BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ QUỐC PHÒNG VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108  HUỲNH THỊ XUÂN TÂM HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VẢY NẾN THƠNG THƯỜNG CĨ HỘI CHỨNG CHUYỂN HĨA BẰNG METHOTREXATE KẾT HỢP VỚI METFORMIN Chuyên ngành: DA LIỄU Mã số: 62.72.01.52 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS BÙI THỊ VÂN TS TRẦN NGỌC ÁNH HÀ NỘI – NĂM 2020 LỜI CAM ĐOAN Tôi HUỲNH THỊ XUÂN TÂM, nghiên cứu sinh khoá 2016 – 2019 Viện Nghiên cứu khoa học Y Dược lâm sàng 108 chuyên ngành da liễu xin cam đoan: Đây luận án b ản thân trực tiế p thực hướng dẫn Cô: TS BS BÙI THỊ VÂN TS BS TRẦN NGỌC ÁNH Cơng trình khơng trùng lắp bất k ỳ nghiên cứu khác công b ố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên u hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuậ n sở nơi nghiên c ứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệ m trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 05 tháng 11 năm 2019 Tác giả HUỲNH THỊ XUÂN TÂM LỜI CẢM ƠN Trong trình thực đề tài “Nghiên cứu hiệu điều trị vảy nên thông thường có hội chưng chuyển hóa methotrexate kết hợp metformin”, nhận giúp đỡ tạo điều kiện từ Ban Giám Đốc, Phòng Sau Đại Học, Giảng viên, Bác sĩ, Điều dưỡng Khoa Da liễu Viện Nghiên cứu Y dược Lâm sàng 108; với hỗ trợ từ Ban Giám đốc, Phòng Kế hoạch Tổng hợp, Khoa Khám bệnh Bệnh viện Da liễu TP Hồ Chí Minh Tơi xin trân trọng cảm ơn giúp đỡ Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến cô TS Bùi Thị Vân, người hướng dẫn khoa học, cô TS Trần Ngọc Ánh, giáo viên đồng hướng dẫn Hai cô động viên tận tình bảo tơi q trình hoc tập thực hiên nghiên cứu để tơi hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lòng cảm ơn trân trọng tới PGS TS Đặng Văn Em, Chủ nhiệm Bộ môn Da liễu Viện Nghiên cứu Y dược Lâm sàng 108, người thầy định hướng cho nghiên cứu, truyền dạy cho kiến thức khoa học sống Sự giúp đỡ, dìu dắt động viên thầy giúp tơi có thêm động lực để vượt qua khó khăn vượt lên Tơi xin chân thành cảm ơn thầy cô, bạn bè, đồng nghiệp công tác Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch gia đình tạo điều kiện, giúp đỡ, khích lệ động viên tơi suốt q trình thực hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới bệnh nhân đồng ý tham gia vào nghiên cứu để tơi thực nghiên cứu Hà Nội, ngày 05 tháng 11 năm 2019 Tác giả luận án HUỲNH THỊ XUÂN TÂM MỤC LỤC Trang Danh mục chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình Danh mục biểu đồ ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Bệnh vảy nến 1.1.1 Đặc điểm dịch tễ học 1.1.2 Sinh bệnh học 1.1.3 Lâm sàng bệnh vảy nến 12 1.1.4 Chẩn đoán vảy nến 16 1.2 Vảy nến hội chứng rối loạn chuyển hóa 18 1.2.1 Các thành phần lipid máu 19 1.2.2 Rối loạn lipid máu 20 1.2.3 Mối liên quan hội chứng chuyển hóa vảy nến 21 1.2.4 Nghiên cứu rối loạn chuyển hóa lipid bệnh vảy nến 24 1.3 Merformin Methotrexate 28 1.3.1 Methotrexate (MTX) 28 1.3.2 Metformin 30 1.3.3 Nghiên cứu điều trị Metformin Methotrexate bệnh nhân vảy nến 37 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 Đối tượng vật liệu nghiên cứu 38 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu 38 2.1.2 Vật liệu nghiên cứu 39 2.2 Phương pháp nghiên cứu 41 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 41 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 41 2.2.3 Các bước tiến hành 41 2.2.4 Các số, biến số nghiên cứu 43 2.2.5 Các kỹ thuật tiêu đánh giá 45 2.3 Xử lý số liệu 46 2.4 Địa điểm thời gian nghiên cứu 47 2.5 Đạo đức nghiên cứu 47 2.6 Hạn chế đề tài 47 2.7 Sơ đồ nghiên cứu 48 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 49 3.1 Một số yếu tố liên quan đặc điểm lâm sàng bệnh vảy nến thông thường (VNTT) có hội chứng chuyển hóa (HCCH) 49 3.1.1 Một số yếu tố liên quan bệnh nhân VNTT có HCCH 49 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân VNTT có HCCH 53 3.1.3 Một số mối liên quan lâm sàng số yếu tố khởi động .56 3.2 Hội chứng chuyển hóa bệnh nhân VNTT mối liên quan với lâm sàng 59 3.2.1 Hội chứng chuyển hóa bệnh nhân VNTT 59 3.2.2 Mối liên quan hội chứng chuyển hóa đặc điểm lâm sàng 62 3.3 Hiệu điều trị bệnh VNTT mức độ trung bình nặng có hội chứng chuyển hóa methotrexate kết hợp metformin 68 3.3.1 So sánh đặc điểm đối tượng nhóm 68 3.3.2 Kết điều trị điều trị nhóm nghiên cứu 69 3.3.3 Hiệu điều trị nhóm đối chứng 73 3.3.4 So sánh kết nhóm 77 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 84 4.1 Một số yếu tố liên quan đặc điểm lâm sàng bệnh VNTT có hội chứng chuyển hóa 84 4.1.1 Một số yếu tố liên quan 84 4.1.2 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân VNTT có hội chứng chuyển hóa 93 4.1.3 Mối liên quan lâm sàng với yếu tố khởi động 94 4.2 Hội chứng chuyển hóa VNTT mối liên quan với lâm sàng 95 4.2.1 Hội chứng chuyển hóa bệnh nhân vảy nến 96 4.2.2 Mối liên quan hội chứng chuyển hóa đặc điểm lâm sàng 97 4.3 Hiệu điều trị vảy nến mức độ vừa nặng có hội chứng chuyển hóa Metformin kết hợp Methotrexate 101 4.3.1 Đặc điểm nhóm 101 4.3.2 Kết điều trị nhóm nghiên cứu 102 4.3.3 Hiệu điều trị nhóm đối chứng 103 4.3.4 So sánh hiệu điều trị nhóm 106 KẾT LUẬN 114 KIẾN NGHỊ 116 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC 1: Bảng thu thập số liệu DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VIẾT TẮT ADR DIỄN GIẢI Adverse Drug Reaction Phản ứng có hại thuốc AICAr 5-Aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide AMPK AMP-activated protein kinase protein kinase hoạt hóa AMP APC Antigen Presenting Cell Tế bào trình diện kháng nguyên BN Bệnh nhân BMI Body Mass Index Chỉ số khối thể BSA Body surface area Diện tích bề mặt thể cAMP CASPAR CLA CXCL DC cycle Adenosine MonoPhosphase The Classification Criteria for Psoriatic Arthritis Tiêu chuẩn chẩn đoán vảy nến khớp Cutaneous lymphocyte-associated antigen Kháng nguyên liên quan đến lympho da Chemokine (C-X-C motif) ligand Phối tử chemokine Dendritic Cell Tế bào đuôi gai DNA Deoxyribonucleic acid DHFR Dihydrofolate reductase ĐTĐ Đái tháo đường ĐH Đường huyết FDA Food and Drug Administration Cục quản lí Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kì GWAS Genome Wide Association Studies Nghiên cứu tương quan toàn nhiễm sắc thể hBD-2 human-β-defensin peptide kháng khuẩn da HCCH Hội chứng chuyển hóa HDL High-density lipoprotein lipoprotein trọng lượng phân tử cao HLA Human leukocyte antigen Kháng nguyên bạch cầu người HP LDL LFA-1 Helicobater pylori Low-density lipoprotein lipoprotein trọng lượng phân tử thấp Lymphocyte function-associated antigen-1 Kháng nguyên liên quan với hoạt động lympho ICAM- IDL Intercellular Adhesion Molecule Phân tử kết dính nội tế bào Intermediate-density lipoprotein Lipoprotein trọng lượng phân tử trung gian IL Interleukin INF Interferon iNOS Inducible nitric oxide synthase Tổng hợp Nitric oxide KN Kháng nguyên MET Metformin MHC Major histocompatibility complex Phức hợp tương thích mơ MTX Methotrexate NF-κB Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B Yếu tố hạt nhân kappa chuỗi nhẹ tăng cường tế bào B kích hoạt OR Odds Ratio Tỷ số chênh PAI-1 Plasminogen activator inhibitor-1 Chất ức chế hoạt hóa plasminogen-1 PASI Psoriasis Area Severity Index Chỉ số mức độ nghiêm trọng bệnh vẩy nến RNA Axit ribonucleic TGF-α TNF VLDL VN Transforming growth factor alpha Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng alpha Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u Very-low-density lipoprotein lipoprotein trọng lượng phân tử thấp Vảy nến 134 92 J Fráňová, et al Methotrexate efficacy, but not its intolerance, is associated with the dose and route of administration Pediatric Rheumatology 2016 93 M Ivo Jajie', M Andrija Kastelan, and M Albin Brnobie', HLA Antigens in Psoriatic Arthritis and Psoriasis Arch Dermaton 1977;113:17245 94 P and J.T Elder Rahman Genetics of Psoriasis and Psoriatic Arthritis: A Report from the GRAPPA 2010 Annual Meeting Journal Rheumatol 2012;39(2):431-3 95 D.D and V.T Farewell Gladman The role of HLA antigens as indicators of disease progression in psoriatic arthritis Multivariate relative risk model Arthritis Rheum 1995; 38(6):845-50 96 Guideline for the Treatment of Rheumatoid Arthritis American College of Rheumatology 2015 97 K Kragballe, Zachariae E., Zachariae H Methotrexate in psoriatic arthritis: a retrospective study Acta dermato-venereologica 1983;63(2):165-7 98 E Elena, et al., Indispensable or intolerable? Methotrexate in patientswith rheumatoid and psoriatic arthritis: a retrospective review of discontinuation rates from a large UK cohort Clinical Rheumatol 2014; 33: 609-14 99 E Dalkilic, et al., The time course of gastric methotrexate intolerance in patients with rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis Mod Rheumatol 2013; 23: 525-8 100 Fadhil G Al-Amran Najah R Hadi, and Asma Swadi Metformin ameliorates methotrexate-induced hepatotoxicity Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics 2012;3(3):248-53 135 PHỤ LỤC 1: BẢNG THU THẬP SỐ LIỆU STT: …………… A THÔNG TIN CHUNG: C1 Số hồ sơ: C2 Họ tên: C3 Năm sinh: C4 Điện thoại : C5 Nghề nghiệp: C6 Giới tính: C7 Trình độ học vấn: Nam Mù chữ Cấp III C8 Hoạt động thể lực: Không Nữ Cấp I Cấp II Đại học/cao đẳng lần/tuần > lần/tuần C9 Hút thuốc lá: Không Trước C10 Uống rượu, bia: Thỉnh thoảng Hàng ngày Không 2-3 lần/tuần lần/tháng > 3lần/tuần  2-4 lần/tháng II ĐẶC ĐIỂM LIÊN QUAN ĐẾN BỆNH: B1 Tiền sử gia đình bị vảy nến: Cha Anh, Chị, Em ruột Mẹ Ơng/ Bà Khơng B1 Năm khởi phát vảy nến:………… B2 Các yếu tố khởi phát làm bệnh nặng hơn: Yếu tố Chấn thương da Nhiễm trùng Sử dụng thuốc Stress tâm lý Rối loạn chuyển hóa, nội tiết Uống rượu Hút thuốc Thời tiết Thức ăn Khác (ghi cụ thể) Có Khơng C KHÁM LÂM SÀNG: C1 Cân nặng (kg) = C2 Chiều cao (mét) = C3 Vòng eo (cm) = C4 HATT = C5 HATTr = C6 Vị trí tổn thương: Vị trí tổn thương Có Khơng Đầu Mặt Chi Thân Chi Nếp gấp C7 Đặc điểm lâm sàng: Đặc điểm lâm sàng Ngứa Phân bố đối xứng Tổn thương móng Có Khơng C8 Trước điều trị: Đầu Tay Thân Chân 4 4 Đỏ da Dày sừng Vẩy Diện tích PASI C9 Sau điều trị tháng: Đầu Tay Thân Chân Đỏ da Dày sừng Vẩy Diện tích PASI C10 Sau điều trị tháng: Đầu Đỏ da Dày sừng Vẩy Diện tích PASI Tay Thân Chân C11 Sau điều trị tháng: Đầu Tay Thân Chân Đỏ da Dày sừng Vẩy Diện tích PASI D XÉT NGHIỆM: Trước ĐT tuần tuần 12 tuần Trị số bình thường GOT (UI/L) GPT (UI/L) GGT (UI/L) Glucose Cholesterol Triglyceride SL hồng cầu SL bạch cầu SL tiểu cầu Hb Hct E ĐIỀU TRỊ: MTX MTX + MET Người thực Ký tên PHỤ LỤC 2: NHỮNG BƯỚC TÍNH ĐIỂM SỐ PASI Chia thể làm vùng: đầu, cánh tay, thân tính đến bẹn, chân tính từ đỉnh mơng Đánh giá điểm trung bình đỏ da, độ dày tẩy theo thang điểm: 0: khơng có 1: nhẹ 2: trung bình 3: nặng 4: nặng Cộng điểm đỏ da, độ dày tẩy cho vùng Đánh giá phần trăm thể bị tổn thương cho vùng chia làm mức độ: 0: khơng có,1: < 10% 4: 50 < 70% 2: 10 - 30% 5: 70 -