HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ DẬY THÌ SỚM TRUNG ƯƠNG VỚI TRIPTORELINE NỘI DUNG Đại cương Mục tiêu Phương pháp nghiên cứu Kết & bàn luận Kết luận Khoa Thận – nội tiết ĐẠI CƯƠNG Dậy thì: trung bình năm Nữ: khởi phát dậy 8-13 tuổi, phát triển ngực ± chiều cao vượt trội → lông mu, mụn trứng cá → kinh nguyệt  Nam: khởi phát dậy 9-14 tuổi, phát triển Advanced changes of Early breast puberty development 11 10 Height Velocity (cm/year) • The 50th Centile Curves of Average Growth Tempo Penile growth Breast budding tinh hồn + DV → lơng mu, mụn trứng cá, phát triển bắp, mùi thể ± chiều cao Menarche Onset of testicular growth Facial hair and shaving vượt trội → xuất tinh Dậy sớm (DTS): • Nữ: đặc tính sinh dục < tuổi kinh nguyệt < 9,5 tuổi • Nam : đặc tính sinh dục < tuổi 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Age (years) Boys Girl s Guyton AC et al Textbook of Medical Physiology 12th ed Elsevier Saunders Inc; 2011:905-1052 Tanner JM et al J Pediatr 1985;107(3):317-329 Breault DT et al Nelson textbook of pediatrics 19th ed Philadelphia, PA: Saunders; 2011.1884-1886.e1 Đại cương Tỉ lệ DTS: ❖  Bé trai: nghiên cứu  Bé gái: tăng từ 2,5% (1969) lên 10% (1999s) ✓ Ho-Seong-Kim 2010: số BN điều trị DTS trung ương tăng từ 226 (2004) lên 1707 (2008) ✓ Miagqiang Zhu 2013: tỉ lệ DTS hai giới 0,43% (trẻ 6-18t) thành phố lớn TQ Carel 2004 - Pediatrics Damgard K 2009 – Hormone Research, Martin Chalunreau 2008 – Pediatrics Paul Kaplowitz 2013 – emedicine; Miagqiang Zhu 2013 – Hor Res Pediatrics ĐẠI CƯƠNG Hormon kiểm sốt dậy ❖ Cơ chế DTS: chưa rõ Hypothalamus ❖ Các yếu tố góp phần: Pituitar y gland GnRH   Giới tính LH and FSH Chủng tộc Feedback hormones Feedback hormones Or  Gia đình  Dinh dưỡng (béo phì) Testes Testosterone  Yếu tố môi trường, stress… Sperm cells Voice “breaks” Growth of muscle tissue Enlargement of genitalia Facial, public and axillary hair Ovaries Oestrogen Egg cell Broadening of hips Menstruation begins Development of breasts Public and axillary hair Styne DM and Grumbach MM Puberty: Ontogeny, Neuroendocrinology, Physiology, and Disorders In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM eds Williams Textbook of Endocrinology 12th ed Philadelphia, PA: Elsevier Saunders Inc.; 2011:1054-1201 TẦM QUAN TRỌNG CỦA VIỆC CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ DTS Thể trạng thấp lùn không điều trị Vấn đề tâm lý Vấn đề hành vi liên quan đến dậy sớm Stress cho gia đình Mendle J et al Dev Rev 2007;27(2):151-171 ĐIỀU TRỊ Mục tiêu o o Ngăn phát triển đặc tính sinh dục1 Làm ngừng phát triển nhanh gây tình trạng thấp lùn tuổi trưởng thành1 Điều trị o o Điều trị nguyên nhân2 Điều chỉnh cân hormon để ngừng phát triển đặc tính sinh dục1 Chọn lựa điều trị o Đồng vận GnRH phóng thích chậm1 • • • Triptorelin Leuprorelin Zoladex PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU MỤC TIÊU Mô tả đặc điểm sinh dục thứ phát, chiều cao, tuổi xương, nồng độ LH, FSH, Estradiol, Testosteron, đỉnh LH, MRI não thời điểm chẩn đoán bệnh Đánh giá thay đổi đặc tính sinh dục thứ phát, chiều cao, tuổi xương sau 12 tháng điều trị Đánh giá thay đổi nồng độ LH, FSH, estradiol, testosterone sau tháng, tháng 12 tháng điều trị So sánh chiều cao trưởng thành dự đoán trước sau 12 tháng điều trị THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU ❖ Đối tượng: tất bệnh nhân chẩn đoán DTS điều trị với Triptoreline BV Nhi Đồng từ 2010-2016, theo tiêu chuẩn: ▪ Sự phát triển dậy < 8t (bé gái), < 9t (bé trai) ▪ Chiều cao tăng > 2SD ▪ Tuổi xương / tuổi thật: > năm ▪ Testosterone > 10 ng/dl Estradiol > 10 pg/ml ▪ LH > mUI/ml (ban đầu hay sau test kích thích) ❖ Thiết kế nghiên cứu: mô tả hồi cứu ĐÁNH GIÁ GIAI ĐOẠN DẬY THÌ (TANNER) Standards for genital maturity in boys Source: Tanner JM Clin Endocrinol Metab 1986;15(3):411-451 Standards for pubic hair ratings in girls and boys Standards for breast development Source: Tanner JM Clin Endocrinol Metab 1986;15(3):411-451 Source: Tanner JM Clin Endocrinol Metab 1986;15(3):411-451 ĐO NỒNG ĐỘ HORMON ❖ Đo nồng độ LH, FSH, Estradiol (nữ), Testosteron (nam) ❖ Nghiệm pháp động, kích thích GnRH Triptorelin 0,1 mg TDD, đo LH, FSH 0,60,120,180 phút (tiêu chuẩn vàng) ❖ Siêu âm bụng: Khảo sát tử cung, buồng trứng ❖ MRI não Khoa Thận – nội tiết ĐO NỒNG ĐỘ HORMON ❖ Điều trị triptoreline tuần: - ≥ 20 kg: 3,75 mg - < 20 kg: 1,875 mg ❖ Đánh giá tháng: đặc điểm sinh dục thứ phát, chiều cao, BMI, LH, FSH, Estradiol/testosterone Tuổi xương: năm Khoa Thận – nội tiết KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN www.themegallery.com ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG BAN ĐẦU Đặc điểm Số ca bệnh Tuổi TB Kết 64 (81,0%) 7,2 ± 1,9 Đặc điểm lâm sàng nam Chiều cao TB (cm) 128,9 ± 14,6 Đặc điểm Ngực to 64/64 (100%) Số ca bệnh Tuổi TB Kết 15 (19,0%) 4,3 ± 2,1 Mụn 1/64 (1,6%) Lông mu 1/64 (1,6%) Kinh 16/64 (25%) Chiều cao TB (cm) 114,0 ± 17,0 Mụn 4/15 (26,7%) Lông mu 8/15 (53,3%) ❖ Nữ/nam: 4,3/1 Dương vật to 15/15 (100%) Vỡ giọng 7/15 (46,7%) Nghiên cứu khác: nữ/nam: 3/1 - 23/1 ❖ Tuổi trung bình: nữ cao hẳn nam Đặc điểm lâm sàng nữ ĐẶC ĐIỂM CLS BAN ĐẦU Đặc điểm cận lâm sàng nam Đặc điểm Tuổi xương Kết 7,9 ± 3,9 Tuổi xương - tuổi thật 3,6 ± 1,8 Testosterone (ng/ml) 298,1 ± 174,6 Hamartoma/MRI não 6/15 (40%) LH ban đầu (mUI/ml) 2,9 ± 1,4 Đỉnh LH (mUI/ml) Thời gian đạt đỉnh LH (phút)/test FSH (mUI/ml) 25,7 ± 10,8 Đặc điểm Kết Tuổi xương 9,9 ± 2,4 Tuổi xương - tuổi thật 2,7 ± 0,5 44,7 ± 53,8 Estradiol (pg/ml) Hamartoma/MRI não 2/64 (3%) LH ban đầu (mUI/ml) 4,1 ± 6,9 Đỉnh LH (mUI/ml) 46,6 ± 39,7 Thời gian đạt đỉnh LH (phút)/test 115,3 ± 62,9 FSH (mUI/ml) 5,4 ± 3,3 Đặc điểm lâm sàng nữ ❖ Tuổi xương/tuổi thật: nam cao nữ ❖ Hamartoma vùng hạ đồi: nam nhiều nữ 120,0 ± 55,5 Theo Vinícius Nahime Brito, Nữ: >90% nguyên phát; 2,7 ± 1,4 nam: 60-70% thực thể) ❖ Thời gian đạt đỉnh LH tập trung khoảng 120 phút ĐẶC ĐIỂM CLS BAN ĐẦU Tuổi Thật Chúng Klein (2001) Bajpai (2002) Tanaka (2005) Tuổi xương Nữ Nam Tuổi xương - tuổi thật Nữ Nam Nữ Nam 7,2 ± 1,9 4,3 ± 2,1 9,9 ± 2,4 7,9 ± 3,9 2,7 ± 0,5 3,6 ± 1,8 5,4 ± 1,9 4,5 ± 2,5 10,0 ± 2,7 10,3 ± 3,8 4,6 ± 0,7 5,8 ± 2,2 6,5 ± 1,8 4,4 ± 1,5 10,1 ± 1,6 10,3 ± 3,2 3,6 ± 0,7 5,9 ± 3,1 7,7 ± 2.2 9.8±1.8 10.2±1.5 12.9±0.7 2,5 ± 0,7 3,1 ± 0,4 ❖ Trẻ nam dậy sớm có ngun nhân thực thể nên biểu nặng sớm hơn, rõ ràng → Chênh lệch tuổi xương so với tuổi thật nam cao nữ LH CƠ BẢN VÀ LH SAU TEST KÍCH THÍCH Đỉnh LH Nồng độ LH ❖ Tương quan thuận nồng độ LH đỉnh LH (r = + 0,631, P < 0,01) ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ Trước điều trị Sau 12 tháng Ngực Đặc điểm lâm sàng nam Kích thước dương vật (cm) Thể tích tinh hồn (ml) (Tanner) Trước điều trị Sau 12 tháng (n=7) (n=7) 6,0 ± 1,4 5,9 ± 1,3 Kinh (n =25) (n=25) 2,4 ± 0,4 2,4 ± 0,8 7/25 0/25 Đặc điểm lâm sàng nữ ❖ Các dấu hiệu dậy khơng tiến triển 8,2 ± 2,9 7,2 ± 2,0 thêm/hết hẳn sau 3-12 tháng điều trị NỒNG ĐỘ HORMON SINH DỤC TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ Testosterone Estradiol FSH (UI/L) LH (UI/L) Ban đầu tháng tháng 12 tháng P 298,9 ± 165,4 3,4 ± 1,5 5,5 ± 3,7 3,5 ± 2,5 0,03 49,6 ± 59,9 16,9 ± 15,9 15,8 ± 11,9 9,3 ± 6,7 0,00 ± 3,2 1,5 ± 1,0 1,6 ± 1,1 2,3 ± 4,8 0,03 5,0 ± 8,0 2,6 ± 7,1 0,6 ± 0,7 0,8 ± 1,0 0,01 ❖ Tuổi xương sau năm tăng 0,7 (tuổi), (tuổi xương - tuổi thật): 2,2 ± 0,2 (so với ban đầu 2,5 ± 0,1) (P tuổi) 12 tháng P cải thiện không đáng kể Ewa Głąb: Nữ < tuổi kết tốt 163,4 ± 7,7 164,7 ± 7,6 161,4 ± 162,2 ± 3,76 3,48 < 0,05 sau tuổi Lazar : Chiều cao cải thiện rõ 0,218 nữ điều trị < tuổi S Wacharasindhu: Cải thiện cm điều trị < tuổi; khơng có thay đổi chiều cao điều trị > tuổi, đặc biệt hành kinh Bouvattier C: không cải thiện chiều cao cuối nữ > tuổi Bouvattier C, Coste J, Rodrigue D, Teinturier C, Carel JC, Chaussain JL, et al (1999), “Lack of effects of GnRH agonists on final height in girls with advanced puberty: a randomized long-term pilot study” , J Clin Endocrinol Metab , 84, 3575–78 S Wacharasindhu, et al (2012), “Does GnRH agonist enhance the final adult height in girls with precocious puberty”, Asian Biomedicine, 6(5), 771777 Ewa Głąb et al (2016), “The Influence of GnRH Analog Therapy on Growth in Central Precocious Puberty” Adv Clin Exp Med, 25 (1) 27–32 Lazar, Padoa A, Phillip M (2007), “Growth pattern and final height after cessation of gonadotropin-suppressive therapy in girls with central sexual precocity”, J Clin Endocrinol Metab, 92, 3483–3489 KẾT LUẬN ❖ Tuổi trung bình đếm khám nữ trễ nam Tỷ lệ mắc bệnh nữ cao nam ❖ Nguyên nhân DTS Harmatoma vùng hạ đồi nam nhiều nữ ❖ Các đặc tính sinh sinh dục thứ phát nồng độ hormon sinh dục giảm đáng kể sau điều trị ❖ PAH tăng có ý nghĩa 12 tháng điều trị