Đang tải... (xem toàn văn)
NHÓM THUỐC ỨC CHẾ TIẾT ACID 1 - ĐẠI CƯƠNG VỀ NHÓM THUỐC ỨC CHẾ TIẾT ACID - THUỐC RANITIDINE
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI Bộ mơn Hóa Dược BÀI TIỂU LUẬN MƠN HĨA DƯỢC I – K72 CHỦ ĐỀ 33: ĐẠI CƯƠNG VỀ NHĨM TH́C ỨC CHẾ TIẾT ACID TH́C RANITIDINE NHĨM – TỔ C THỰC TẬP CHIỀU THỨ KÍP (Từ 12h00) GV: Đỗ Thị Thanh Thủy TỔ – LỚP A1K72 Nhóm sinh viên: Vũ Minh Hiếu – MSV: 1601276 Nguyễn Mạnh Dũng – MSV: 1701108 Phạm Trung Hiếu – MSV: 1701196 Hoàng Lê Diệu Linh – MSV: 1701306 Lê Thị Phương Thảo – MSV: 1701527 Hà Thị Hoài Trang – MSV: 1701595 Nguyễn Thị Thu Uyên – MSV: 1701661 HÀ NỘI - 2019 I ĐẠI CƯƠNG VỀ NHĨM TH́C Phân loại thuốc ức chế tiết acid Phân loại các thuốc ức chế tiết acid theo chế tác dụng: Ức chế acetylcholin receptor: Các thuốc có tác dụng ức chế acetyl cholin receptor cũng có thể ức chế lên thụ thể các quan khác có nhiều tác dụng phụ nên sử dụng Hai thuốc dùng tác dụng chọn lọc receptor M1- Muscarinic, độc là: pirenzepin, telenzepin, … Ức chế thụ thể gastrin: proglutamid Ức chế thụ thể histamine: cimetidin, ranitidin, famotidin Tác dụng chung nhóm, chế tác dụng a)Tác dụng chung nhóm thuốc: Chống tiết acid dịch vị dạ dày b) Cơ chế tác dụng Ức chế acetyl cholin receptor: Các thuốc acetyl cholin và thuốc cường phó giao cảm làm tăng tính thấm màng tế bào từ đó kích thích kênh H+/K+ ATPase, tăng tiết H+ lòng dạ dày Từ đó việc ức chế thụ thể acetyl cholin receptor giúp giảm lượng acid tiết Ức chế thụ thể gastrin: Gastrin là hormon tế bào G vùng hang vị dạ dày tiết tác dụng kích thích dây X các sản phẩm tiêu hóa protid dạ dày (pepton, proteose) sau tiết, gastrin theo máu đến vùng thân dạ dày, kích thích các tuyến bài tiết acid HCl và pepsinogen Thuốc ức chế thụ thể gastrin làm ức chế bài tiết acid HCl và pepsinogen vào lòng dạ dày Ức chế thụ thể histamine: Histamine là sản phẩm chuyển hóa từ histidin tế bào niêm mạc dạ dày Histamine kích thích các thụ thể H2-receptor làm tăng tiết acid Thuốc ức chế H2-receptor làm giảm tác dụng tiết acid Hcl histamin Tác dụng không mong muốn chung Trong quá trình dùng thuốc, người bệnh có thể gặp triệu chứng bất thường thuốc gây nên như: tiêu chảy, đau đầu, chóng mặt, ngủ gà, lú lẫn, trầm cảm, kích động… hay chứng to vú đàn ông, bất lực đàn ông, tăng men gan Viêm gan mạn tính, vàng da, rối loạn chức gan, viêm tụy có thể xảy Các phản ứng này cũng khỏi ngừng thuốc Đây là tác dụng phụ thuốc, triệu chứng này có thể gặp liều điều trị Ngoài ra, các thuốc thuộc nhóm này còn gây tương tác với nhiều thuốc khác, vậy, người bệnh khơng nên tự ý dùng thuốc mà phải tuân theo định bác sĩ điều trị Chỉ định điều trị chung Chỉ định điều trị chung nhóm thuốc ức chế tiết acid sau: Loét dạ dày - tá tràng lành tính, kể lt dùng thuốc chống viêm khơng steroid Bệnh trào ngược dạ dày - thực quản Hội chứng tăng tiết acid dịch vị (hội chứng Zollinger - Ellison) Làm giảm tiết acid dịch vị số trường hợp loét đường tiêu hóa khác có liên quan đến tăng tiết dịch vị loét miệng nối dạ dày - ruột Làm giảm các triệu chứng rối loạn tiêu hóa (nóng rát, khó tiêu, ợ chua) thừa acid dịch vị Làm giảm nguy hít phải acid dịch vị gây mê sinh đẻ (hội chứng Mendelson) Các thông tin cập nhật khác Mặc dù còn thiếu liệu việc sử dụng thuốc ức chế tiết acid nào cho các bà mẹ cho bú không gây nguy đáng kể cho trẻ sơ sinh và không có tác dụng phụ nào báo Thuốc ức chế tiết acid PPI việc điều trị loét dạ dày tá tràng, đồng thời nhiều tác dụng phụ nên thuốc PPI thường ưu tiên Tuy nhiên thuốc ức chế tiết acid an toàn thai kỳ là PPI II Thuốc: Ranitidin Tên quốc tế, tên khác CTPT: C13H22N4O3S Tên theo IUPAC: [4] (E)-1-N'-[2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethyl]-1-N-methyl-2nitroethene-1,1-diamine Tên chung quốc tế: Ranitidine Tên thường gọi: ZANTAC Raticina Nguồn gốc phương pháp điều chế A Nguồn gốc Ranitidine phát hiện vào năm 1976 tại Công ty Dược phẩm Glaxo, công ty này hiện là phần GlaxoSmithKline Ranitidine nằm danh sách các loại thuốc thiết yếu Tổ chức Y tế Thế giới WHO, từ cấp phép là loại thuốc quan trọng cần có hệ thống y tế sở Ranitidine là kết quá trình nghiên cứu để tìm cấu trúc thuốc hợp lý Quá trình này sử dụng ưu điểm cấu trúc trước đó cimetidine việc đối kháng thụ thể histamine H2 và kết hợp với cấu trúc định lượng tối ưu để tạo Ranitidine Cụ thể chất đối kháng thụ thể histamine H2 phải kể đến là cimetidine, phát triển Sir James Black tại Smith, Kline & French (SKF) Sau đó, cimetidine mắt tại Vương quốc Anh với tên Tagamet vào tháng 11 năm 1976.[3] Từ đó, Công ty Glaxo tinh chỉnh mơ hình này cách thay thế vòng imidazole cimetidine vòng furan có nhóm thế chứa nitơ, từ đó tạo ranitidine Theo các nghiên cứu sau tìm Ranitidine có khả dung nạp tốt nên gây các phản ứng có hại cho người sử dụng Hơn chất này còn có tác dụng kéo dài so với cimetidine gấp 10 lần Khả liên kết Ranitidine với CYP450 10% so với cimetidine với CYP450 [3], đó ranitidine gây tác dụng khơng mong muốn Ranitidine giới thiệu vào năm 1981 và là thuốc kê đơn bán chạy thế giới vào năm 1987 việc điều trị bệnh loét dạ dày, bệnh trào ngược dạ dày thực quản và hội chứng Zollinger - Ellison Nhưng sau đó thuốc này thay thế phần lớn các thuốc ức chế bơm proton hiệu omeprazole.[3] B Các phương pháp điều chế Phương pháp 1: Sơ đồ hóa quy trình điều chế: Quy trình tổng hợp: Cho 5-dimethylaminomethyl-2-furanylmethanol (I) phản ứng với 2-mercaptoethylamine (II) dung dịch HCl tạo - [[(5-dimethylamino-methyl-2-furanyl) methylthio] ethaneamine (III) Sau đó cho chất III kết hợp với N-methyl-1-methylthio-2-nitrotheneamine (IV) cách đun nóng 120 ० C Trong đó hợp chất (IV) thu phản ứng 1,1-bis (methylthio) -2-nitroethene (V) với methylamine với sợ có mặt ethanol hỗn hợp phản ứng.[5] Phương pháp 2: Sơ đồ quy trình điều chế: Quy trình tổng hợp: Furfural (1) bị khử tạo thành furfuryl alcohol (2) Chất (2) này methyl hóa để tạo thành chất (3) Sau đó (3) phản ứng với cysteamine HCl đặc để tạo thành chất (4) Sau đó chất (4) cho phản ứng với 1-methylthio-1-methylamino-2-nitroetylen để tạo sản phẩm cuối là Ranitidine.[5] 3.Tính chất lý hóa Tính chất lý hóa chung Ranitidine: Ranitidine là chất đối kháng thụ thể histamin H2, dạng bột kết tinh màu trắng Dạng base tan nước, tan acid vơ lỗng Khối lượng phân tử: 314,40 đvC Nhiệt độ nóng chảy: 69-70 ० C Nhân thơm: Hấp thụ UV có ứng dụng: - Định tính phương pháp quét UV, đo độ hấp thủiêng, SKLM - Định lượng phương pháp đo quang, HPLCM Tính base: Tan acid vơ lỗng có ứng dụng: - Pha chế phẩm tiêm với dạng kết hợp hiện sử dụng là kết hợp với HCl - Định tính phản ứng với thuốc thử Alcaloid - Định lượng phương pháp đo acid môi trường khan Định tính: - IR, UV, SKLM, đo nhiệt độ nóng chảy Tnc - Phản ứng với thuốc thử alcaloid - Phản ứng ion Cl- (nếu là muối HCl) - Tác dụng với acid citric/anhydrid acetic màu đỏ tím (BP2007) Định lượng: - Đo quang, HPLC - Đo acid mơi trường khan Ứng dụng tính chất lý hóa kiểm nghiệm sau: * Nhiệt độ nóng chảy: Đo máy đo điểm chảy nhiệt điện (Electrothermal digital), tiến hành đo nhiệt độ nóng chảy ranitidin, so sánh với số liệu công bố (69-70oC) * Sắc ký lớp mỏng: - Sắc ký lớp mỏng tiến hành mỏng silicagel 60 F254 tráng sẵn (Merck), hoạt hóa 110oC 30 phút Hệ dung môi tùy thuộc vào đặc điểm từng chất Mẫu thử hòa tan dung mơi thích hợp Chấm khoảng μl - Để mỏng bình sắc ký bão hòa dung môi nhiệt độ phòng, cho dung môi chạy khoảng cm - Quan sát kết đèn tử ngoại bước sóng thích hợp * Xác định cấu trúc phân tử dựa vào: Phổ hồng ngoại (IR) Phổ khối lượng (MS) Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) Phương pháp kiểm nghiệm dược chất 4.1 RANITIDIN HYDROCLORID (Ranitidine hydrochloridum) Định tính A Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại ranitidin hydroclorid chuẩn Nếu phổ hấp thụ chế phẩm và chuẩn khác hòa tan riêng rẽ 10mg chế phẩm và 10 mg ranitidin hydroclorid chuẩn 0,5 ml methanol (TT) cối mã não, bốc đến khơ luồng khí nitrogen (TT) Sấy cắn chân không 30 phút, thêm giọt parafin lỏng (TT) vào cắn và nghiền đến thành hỗn hợp bột nhão có màu trắng đục, nén hỗn hợp thu vào hai đĩa suốt và ghi phổ B Chế phẩm phải cho phản ứng (A) clorid (Phụ lục 8.1) 10 Detector quang phổ tử ngoại đặt bước sóng 322 nm Tốc độ dòng: ml/phút Thể tích tiêm: 20 µl Cách tiến hành: Kiểm tra tính phù hợp hệ thống: Tiến hành sắc ký với dung dịch chuẩn Độ lệch chuẩn tương đối các diện tích đáp ứng từ lần tiêm lặp lại không lớn % Tiến hành sắc ký với dung dịch phân giải, sắc ký đồ thu dung dịch phân giải pic ranitidin phải tách rõ so với pic dimethyl {5-[2-( -methylamino-2-nitrovinylamino) ethylsulfinylmethyl] furfuryl}amin chuẩn Tiến hành sắc ký dung dịch chuẩn và dung dịch thử Tính hàm lượng ranitidin C13H22N4O3S có viên dựa vào diện tích pic thu từ dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng C H N O S ranitidin hydroclorid chuẩn 13 22 Hệ số chuyển đổi từ ranitidin hydroclorid (C13H22N4O3S.HCl) sang ranitidin (C13H22N4O3S) là 0,8961 Bảo quản Trong bao bì kín, để nơi khơ mát, tránh ánh sáng Loại thuốc Đối kháng thụ thể Histamin H Hàm lượng thường dùng 150 mg, 300 mg (Nguồn: Dược điển Việt Nam 5, trang 826, 827, 828) Tác dụng, chế tác dụng Tác dụng: 17 Ranitidin là thuốc đối kháng thụ thể H2 histamin Ranitidin ức chế cạnh tranh với thụ thể H2 vách tế bào vách, làm giảm lượng acid dịch vị tiết ngày và đêm, tình trạng bị kích thích thức ăn, insulin, amino acid, histamin pentagastrin Cơ chế tác dụng: Hiện này có thụ thể histamine phát hiện là H1, H2, H3 và H4 Trong đó thụ thể đầu H1 và H2 là hiểu rõ Nếu làm tác dụng thụ thể H1 ta các thuốc chống dị ứng, làm tác dụng thụ thể H2 cho ta nhóm thuốc làm giảm tiết acid dạ dày Cơ chế tác dụng histamin lên tiết acid dày Histamine gắn vào thụ thể H2 gây đáp ứng qua trung gian cAMP (AMP vòng), từ đó hoạt hóa bơm proton (H+-K+ ATPase) tăng cường hoạt động và tăng đẩy H+ vào lòng dạ dày, đó tăng acid dạ dày 18 Ranitidine cũng các thuốc kháng histamine H2 khác ức chế thụ thể H2 theo chế cạnh tranh với histamine, làm histamine không gắn với thụ thể và không gây đáp ứng tăng tiết acid Như acid dạ dày giảm 6.Dược động học Hấp thu: Sinh khả dụng (F) đường uống là 50%, tiêm bắp là 90-100% Thời gian khởi phát tác dụng là (đường tĩnh mạch đường uống) Thời gian tác dụng là 4-5 với tiêm bắp tĩnh mạch và 4-6 với đường uống Thời gian đạt nồng độ đỉnh huyết tương (Tmax) là 15 phút với tiêm bắp và 2-3 với đường uống 19 Phân bố: Tỉ lệ liên kết protein huyết tương là 10-19% Thể tích phân bố là 1,4 L/kg (đối với người có chức thận bình thường) Chuyển hóa: Thuốc chuyển hóa gan Các chất chuyển hóa: ranitidine N-oxide, desmethyl ranitidine, ranitidine S-oxide (không hoạt động) Không giống cimetidine, ranitidine ức chế enzym gan không đáng kể (Các sản phẩm chuyển hóa thể Ranitidine) Thải trừ: Thời gian bán hủy (t1/2) là 2-2.5 với đường tĩnh mạch và 2.5-3 với đường uống (có thể tăng lên 4.8 nếu CrCl 25-35 mL/phút) Độ thải thận (ClR) là 25 L/h Tổng thải toàn thể (ClT) là 1.29-1.44 L/h/kg Bài xuất qua nước tiểu (30% với đường uống và 70% với đường tĩnh mạch) Chỉ định điều trị Ranitidine đinh điều trị số trường hợp sau đây: 20 Điều trị loét tá tràng, loét dạ dày lành tính, loét sau phẫu thuật, bệnh trào ngược thực quản, hội chứng Zollinger - Elison Dùng các trường hợp giảm tiết dịch vị và giảm tiết acid như: Phòng chảy máu dạ dày - ruột, loét stress người bệnh nặng, phòng chảy máu tái phát người bệnh bị loét dạ dày - tá tràng có xuất huyết và dự phòng trước gây mê toàn thân người bệnh có nguy hít phải acid (hội chứng Mendelson) đặc biệt người bệnh mang thai chuyển dạ 21 Ngoài ra, Ranitidin còn định dùng điều trị chứng khó tiêu Tác dụng không mong muốn Thường gặp: ADR > 1/100 Nhức đầu, chóng mặt xuất hiện số bệnh nhân điều trị Dudine Ỉa chảy Ban đỏ Ít gặp: 1/1000 < ADR < 1/100 Hiện tượng giảm tiểu cầu và bạch cầu Hiếm xảy và hồi phục hoàn toàn ngừng thuốc Các xét nghiệm huyết học và thận không cho thấy bất thường nào liên quan đến thuốc Ngứa, đau chỗ tiêm Tăng men transaminase Hiếm gặp: ADR < 1/1000 Mất bạch cầu hạt, giảm toàn huyết cầu, kể giảm sản tủy xương Đã có báo cáo vài trường hợp gia tăng men gan trở trạng thái bình thường hai trường hợp tiếp tục trị liệu hay ngưng thuốc Các trường hợp viêm gan hiếm xảy cũng báo cáo thoáng qua và không xác định mối liên hệ nhân với việc sử dụng Hiện tượng dị ứng mày đay, phù mạch thần kinh… có thể gặp sử dụng ranitidin dạng bào chế dùng đường uống Làm chậm nhịp tim, hạ huyết áp, suy tâm thu sau tiêm nhanh To vú đàn ông Rối loạn điều tiết mắt Da: ban đỏ đa dạng 22 Chống định Chống định dùng Ranitidine người bệnh có tiền sử quá mẫn với thành phần nào thuốc Có tiền sử quá mẫn với các thành phần chẹn H2 khác (Cimetidine, Famotidine, ) Rối loạn máu Bệnh phổi nặng Khối u ác tính dạ dày 10 Các dạng bào chế thường gặp Dạng bào chế các biệt dược chứa ranitidin thường gặp là dạng viên nén dạng tiêm tĩnh mạch Tuy nhiên, ngày càng xuất hiện nhiều dạng bào chế khác như: viên nhai, viên giải phóng kéo dài, syrup… Viên nén: Dạng tiêm: 23 Dạng syrup uống: 24 Không xuất hiện các dạng bào chế khác nhau, kết hợp với các hoạt chất khác nhau, nhằm thực hiện chiến lược kéo dài quyền, thời gian bảo hộ sản phẩm, GSK còn đưa thị trường các sản phẩm có chứa các dạng thù hình Ranitidine 11 Một số sản phẩm có chứa hoạt chất Ngoài ra, thị trường cũng lưu hành nhiều biệt dược chứa ranitidin dạng phối hợp như: Tritec® 25 Cơng thức bào chế: Kết hợp Ranitidin.HCl và Bismuth citrat tạo Ranitidine bismuth citrate 400mg Cơ sở sản xuất: Công ty Dược phẩm GSK Albis® Cơng thức bào chế: Ranitidin.HCl, Tripotassium bismuth dicitrat và sucralfat Cơ sở sản xuất: Công ty Daewoong Pharm Co., Ltd – HÀN QUỐC Inbionetwitran® 26 Cơng thức bào chế: Ranitidin.HCl, Mg Al silicat Cơ sở sản xuất: Cơng ty BTO Pharmaceutical Co., Ltd Ranilex® 27 Cơng thức bào chế: Ranitidin.HCl 31,5mg Mg Aluminum hydrat 100mg Mg oxid 50mg Mg Al silicat 125mg Cơ sở sản xuất: Công ty Korea United Pharm.Int’L JSC 12 Các thông tin cập nhật khác i Gần đã có quy trình tổng hợp cho Ranitidine: Sơ đồ quy trình sau: 28 Quy trình tổng hợp này, ngoài việc sử dụng nguyên liệu tái tạo làm nguyên liệu ban đầu, còn có các bước tổng hợp với hiệu suất trung bình 91% và khơng u cầu sắc ký Lưu ý quy trình này là N-acetylcysteamine sử dụng bước đầu tiên, cho hiệu suất cao Ngoài quá trình khử hóa với methylamine tạo chất (8) với hiệu suất cao Đặc biệt bước cuối là phản ứng ngưng tụ với nitroetylen - chất tổng hợp từ trước đó quy trình này.[5] ii Cơ quan quản lý dược phẩm Châu Âu (EMA) cảnh báo chế phẩm chứa ranitidin bị nhiễm tạp chất Theo yêu cầu Ủy ban Châu Âu (EC), EMA bắt đầu đánh giá các loại thuốc ranitidin sau thử nghiệm cho thấy số sản phẩm này có chứa tạp chất gọi là Nnitrosodimethylamine (NDMA) NDMA phân loại là chất có khả gây ung thư người dựa sở các nghiên cứu từ động vật NDMA cũng có mặt số thực phẩm và các nguồn cung cấp nước dự kiến không gây hại nồng độ thấp EMA xem xét liệu để đánh giá xem bệnh nhân sử dụng ranitidine có gặp rủi ro nào từ NDMA hay không và cung cấp thông tin điều này có kết cuối 29 Thuốc Ranitidine sử dụng rộng rãi lãnh thổ Châu Âu để giảm sản xuất axit dạ dày bệnh nhân mắc các chứng ợ nóng và loét dạ dày Ranitidine có sẵn tại quầy thuốc (dưới dạng thuốc OTC) và có dạng phải kê đơn Bệnh nhân có băn khoăn việc sử dụng ranitidin phác đồ hiện tại có thể trao đổi với bác sĩ dược sĩ Trên thị trường có nhiều loại thuốc khác sử dụng cho các định tương tự ranitidine và có thể thay thế cho ranitidin.[1] iii FDA thông báo thu hồi viên nang Sandoz Ranitidine cách tự nguyện sau phát tạp chất sản phẩm thuốc Cập nhật ngày 24/09/2019 Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ cảnh báo các chuyên gia chăm sóc sức khỏe và bệnh nhân việc thu hồi tự nguyện 14 lô thuốc Ranitidine theo toa Công ty Sandoz Inc phân phối, sử dụng để làm giảm lượng acid dạ dày Việc thu hồi này là tạp chất Nitrosamine, N-nitrosodimethylamine (NDMA), tìm thấy thuốc thu hồi NDMA phân loại là chất gây ung thư người FDA cung cấp các thông tin cho bệnh nhân và các chuyên gia chăm sóc sức khỏe việc thu hồi viên nang ranitidine Sandoz sản xuất sau: Nếu bệnh nhân dùng loại thuốc bị thu hồi, họ nên tuân theo các hướng dẫn thu hồi cung cấp công ty Thông tin này có sẵn trang web FDA Trong FDA điều tra nguyên nhân và rủi ro, người tiêu dùng và bệnh nhân có thể tiếp tục dùng ranitidine chưa thu hồi Điều quan trọng cần nhớ là tất ranitidine bán Mỹ bị thu hồi Bệnh nhân dùng thuốc ranitidine theo toa muốn ngừng sử dụng nên nói chuyện với chuyên gia chăm sóc sức khỏe họ các lựa chọn điều trị khác Nhiều loại thuốc chấp thuận cho sử dụng tương tự tương tự ranitidine Người tiêu dùng dùng OTC ranitidine có thể cân nhắc sử dụng các sản phẩm OTC khác cho tình trạng họ Và FDA tiếp tục điều tra với các đối tác quốc tế và chúng thông báo cho công chúng thu hồi bổ sung nào cũng các rủi ro tiềm ẩn sử dụng các sản phẩm ranitidine [6] 30 Nguồn tham khảo: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-review-ranitidine-medicines-following- detection-ndma Dược điển Việt Nam 5, trang 826, 827, 828 https://en.wikipedia.org/wiki/Ranitidine https://www.drugbank.ca/drugs/DB00863 https://orgspectroscopyint.blogspot.com/2016/10/ranitidine.html https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-announces-voluntary- recall-sandoz-ranitidine-capsules-following-detection-impurity 31 ...I ĐẠI CƯƠNG VỀ NHĨM TH́C Phân loại thuốc ức chế tiết acid Phân loại các thuốc ức chế tiết acid theo chế tác dụng: Ức chế acetylcholin receptor: Các thuốc có tác dụng ức chế acetyl... proteose) sau tiết, gastrin theo máu đến vùng thân dạ dày, kích thích các tuyến bài tiết acid HCl và pepsinogen Thuốc ức chế thụ thể gastrin làm ức chế bài tiết acid HCl và... nào báo Thuốc ức chế tiết acid PPI việc điều trị loét dạ dày tá tràng, đồng thời nhiều tác dụng phụ nên thuốc PPI thường ưu tiên Tuy nhiên thuốc ức chế tiết acid an toàn thai