Đề cương luận văn viên nén nổi CLARITHROMYCIN

37 6 0
  • Loading ...
1/37 trang

Thông tin tài liệu

Ngày đăng: 14/03/2020, 21:24

Đề cương luận văn viên nén nổi CLARITHROMYCIN Đề cương luận văn viên nén nổi CLARITHROMYCIN Đề cương luận văn viên nén nổi CLARITHROMYCIN Đề cương luận văn viên nén nổi CLARITHROMYCIN Đề cương luận văn viên nén nổi CLARITHROMYCIN Đề cương luận văn viên nén nổi CLARITHROMYCIN 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh viêm loét dày tá tràng bệnh phổ biến Trên giới tỉ lệ mắc bệnh viêm loét dày tá tràng 10%-15% [6] Việt Nam tỉ lệ 67% [18] Một nguyên nhân gây bệnh xoắn khuẩn Helicobacter pylori Robin Warren Barry Marshall phát vào năm 1982 Đây loại vi khuẩn sống niêm mạc lớp niêm mạc dày-tá tràng, vi khuẩn làm thoái hóa lớp nhầy bảo vệ niêm mạc, làm tổn thương biến đổi tế bào niêm mạc dày, dẫn đến chức tế bào phát sinh ung thư.[17] Clarithromycin kháng sinh ưu tiên sử dụng phác đồ điều trị bệnh lý viêm loét dày-tá tràng Helicobacter pylori với đặc tính bền vững môi trường acid Clarithromycin uống hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa sinh khả dụng clarithromycin dạng nguyên vẹn đạt khoảng 55% [2] Thời gian bán thải clarithromycin tương đối ngắn 3-4 người bệnh uống 250mg clarithromycin 5-7 người bệnh uống liều 500mg Do để có hiệu tiêu diệt Helicobacter pylori tốt người bệnh phải dùng thuốc liều cao nhiều lần ngày người bệnh dễ bị ảnh hưởng tác dụng khơng mong muốn độc tính clarithromycin rối lọan tiêu hóa, rối loạn chức gan thận, bị điếc Ngày nay, với phát triển ngành Dược cho đời nhiều dạng bào chế làm tăng sinh khả dụng thuốc có dạng thuốc với nhiều ưu điểm tăng cường tác dụng chỗ thuốc dày, kéo dài thời gian lưu thuốc dày giúp q trình hòa tan phóng thích dược chất diễn thuận lợi Dược chất hòa tan dịch dày nên xuống ruột dược chất dạng dung dịch nên hấp thu thuốc tăng lên, sinh khả dụng thuốc tăng lên, nhờ giảm liều giảm số lần dùng thuốc, giảm độc tính thuốc Hiện nay, Việt Nam chưa có dạng thuốc chứa hoạt chất clarithromycin, số lượng nghiên cứu bào chế dạng thuốc chứa clarithromycin giới Chính vậy, chúng tơi thực đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén chứa clarithromycin 500mg” với mong muốn làm tăng thời gian phóng thích dược chất dày để tăng lượng dược chất hấp thu, giảm số lần dùng thuốc, giảm liều nâng cao hiệu tiêu diệt Helicobacter pylori; tăng cường tác dụng chỗ clarithromycin dày điều trị viêm loét dày – tá tràng Helicobacter pylori Mục tiêu cụ thể sau: Xây dựng thẩm định quy trình định lượng viên nén chứa clarithromycin 500mg phương pháp quang phổ UV-Vis Thiết kế tối ưu hóa cơng thức bào chế cho viên nén chứa clarithromycin 500mg Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan bệnh viêm loét dày tá tràng (VLDDTT) 1.1.1 Đại cương bệnh VLDDTT Bệnh VLDDTT tình trạng niêm mạc bị tổn thương bề mặt vượt lớp niêm tác động dịch vị dày Đây bệnh biết từ lâu phổ biến giới Việt Nam Mặc dù có tiến lớn chẩn đốn điều trị, vấn đề sức khỏe lớn số lượng bệnh nhân nhiều, tính chất bệnh mạn tính dễ tái phát, chi phí điều trị cao gây số biến chứng.[19] 1.1.2 Nguyên nhân gây bệnh VLDDTT [19] - Nhiễm trùng: Helicobacter pylori (HP), Herpes simplex virus Cytomegalo virus, nhiễm trùng lao - Do thuốc: Các thuốc giảm đau kháng viêm nhóm nonsteroids (NSAIDs), corticosteroids (khi dùng chung với NSAIDs), bisphosphonat, clopidogrel, kaliclorid, điều trị hóa chất 5fluouracil - Loét tự miễn - Loét liên quan đến bệnh mạn tính suy đa tạng loét stress, bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính, xơ gan, suy thận, ghép tạng - Các nguyên nhân khác: U tiết gastrin (Gastrinoma gây hội chứng Zollinger-Ellison), tăng hoạt động tế bào G hang vị, chiếu xạ, bệnh Corhn 1.1.3 Hướng dẫn điều trị VLDDTT Helicobacter pylori Các phối hợp thuốc có clarithromycin thường sử dụng phác đồ điều trị VLDDTT HP: - Kháng H2 PPI + Clarithromycin Azithromycin + Amoxicillin - Kháng H2 PPI + Metronidazol Tinidazol + Clarithromycin Azithromycin Tại Việt Nam, clarithromycin sử dụng với liều 500mg phác đồ trên.[19] 1.2 Tổng quan dạng thuốc 1.2.1 Khái niệm dạng thuốc dày Hệ thống hay hệ thống có kiểm sốt thủy động lực học hệ thống có khối lượng riêng nhỏ dịch dày (d≈1,004 g/cm 3) nên có khả dày mà không bị tác động tốc độ làm rỗng dày thời gian dài Trong lúc hệ thống nổi, thuốc phóng thích từ từ với tốc độ mong muốn từ hệ thống Sau thuốc phóng thích hồn tồn, phần lại hệ thống đẩy khỏi dày Kết làm tăng thời gian lưu thuốc dày kiểm soát tốt dao động nồng độ thuốc máu (Whitehead cộng sự, 1998) [21] 1.2.2 Phân loại dạng thuốc dày 1.2.2.1 Dựa vào kỹ thuật bào chế Thuốc chia thành hai loại: thuốc đơn liều thuốc đa liều 1.2.2.2 Dựa vào chế dày * Dạng thuốc có sủi bọt khí Cơ chế: Thuốc dày nhờ vào q trình sinh khí q trình bắt giữ khí sinh làm giảm khối lượng riêng dạng thuốc cách thêm vào khung xốp trơ tác nhân tạo khí * Dạng thuốc nhờ sinh khí CO2 Viên nén lớp: Được tạo thành cách trộn đồng tác nhân tạo khí CO2 thuốc khung xốp viên nén Tác nhân sủi bọt Thuốc Dịch dày Khí carbonic Polymer Màng bán thấm: - Nước thấm - CO2 khơng thấm Hình 1.1 Viên nén lớp theo chế sủi bọt khí Viên nén hai lớp: bào chế cách nén thành phần tạo khí lớp có chứa keo thân nước thuốc chứa lớp khác tạo nên viên nén hai lớp cho tác dụng phóng thích kéo dài (Ingani cộng sự, 1987) [25] Viên nén ba lớp: viên gồm có ba lớp: lớp phóng thích tức thời cung cấp liều ban đầu từ dạng thuốc, lớp thứ hai chứa polyme (kiểm sốt q trình phóng thích hoạt chất) thuốc, lớp thứ ba chứa hỗn hợp tác nhân tạo khí Dạng nhiều vi hạt đóng đơn vị phân liều: gồm nhiều hạt thuốc nhỏ đóng đơn vị phân liều viên nén hay viên nang Mỗi hạt thuốc nhỏ xem đơn vị cấu trúc gồm có nhân chứa hoạt chất bên bao bọc lớp tá dược tạo khí màng polyme ngồi Khi tiếp xúc với mơi trường hòa tan, dạng thuốc tan rã giải phóng hạt thuốc nhỏ bên Dịch mơi trường hòa tan thấm vào hạt thuốc hòa tan thành phần lớp tá dược tạo khí Khí carbonic sinh bị bắt giữ khung gel làm cho hạt thuốc trương phồng lên với khối lượng riêng nhỏ 1g/cm3 dày.[21] Hạt thuốc phóng thích kéo dài (a) Lớp tạo bọt khí (b) (Lớp trong/lớp ngoài) Lớp màng trương phồng (c) (c) A B C Hình 1.2 Cấu trúc trình vi hạt Dạng thuốc với nhựa trao đổi ion: dạng thuốc với nhựa trao đổi ion tạo thành từ hạt nhựa trao đổi ion gắn với ion bicarbonat thuốc tích điện âm, sau hạt nhựa bao màng bán thấm để tránh nhanh CO Khi tiếp xúc với môi trường acid dịch dày, ion carbonat trao đổi với ion Cl - sau phản ứng với ion H+ giải phóng khí CO2 Khí CO2 sinh bị bắt giữ màng bán thấm giúp thuốc dày, thuốc phóng thích khỏi nhựa trao đổi ion trao đổi với ion diện dịch tiêu hóa Tốc độ phóng thích kiểm sốt q trình tái trao đổi ion phụ thuộc vào bề mặt khuếch tán, chiều dài khuếch tán, tỷ lệ dược chất-nhựa trao đổi ion, khuếch tán dược chất khỏi nhựa ion Sự phóng thích hoạt chất tỷ lệ thuận với nồng độ ion dịch tiêu hóa phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại mơi nồng độ ion, pH, nồng độ chất điện giải… lòng ống tiêu hóa.[23] Dạng thuốc mảng bè: thành phần dạng thuốc gồm có tác nhân tạo gel muối bicarbonat hay muối carbonat Khi tiếp xúc với dịch dày, dung dịch tạo gel trương phồng hình thành gel nhớt dính chứa bọt khí CO2 bị bắt giữ bên trong, phần dịch trương phồng hình thành lớp gel liên tục gọi bè Thuốc nhờ hình thành CO làm giảm khối lượng riêng thuốc phóng thích hoạt chất từ từ dày Hình 1.3 Hàng rào gel tạo nên hệ thống bè Dạng thuốc nhờ dung môi dễ bay hay chân khơng Dạng thuốc có cấu trúc buồng nổi: thuốc dày nhờ vào buồng buồng chân không hay buồng chứa đầy khí (khơng khí hay khí trơ vơ hại) Trong bể chứa thuốc nang hóa bên cấu trúc vi xốp có lỗ nhỏ mặt mặt cho phép dịch dày thấm vào bên hòa tan thuốc Mặt bên cấu trúc xốp tiếp xúc với mơi trường hòa tan vá kín lại hồn tồn để tránh thuốc chưa hòa tan tiếp xúc với thành dày Sau hoạt chất giải phóng hồn tồn, lớp vỏ tan rã phần lại dạng thuốc bị đẩy khỏi dày đào thải Buồng Vách ngăn xốp Bể chứa thuốc Bể chứa thuốc Hình 1.4 Dạng thuốc có cấu trúc buồng Dạng thuốc có cấu trúc buồng trương phồng: gồm Nang có buồng trương phồng gắn với bể chứa thuốc sau nang hóa nang gelatin Polymer ăn mòn Buồng trương phồng Buồng trương phồng buồng chứa ether lỏng hóa khí nhiệt độ thể Sau uống, nang gelatin hòa tan, giải phóng bể chứa thuốc buồng trương phồng dày Buồng trương phồng tự trương phồng dày nhờ hóa khí ether lỏng bên buồng, lên giữ bể chứa thuốc dày thời gian dài Hoạt chất phóng thích liên tục từ bể chứa thuốc vào dày Trên buồng trương phồng có nút ăn mòn sinh học (được làm từ polyvinyl alcol, polyethylen,…) hòa tan từ từ để buồng trương phồng giải phóng khí xẹp xuống sau thời gian xác định cho phép tiết khỏi dày Bể chứa thuốc Nang Polymer ăn mòn Buồng trương phồng Hình 1.5 Dạng thuốc có cấu trúc buồng trương phồng Dạng thuốc phóng thích có kiểm sốt nhờ áp suất thẩm thấu: gồm có cấu trúc phân phối thuốc có kiểm sốt nhờ áp suất thẩm thấu cấu trúc hỗ trợ nang phân hủy sinh học Cấu trúc hỗ trợ túi polyme có khả biến dạng chứa chất lỏng hóa khí nhiệt độ thể Cấu trúc phân phối thuốc có kiểm sốt nhờ áp suất thẩm thấu gồm có hai thành phần: Bể chứa thuốc bao túi khơng thấm nước khí, có khả thay đổi hình dạng Trên túi có lỗ phân phối thuốc đễ đưa thuốc ngồi Thành phần có hoạt tính thẩm thấu chứa muối có hoạt tính thẩm thấu bao màng bán thấm Trong dày, vỏ nang tan rã, giải phóng hệ thống Nước từ môi trường dịch vị thấm qua màng bán thấm vào bên hòa tan muối có hoạt tính thẩm thấu, áp suất thẩm thấu tạo tác động lên túi thay đổi hình dạng bể chứa thuốc đẩy thuốc qua lỗ phân phối thuốc Bể chứa thuốc Nút ăn mòn Lỗ phân phối thuốc Ngăn tạo áp suất thẩm thấu Lớp bao trì hình dạng (bán thấm) Túi biến đổi hình dạng Nang Chất lỏng hóa khí Hình 1.6 Dạng thuốc phóng thích có kiểm sốt nhờ áp suất thẩm thấu * Dạng thuốc khơng có sủi bọt khí Cơ chế: thuốc dày nhờ vào bám dính sinh học hay trương nở polyme làm giảm khối lượng riêng dạng thuốc Sự khuếch tán thuốc Dịch vị Hàng rào gel ăn mòn Hàng rào gel Thuốc Thuốc Hình 1.8 Dạng thuốc khơng có sủi bọt khí d8 - Mỗi công thức thử viên, thử 200ml môi trường đệm HCl 0,1N (pH 1,2) cốc có mỏ 250ml Quan sát ghi nhận thời gian từ viên lên hồn tồn đến viên bắt đầu chìm xuống Độ hòa tan: thử nghiệm tiến hành 900ml dung dịch HCl 0,1, nhiệt độ 370 ± 0,50C, tốc độ cánh khuấy 50 vòng/phút Sau 24h lấy 5ml mẫu thử lọc qua màng lọc 0,45µm pha lỗng với dung dịch HCl 0,1N Đo độ hấp thu dung dịch máy đo quang phổ UV-Vis bước sóng 284nm Từ đó, tính lượng hoạt chất hòa tan 2.3.3.4 Phương pháp bào chế: dùng phương pháp dập trực tiếp Nghiền, rây, cân clarithromycin, HPMC, natri bicarbonate, avicel, acid citric Trộn đồng Hỗn hợp bột khô đồng Magnesi stearate, talc, silicondioxid Rây Trộn đồng Kiểm nghiệm bán thành phẩm Dập viên Chày13mm, độ nén 5-7kP, khối lượng viên 1000mg Đóng gói-dán nhãn Kiểm nghiệm thành phẩm 28 Hình 2.1 Sơ đồ tóm tắt điều chế viên nén clarithromycin Quy trình bào chế: - Chuẩn bị dụng cụ hóa chất, tiệt trùng dụng cụ - Nghiền rây clarithromycin, HPMC, natri bicarbonate, avicel, acid citric, magnesi stearate, talc qua rây 0,35mm, cân chất - Trộn bột kép ban đầu gồm clarithromycin, HPMC, natri bicarbonate, avicel, acid citric máy trộn lập phương 15 phút thu hỗn hợp - Trộn hoàn tất hỗn hợp với magnesi stearate, talc, silicondioxyd phút, kiểm nghiệm bán thành phẩm - Dập viên máy dập viên xoay tròn chày 13mm, độ cứng 5kp-7kp, khối lượng viên 1000mg, kiểm nghiệm thành phẩm Lưu ý độ ẩm nơi dập viên phải 55% 2.3.3.5 Một số thông số kiểm nghiệm bán thành phẩm - Độ ẩm bột: lấy khoảng 2g bột sau trộn với tá dược trơn bóng đo độ ẩm cân hồng ngoại 1050C Độ ẩm phải 5% - Tỉ trọng biểu kiến: • Cân 30g bột cho vào ống đong 100ml Nhấc ống lên cao cách mặt phẳng 3±0,2cm, thả rơi tự theo chiều thẳng đứng xuống gỗ Liên tục lặp lại thao tác nhiều lần đến thể tích khơng đổi, lần cách giây, đọc thể tích V 29 • Kết thu phải qua lần thí nghiệm Nếu đủ lượng mẫu lặp lại lần với mẫu độc lập Nếu khơng đủ lượng mẫu lặp lại lần với lượng mẫu thử Tính tỉ trọng biểu kiến theo công thức sau: d = 30 V Trong đó: d: Tỉ trọng biểu kiến bột (mg/ml) V: Thể tích 30g bột (ml) - Đo tốc độ trơn chảy: cân 30g bột, cho chảy liên tục qua phễu có kích thước xác định Đo chiều cao h đường kính d khối bột Xác định góc nghỉ α: tgα = 2h D Trong đó: h: chiều cao khối bột D: đường kính đáy khối bột Nếu α400: bột trơn chảy 2.3.3.6 Một số thông số kiểm nghiệm thành phẩm - Hình thức cảm quan: nhận xét hình dạng, kích thước, màu sắc, bề mặt viên - Độ đồng khối lượng: cân xác định khối lượng trung bình khối lượng viên mẫu 20 viên thuốc Lô thuốc đạt yêu cầu khơng q viên có độ lệch ngồi quy định (5%) khơng có viên có khối lượng lệch gấp lần 30 - Độ cứng viên: đo độ cứng 20 viên máy đo độ cứng Tính độ cứng trung bình, sai số tương đối (RSD%) - Độ mài mòn viên Cân khối lượng 20 viên cho vào máy đo độ mài mòn Cho máy quay với tốc độ 25 vòng/phút phút Phần trăm độ mài mòn tính theo cơng thức: %F = {1-(W/W0)} x 100 F: độ mài mòn W: Khối lượng 20 viên sau thử độ mài mòn phút W0: Khối lượng 20 viên ban đầu trước thử - Độ hòa tan, tiềm thời nổi, thời gian nổi: thử mục 2.3.3.3 * Phương pháp định lượng Phương pháp quang phổ UV-Vis áp dụng định lượng viên nén clarithromycin Mẫu thử: cân khối lượng 20 viên, nghiền mịn tính khối lượng trung bình viên Cân khối lượng trung bình viên, hòa tan dung dịch HCl 0,1N, bổ sung thể tích vừa đủ 100ml, siêu âm 60 phút Lấy 5ml dịch sau siêu âm, pha lỗng bổ sung thể tích vừa đủ 100ml dung dịch HCl 0,1N để thu dung dịch có nồng độ khoảng 15µg/ml, lọc qua màng lọc 0,45µm Tiến hành định lượng máy đo quang phổ UVVis bước sóng 284nm Mẫu chuẩn: chất chuẩn pha lỗng để đạt nồng độ khoảng 15µg/ml Mẫu trắng: Chứa thành phần mẫu thử khơng có hoạt chất Qui trình định lượng bao gồm đo mẫu trắng, mẫu thử mẫu chuẩn bước sóng 284nm Suy giá trị cần tìm 31 Viên nén clarithromycin phải chứa 90%-110% hàm lượng ghi nhãn 32 Chương DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Thẩm định quy trình định lượng viên nén clarithromycin phương pháp quang phổ UV – Vis 3.1.1 Tính đặc hiệu Kết Kết khảo sát tính đặc hiệu bước sóng 284nm Hình 3.1 Kết khảo sát tính đặc hiệu phương pháp bước sóng 284nm 3.1.2 Khoảng tuyến tính Kết Bảng 3.1 Kết khảo sát tính tuyến tính quy trình định lượng phương pháp UV-Vis bước sóng 284nm Mẫu Abs (284nm) Mẫu Mẫu Mẫu Mẫu 33 Hình 3.2 Đồ thị tuyến tính clarithromycin 3.1.3 Độ xác Bảng 3.2 Kết thẩm định độ xác quy trình định lượng viên nén clarithromycin phương pháp quang phổ UV-Vis Hàm lượng (%) Mẫu clarithromycin Kết xử lý thống kê 3.1.4 Độ Bảng 3.3 Kết thẩm định độ Lượng Mẫu Mức khảo chuẩn sát thêm vào (ppm) Lượng Tỷ lệ phục chuẩn tìm hồi lại (ppm) (%) Trung bình 34 Trung bình 3.2 Định tính, định lượng nguyên liệu Phổ IR clarithromycin Hình 3.3 Phổ IR nguyên liệu clarithromycin Kết định lượng nguyên liệu trình bày bảng 3.1 Bảng 3.4 Kết định lượng nguyên liệu Nguyên liệu Clarithromycin Độ ẩm .% Hàm lượng .% 3.3 Xây dựng công thức bào chế 3.3.1 Kết xác định công thức Bảng 3.5 Các công thức sau nghiên cứu Thành phần % Clarithromycin HPMC (K4M) CT1 50 X1 CT2 50 X2 CT3 50 X3 CT4 50 X4 CT5 50 X5 HPMC (K15M) Natribicarbonate Y1 Z1 Y2 Z2 Y3 Z3 Y4 Z4 Y5 Z5 Acid citric T1 T2 T3 T4 T5 Avicel 102 pH Magie stearat Talc Silicondioxid Tổng khối lượng 18.66 1.24 0.62 0.37 1000mg 18.66 18.66 18.66 18.66 1.24 1.24 1.24 1.24 0.62 0.62 0.62 0.62 0.37 0.37 0.37 0.37 1000mg 1000mg 1000mg 1000mg 35 3.3.2 Bảng kết đặc tính viên mẫu bào chế thử Bảng 3.6 Các đặc tính viên mẫu bào chế thử Mã số Khối công Độ cứng Thơng số Độ mài FLT lượng thức mòn (giây) TFT % hoạt (giờ) chất trung hòa tan bình viên 3.3.3 Kết thành phần công thức tối ưu Bảng 3.7 Thành phần công thức tối ưu cho viên Thành phần Clarithromycin HPMC (K4M) Tỷ lệ % Khối lượng (mg) HPMC (K15M) Natribicarbonat Acid citric Avicel pH 102 Magie stearat Talc Silicondioxid 3.3.4 Kết thực nghiệm lô kiểm chứng cơng thức tối ưu hóa Bảng 3.8 Kết thực nghiệm lô kiểm chứng công thức tối ưu hóa Tính chất Lơ … Độ hòa tan FLT Thực nghiệm Lơ … Dự đốn Lơ … 36 TFT 3.3.5 Tóm tắt số tiêu chuẩn viên nén Clarithromycin Bảng 3.9 Tóm tắt số tiêu chuẩn viên nén clarithromycin Yêu cầu kiểm nghiệm viên nén Chỉ tiêu đạt Kết clarithromycin Hình thức cảm quan Độ cứng Độ đồng khối lượng Độ hòa tan Định lượng Tiềm thời Thời gian KẾ HOẠCH THỰC HIỆN STT Nội dung thực Tìm tài liệu tham khảo, Viết, chỉnh sửa đề cương Thời gian thực 01 - 04/2015 Thông qua đề cương 05/2015 Thu thập thông tin số liệu 06/2015- 10/2015 Xử lý số liệu 11/2015 Viết, chỉnh sửa luận văn 12/2015 - 03/2016 Bảo vệ luận văn 05/2016 37 Xác nhận xem đồng ý cho thông qua đề cương Cần Thơ, ngày tháng năm 2016 Học viên thực cán hướng dẫn Nguyễn Như Mai TS.DS.Đặng Tiến An ... (2011) thực đề tài “Nghiên cứu điều chế viên nén clarithromycin 250mg”.[14] 20 Nguyễn Hoài Thanh Tâm (2011) thực đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén dày chứa metronidazol 250mg” [15] Trần Văn Đạt... CO2 khơng thấm Hình 1.1 Viên nén lớp theo chế sủi bọt khí Viên nén hai lớp: bào chế cách nén thành phần tạo khí lớp có chứa keo thân nước thuốc chứa lớp khác tạo nên viên nén hai lớp cho tác dụng... có dạng thuốc chứa hoạt chất clarithromycin, số lượng nghiên cứu bào chế dạng thuốc chứa clarithromycin giới Chính vậy, thực đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén chứa clarithromycin 500mg” với mong
- Xem thêm -

Xem thêm: Đề cương luận văn viên nén nổi CLARITHROMYCIN, Đề cương luận văn viên nén nổi CLARITHROMYCIN

Gợi ý tài liệu liên quan cho bạn