin OMS Vol 75, 1997, pp 55- 68 25 Dominguez G, Wang C-Y, Frey TK (1990) “Sequence of the genome RNA of rubella virut: evidence for genetic rearrangement during togavirut evolution”, Virology, 177, pp 225 26 Dontigny L, Arsenault MY, Martel MJ et al (2008), “Rubella in Pregnancy”, J Obstet Gynecol Can, 30(2), pp 152- 158 27 Frey TK, Abernathy ES, Bosma TJ, et al (1998), “Molecular analysis of rubella virut epidemiology across three continents, North America, Europe and Asia, 1961–1997”, J Infect Dis, 178, pp 642–650 28 Frey TK, Wolinsky JS (1999), Rubella virut (Togaviridae), In: Encyclopedia of Virology (Granoff A, Webster RG, editors), San Diego: Academic Press, pp 1592 29 Frey TK (1994), Molecular biology of rubellavirut, Adv, Virut Res, 44, pp 69160 30 Gilles RG Monif, David AB (2005), “Rubella, Infections diseases in pregnancy”, Obstetrics and Gynecology, pp 252- 265 31 Hobman TC, Lundstrom ML, Mauracher CA, et al (1994), “Assembly of rubella virut structural proteins into virut-like particles in transfected cells”, Virology, 202(2), pp 574–585 32 Ho-Terry L, Cohen A (1982), “Rubella virion polypeptides: characterization by polyacrylamide gel electrophoresis, mapping”,Arch, Virol, 72, pp 47-54 76 isoelectric focusing and peptide 33 Ho-Terry L, Cohen A (1984), “The role of glycosylation on haemagglutination and immunological reactivity of rubellavirut”, Arch,Virol, 79, pp 139-146 34 Hudson P, Morgan-Capner P (1996), “Evaluation of 15 commercial enzyme immunoassays for the detection of rubella-specific IgM”, Clin Diagn Virol, 5, pp 21–26 35 Icenogle JP, Frey TK, Abernathy E, et al (2006), “Genetic analysis of rubella virutes found in the United States between 1966 and 2004: evidence that indigenous rubella virutes have been eliminated”, Clin Infect Dis, 43(suppl 3) 36 Jia-Yee-Lee and D, Scott Bowden (2000), “Rubella Virut Replication and links to Teratogenicity”, Clinical Microbiology Reviews, October 2000, Vol 13, No 4, pp 571-587 37 Katow S, Minahara H, Fukushima M, Yamaguchi Y (1997), “Molecular epidemiology of rubella by nucleotide sequences of the rubella virut E1 gene in three East Asian countries”, J Infect Dis, 176, pp 602 38 Koonin EV, Gorbalenya AE, Purdy MA, et al (1992), Computer-assisted assignment of functional domains in the nonstructural polyprotein of hepatitis E virut: delineation of an additional group of positive-strand RNA plant and animal virutes, Proc Natl Acad Sci USA, 89, pp 8259 39 Kuhn RJ, Zhang W, Rossmann MG, et al (2002), Structure of dengue virut: implications for flavivirut organization, maturation, and fusion, Cell, 108, pp 717 40 Law LM, Everitt JC, Beatch MD, et al (2003), “Phosphorylation of rubella virut capsid regulates its RNA binding activity and virut replication”, J Virol, 77, pp 1764 41 https://www.rmbio.com/comparison-of-fbs-and-other-bovine-serums 77 ... chúng tơi tiến hành thực đề tài nghiên cứu: Nghiên cứu tối ưu quy trình sản xuất vắc xin Rubella bán thành phẩm Việt Nam Mục đích: sản xuất vắc xin Rubella bán thành phẩm đạt tiêu chuẩn chất lượng... hãng Gibco Quy trình sản xuất vắc xin Rubella bán thành phẩm tương tự quy trình sản xuất vắc xin Sởi bán thành phẩm: quy trình sản xuất, mơi trường hóa chất sử dụng Huyết NBCS có giá thành thấp... dung nghiên cứu khóa luận thực hồn thành Phòng Sản xuất vắc xin bán thành phẩm Phòng Kiểm định vắc xin, Trung tâm Nghiên cứu, sản xuất vắc xin sinh phẩm y tế (POLYVAC) Tôi xin chân thành cảm ơn
- Xem thêm -

Xem thêm: NGHIÊN cứu tối ưu QUY TRÌNH sản XUẤT vắc XIN RUBELLA bán THÀNH PHẨM tại VIỆT NAM , NGHIÊN cứu tối ưu QUY TRÌNH sản XUẤT vắc XIN RUBELLA bán THÀNH PHẨM tại VIỆT NAM

Gợi ý tài liệu liên quan cho bạn