MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN LỜI CAM ĐOAN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, BIỂU ĐỒ 11 ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 1.1.1 Định nghĩa, phân loại tiêu chuẩn chẩn đoán đái tháo đường 1.1.2 Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường 1.2 CÁC NHÓM THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG 15 1.2.1 Các nhóm thuốc kích thích tăng tiết insulin tụy 15 1.2.2 Các nhóm thuốc làm giảm kháng insulin 19 1.2.3 Nhóm thuốc làm giảm/chậm hấp thu glucid 21 1.2.4 Nhóm thuốc làm tăng thải trừ glucose ống thận 22 1.3 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ĐTĐ TRÊN THỰC NGHIỆM 23 1.3.1 Các mơ hình nghiên cứu invivo 23 1.3.2 Các mơ hình nghiên cứu invitro 29 1.4 TỔNG QUAN VỀ CÁC THÀNH PHẦN CỦA ANDIABET VÀ CÁC NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN ĐẾN ANDIABET 31 1.4.1 Bằng lăng nước 31 1.4.2 Giảo cổ lam 35 1.4.3 Tri mẫu 37 1.4.4 Andiabet 39 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 40 2.1.1 Chất liệu nghiên cứu 40 2.1.2 Động vật nghiên cứu 41 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 42 2.2.1 Phương pháp xác định độc tính cấp độc tính bán trường diễn viên Andiabet 42 2.2.2 Phương pháp đánh giá tác dụng hạ glucose máu sơ chế tác dụng hạ glucose máu viên Andiabet thực nghiệm 44 2.3 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 52 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 54 3.1 ĐỘC TÍNH CẤP VÀ BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA VIÊN ANDIABET 54 3.1.1 Độc tính cấp 54 3.1.2 Độc tính bán trường diễn 54 3.2 TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU VÀ MỘT SỐ CƠ CHẾ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU CỦA VIÊN ANDIABET TRÊN THỰC NGHIỆM 64 3.2.1 Tác dụng hạ glucose máu viên Andiabet chuột nhắt trắng bình thường 64 3.2.2 Tác dụng hạ glucose máu viên Andiabet chuột nhắt gây đái tháo đường typ 65 3.2.3 Tác dụng ức chế dung nạp glucose máu sau uống glucose / sucrose / tinh bột Andiabet 76 3.2.4 Ảnh hưởng Andiabet đến mức kháng insulin chuột nhắt gây đái tháo đường typ 87 Chương BÀN LUẬN 89 4.1 VỀ ĐỘC TÍNH CẤP VÀ BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA ANDIABET 89 4.1.1 Về độc tính cấp Andiabet 89 4.1.2 Về độc tính bán trường diễn Andiabet 90 4.2 TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU VÀ MỘT SỐ CƠ CHẾ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU CỦA VIÊN ANDIABET TRÊN THỰC NGHIỆM 95 4.2.1 Tác dụng hạ glucose máu viên Andiabet chuột nhắt trắng bình thường 95 4.2.2 Tác dụng HGM viên Andiabet chuột nhắt trắng gây ĐTĐ typ 97 4.2.3 Về khả ức chế dung nạp glucose viên Andiabet sau uống glucose/sucrose/ tinh bột chuột nhắt trắng bình thường chuột gây đái tháo đường typ 113 4.2.4 Ảnh hưởng Andiabet đến mức kháng insulin chuột gây ĐTĐ typ 124 KẾT LUẬN 132 KIẾN NGHỊ 134 DANH MỤC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ 135 TÀI LIỆU THAM KHẢO 136 PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: Quy trình sản xuất viên nang155 PHỤ LỤC 2: Tiêu chuẩn viên nang cứng Andiabet LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận án này, nhận giúp đỡ chân thành quý báu tập thể, thầy cô giáo, nhà khoa học, đồng nghiệp, bạn bè người thân - Trước tiên xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc kính trọng tới PGS.TS Nguyễn Trọng Thông PGS TS Đào Thị Vui Những người thầy tận tình hướng dẫn, quan tâm giúp đỡ động viên suốt trình học tập thực luận án - Ban Giám hiệu, phòng Sau đại học trường Đại học Y Hà Nội anh Nguyễn Phi Hùng - người trực tiếp quản lý nghiên cứu sinh nhiệt tình tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình học tập hồn thành luận án - Cảm ơn tập thể Thầy Cô giáo, anh chị em giảng viên, kỹ thuật viên, nghiên cứu sinh, cao học nội trú Bộ môn Dược Lý trường ĐH Y Hà Nội tận tình hướng dẫn giúp đỡ tơi q trình học tập làm thực nghiệm môn - Cảm ơn chị Phạm Thị Vân Anh, trưởng BM Dược lý, giám đốc trung tâm Dược lý lâm sàng, trường ĐH Y HN Chị khơng động viên lời nói mà thái độ liệt, việc làm cụ thể tìm cách tháo gỡ cho đề tài - Cảm ơn Ban Giám Hiệu trường Đại học Dược hà Nội, phòng ban chức năng, cá nhân tạo điều kiện thuận lợi cho tơi học hồn thành việc học Đặc biệt muốn gửi lời cảm ơn Thầy PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa nguyên hiệu trưởng nhà trường giúp đỡ tơi lúc khó khăn - Cảm ơn tập thể cán giảng viên, kỹ thuật viên BM YHCS trường ĐH Dược HN giúp đỡ, tạo điều kiện cho tơi hồn thành tốt nhiệm vụ giảng dạy BM - Cảm ơn Lụa, Đông, em phòng y tế chia sẻ, gánh vác giúp tơi cơng việc hàng ngày để tơi có thời gian tập trung cho học tập - Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc giúp đỡ quý báu bạn bè, đồng nghiệp trường ĐH Y HN, trường Đại Học Dược HN - Cuối cùng, xin cảm ơn tất người thân gia đình ln hết lòng ủng hộ, chia sẻ khó khăn động viên tơi hồn thành luận án NCS Nguyễn Thị Hương Giang LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Hương Giang, nghiên cứu sinh khóa 32 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Dược lý độc chất, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy: PGS TS Nguyễn Trọng Thông PGS TS Đào Thị Vui Cơng trình không trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thơng tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng 10 năm 2019 Người viết cam đoan Nguyễn Thị Hương Giang DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADA Hiệp hội đái tháo đường Hoa Kỳ (American Diabetes Association) ALT Alanin transaminase AMPK Adenosine Monophosphate (AMP) – activated Protein Kinase AST Aspartate transaminase AUC Diện tích đường cong (Area Under Curve) BLN Bằng Lăng Nước BMI Chỉ số khối thể (Body Mass Index) CS Cộng DC Dịch chiết DNG Dung nạp glucose DPP - Enzyme dipeptidyl peptidase – ĐTĐ Đái tháo đường FDA Food and Drug Administration FFA Acid béo tự (Free Fatty Acid) [G] Nồng độ glucose máu G6Pase Glucose-6-phosphatase GCL Giảo Cổ Lam GIP Peptid hướng insulin phụ thuộc glucose (Gastric inhibitory polypeptide) GLP – Peptid giống glucagon - (Glucagon like peptide - 1) HbA1C Hemoglobin A1c HDL-C Lipoprotein cholesterol tỷ trọng cao (Hight Density Lipoprotein Cholesterol) HFD Chế độ ăn giàu chất béo (High fat diet) HGM Hạ glucose máu LD50 Liều gây chết 50% (Lethal dose 50) LDL - C Lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp (Low density lipoprotein cholesterol) MF Mangiferin mTOR mammalian target of the rapamycin NFD Chế độ ăn bình thường (Nomal fat diet) IDF Hiệp hội đái tháo đường Quốc tế (International Diabetes Federation) PBG Đỉnh glucose máu (Peak Blood Glucose) PĐ Phân đoạn PKA Protein kinase A PEPCK Phosphoenolpyruvate carboxykinase PGC1 Proliferator- activated receptthực nghiệm Tạp chí Dược học 51(427), 38-41 50 Benito M (2011) Tissue specificity on insulin action and resistance: past to recent mechanisms Acta Physiologica 201, 297-312 51 Pacini G., Omar B and Ahrén B (2013) Methodology Report Methods and Models for Metabolic Assessment in Mice Journal of Diabetes Research 2013 52 Zhenzhong Yang, Linli Wang, Feng Zhang et al (2015) Evaluating the antidiabetic effects of Chinese herbal medicine: Xiao-Ke-An in 3T3-L1 cells and KKAy mice using both conventional and holistic omics approaches BMC Complementary and Alternative Medicine 15(272), 1-12 53 Rammohan Subramanian, Zaini Asmawi M and Amirin Sadikun (2008) In vitro α-glucosidase and α-amylase enzyme inhibitory effects of Andrographis paniculata extract and andrographolide Acta Biochimica Polonica 55 (2/2008), 391–398 54 Vogel H.G (2007) Drug Discovery and Evaluation: Pharmacologycal Assays Springer, 1327-1355, 1572-1573 55 Curtis C Hughey, Dustin S Hittel and Jane Shearer (2011) Hyperinsulinemic-Euglycemic Clamp in the Conscious Rat Journal of Visualized Experiments 48, 2432 56 Qian-Qian Jiang, Yun-Ping Zhao, Wen-Yuan Gao et al (2013) Isolation, Purification, Characterization and Effect upon HepG2 Cells of Anemaran from Rhizome Anemarrhena Iranian Journal of Pharmaceutical Research 12 (4), 777-788 57 Jeffrey D Carter, Stacey B Dula, Kathryn L Corbin et al (2009) A Practical Guide to Rodent Islet Isolation and Assessment Biological Procedures Online 11 (1), 1-29 58 Ozra Tabatabaei-Malazy, Bagher Larijani and Mohammad Abdollahi (2012) A Systematic Review of in vitro Studies Conducted on Effect of Herbal Products on Secretion of Insulin from Langerhans Islets J Pharm Pharmaceut Sci 15(3), 447 - 466 59 Seo Hee Lee, Hyun Joo Lee, Yong-ho Lee et al (2012) Korean Red Gingseng (Panax gingseng) improves Insulin sensitivity in High Fat Fed Sprague-Dawley Rats Phytotherapy Research 26, 142–147 60 Jing Sun, Yong sen Wang, Xue qi Fu et al (2015) Magnolia officinalis Extract Contains Potent Inhibitors against PTP1B and Attenuates Hyperglycemia in db/db Mice BioMed Research International 2015, 10 61 Jing-ying Tian, Rong-ya Tao, Xiao lin Zhang et al (2015) Effect of Hypericum perforatum L.extract on Insulin resisistance and Lipid Metabolic Disorder in High-Fat-Diet Induced Obese Mice Phytotherapy Research 29, 86-92 62 Yan Shen, Natsumi Honma, Katsuya Kobayashi et al (2014) Cinnamon Extract Enhances Glucose Uptake in 3T3-L1 Adipocytes and C2C12 Myocytes by Inducing LKB1-AMPActivated Protein Kinase Signaling PLOS ONE 9(2), 1-9 63 Shu-Jun Jiang, Hui Dong, Jing-Bin Li et al (2015) Berberine inhibits hepatic gluconeogenesis via the LKB1AMPK-TORC2 signaling pathway in streptozotocin-induced diabetic rats World Journal of Gastroenterology 21(25), 7777-7785 64 Rabyah B Ali, Item J Atangwho, Navneet Kuar et al (2013) Invitro and invivo effect of standardized extract and fractions of Phaleria macrocarpa fruits pericarp on lead carbohydrate digesting enzyms BMC Complementary and Alternative Medicine 13(39) 65 Rosa Martha Perez-Gutierrez, Monica Damian-Guzman (2012) Meliacinolin: A Potent-α-glucosidase and α-amylase Inhibitor Isolated from ... CHẾ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU CỦA VIÊN ANDIABET TRÊN THỰC NGHIỆM 64 3.2.1 Tác dụng hạ glucose máu viên Andiabet chuột nhắt trắng bình thường 64 3.2.2 Tác dụng hạ glucose máu viên Andiabet. .. CƠ CHẾ TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU CỦA VIÊN ANDIABET TRÊN THỰC NGHIỆM 95 4.2.1 Tác dụng hạ glucose máu viên Andiabet chuột nhắt trắng bình thường 95 4.2.2 Tác dụng HGM viên Andiabet chuột... VỀ ĐỘC TÍNH CẤP VÀ BÁN TRƯỜNG DIỄN CỦA ANDIABET 89 4.1.1 Về độc tính cấp Andiabet 89 4.1.2 Về độc tính bán trường diễn Andiabet 90 4.2 TÁC DỤNG HẠ GLUCOSE MÁU VÀ MỘT SỐ CƠ CHẾ TÁC