ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - - NGUYỄN THỊ THANH PHƯỢNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT PIRIDINOAZACROWN ETHER Chuyên ngành: Hoá hữu Mã số: 62.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Hà Nội – 2019 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - - NGUYỄN THỊ THANH PHƯỢNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT PIRIDINOAZACROWN ETHER Chuyên ngành: Hoá hữu Mã số: 62.44.01.14 LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS LÊ TUẤN ANH PGS TS TRẦN THỊ THANH VÂN Hà Nội – 2019 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan, cơng trình nghiên cứu riêng tôi, số liệu nêu luận án hoàn toàn trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Hà Nội, ngày 20 tháng 03 năm 2018 Tác giả Nguyễn Thị Thanh Phượng LỜI CẢM ƠN Luận án tiến sĩ thực Bộ mơn Hóa học Hữu - Khoa Hóa học - Trường Đại học Khoa học Tự Nhiên- ĐHQGHN Bằng tất lòng chân thành, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới thầy cô hướng dẫn cuả Thời gian tiến hành nghiên cứu, hoàn thành luận án quãng thời gian dài khó khăn tơi bên tơi ln có bảo, giúp đỡ thầy Thầy giao đề tài, tận tình hướng dẫn, truyền đạt nhiều kinh nghiệm quý báu tạo điều kiện thuận lợi giúp tơi hồn thành luận án Tôi xin gửi lời cảm ơn thầy giáo khoa Hóa học – trường Đại học Khoa học Tự Nhiên truyền đạt trang bị kiến thức cho suốt trình học tập nghiên cứu Cuối cùng, tơi xin gửi lời cám ơn tới bố mẹ, gia đình bạn học viên, sinh viên kề bên giúp đỡ, chia sẻ với tơi thời gian hồn thành luận án Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Nghiên cứu sinh MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN MỞ ĐẦU 10 CHƯƠNG 1- TỔNG QUAN 12 1.1 Khái niệm chung 12 1.2 Các dẫn xuất Heterocycloazacrown ether 15 1.2.1 Pyrroloazacrown ether 15 1.2.2 Pyrazoloazacrown ether 15 1.2.3 Imidazoloazacrown ether 17 1.2.4 Thiazoloazacrown ether 20 1.2.5 Triazoloazacrown ether 20 1.2.6 Acridono-18-crown-6 ether 22 1.2.7 (1,4-Dihydropyridino) azacrown ether 24 1.2.8 Pyridinoazacrown ether 26 1.3 Phản ứng ngưng tụ đa tác nhân 31 CHƯƠNG 2- THỰC NGHIỆM 35 2.1 Tổng hợp dẫn xuất podand – làm tiền chất cho phản ứng ngưng tụ đa tác nhân 35 2.1.1 Tổng hợp podand 1,5-bis(2-acetylphenoxy)-3-oxapentane (3) 35 2.1.2 Tổng hợp podand 1,8-bis(2-acetylphenoxy)-3,6-dioxaoctane (5) 36 2.1.3 Tổng hợp 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (7) 37 2.1.4 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (8) 37 2.2 Tổng hợp dẫn xuất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether 38 2.2.1 Tổng hợp hợp chất (γ-phenylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether.38 2.2.2 Tổng hợp hợp chất (γ-heteroarylpyridino)-dibenzoaza-14-crown-4 ether 43 2.3 Tổng hợp dẫn xuất [(γ-aryl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether 45 2.3.1 Tổng hợp hợp chất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether……………………………………………………………………………45 2.3.2 Tổng hợp (γ-heteroarylpyridino)dibenzoaza-17-crown-5 ether 47 2.4 Tổng hợp dẫn xuất [(γ-aryl)pyridino]dibenzodiazacrownophane 48 2.4.1 Tổng hợp chất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane 48 2.4.2 Tổng hợp [(γ-thienyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (12p) 50 2.5 Tổng hợp dẫn xuất podand N-arylthiosemicarbazide 51 2.6 Tổng hợp dẫn xuất tetrakis(benzo)crown ether 53 2.7 Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào số dòng tế bào ung thư 55 CHƯƠNG 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 59 3.1 Tổng hợp số dẫn xuất podand - tiền chất cho phản ứng ngưng tụ đa tác nhân 59 3.1.1 Tổng hợp 1,5-bis(2-acetylphenoxy)-3-oxapentane (3) 1,8-bis(2acetylphenoxy)-3,6-dioxaoctane (5) 59 3.1.2 Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (8) 63 3.2 Tổng hợp dẫn xuất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether 65 3.2.1 Tổng hợp dẫn xuất (γ-phenylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether (10 a,b,d-m) 65 3.2.2.Tổng hợp (γ-heteroarylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether 72 3.3 Thử nghiệm in vitro hoạt tính sinh học dẫn xuất (γ-arylpyridino)- dibenzoaza-14-crown-4 ether (10) 76 3.3.1 Khảo sát hoạt tính chống oxy hóa số dẫn xuất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether 76 3.3.2.Thử nghiệm in vitro hoạt tính gây độc tế bào dòng tế bào ung thư người 77 3.4 Tổng hợp dẫn xuất [(γ-aryl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether (11) 80 3.4.1 Tổng hợp dẫn xuất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether (11 b,c,f,q)…………………………………………………………………………80 3.4.2 Tổng hợp dẫn xuất (γ-heteroarylpyridino)-dibenzoaza-17-crown-5 ether (11 n-p) 90 3.4.3 Nghiên cứu sử dụng vi sóng tổng hợp dẫn xuất crown ether 93 3.4.4 Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-17-crown-5 ether (11) 94 3.5.Tổng hợp dẫn xuất [(γ-aryl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (12) 97 3.6 Cơ chế giả định phản ứng 101 3.7 Tổng hợp khảo sát in vitro hoạt tính sinh học podand Nthiosemicarbazide (14) 102 3.7.1 Tổng hợp podand N-thiosemicarbazide (14) 102 3.7.2 Nghiên cứu in vitro hoạt tính sinh học podand N-thiosemicarbazide 105 3.8 Tổng hợp khảo sát in vitro hoạt tính sinh học dẫn xuất tetrakis(benzo)crown ether (15) 107 3.8.1 Tổng hợp dẫn xuất tetrakis(benzo)crown ether (15) 107 3.8.2 Khảo sát hoạt tính gây độc tế bào dòng tế bào ung thư 111 KẾT LUẬN 112 CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ 113 TÀI LIỆU THAM KHẢO 114 DANH MỤC SƠ ĐỒ VÀ HÌNH ẢNH Sơ đồ 2.1: Phản ứng tổng hợp 1,5-bis(2-acetylphenoxy)-3-oxapentane (3) 41 Sơ đồ 2.2: Phản ứng tổng hợp 1,8-bis(2-acetylphenoxy)-3,6-dioxaoctane (5) 36 Sơ đồ 2.3: Tổng hợp chất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (7) 37 Sơ đồ 2.4: Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (8) 37 Sơ đồ 2.5: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất (γ-phenylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4ether (10a-m) 38 Sơ đồ 2.6: Phản ứng tổng hợp (γ-heteroarylpyridino)-dibenzoaza-14-crown-4 ether (10n-p) 43 Sơ đồ 2.7: Phản ứng tổng hợp [γ-(phenyl)pyridino]dibenzoaza-17- crown-5-ether (11 b,c,f,q) 45 Sơ đồ 2.8: Phản ứng tổng hợp (γ-heteroarylpyridino)dibenzoaza-17-crown-5 ether (11n-p) 47 Sơ đồ 2.9: Tổng hợp dẫn xuất [-(phenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane (12b,c,f,k,q) 48 Sơ đồ 2.10: Tổng hợp dẫn xuất [(-thiophenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane 50 Sơ đồ 2.11: Tổng hợp dẫn xuất podand N-arylthiosemicarbazide 51 Sơ đồ 3.1: Tổng hợp 1,5-bis(2-acetylphenoxy)-3-oxapentane (3) 1,8-bis(2acetylphenoxy)-3,6-dioxaoctane (5) 60 Hình 3.1: Phổ 1H-NMR hợp chất (3) 61 Hình 3.2: Phổ 1H-NMR hợp chất (5) 62 Sơ đồ 3.2: Tổng hợp chất 2,6-bis(tosyloxymethyl)pyridine (7) 63 Sơ đồ 3.3: Tổng hợp podand 2,6-bis[(2-acetophenyl)oxymethyl]pyridine (8) 63 Hình 3.3: Phổ IR hợp chất (8) 64 Hình 3.4: Phổ 1H-NMR hợp chất (8) 64 Sơ đồ 3.4: Tổng hợp (γ -phenylpyridino)-dibenzoaza-14-crown-4 ether 66 Hình 3.5: Phổ 1H-NMR hợp chất 10a 69 Hình 3.6: Phổ 1H-NMR hợp chất 10b 70 Sơ đồ 3.5: Tổng hợp(γ-thienylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4-ether 72 Hình 3.7: Cấu trúc phân tử cấu trúc mạng tinh thể hợp chất (10p) 74 80 Hình 3.8: Một số hợp chất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether liệu hoạt tính gây độc tế bào 80 Sơ đồ 3.6: Tổng hợp dẫn xuất [(γ-phenyl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5-ether 81 Hình 3.9 Phổ 1H-NMR hợp chất 11b 82 Hình 10 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân chiều HMBC, HSQC hợp chất 11b (Chi tiết xin xem phụ lục phổ đính kèm) 84 Hình 3.11: 1H-13C HMBC liên kết hợp chất 11b 86 Hình 3.12: Cấu trúc phân tử 11b Đường nét đứt thể liên kết hydro C─H•••O 87 Hình 3.13: Cấu trúc mạng lưới tinh thể 11b Đường nét đứt liên kết hydro nội phân tử C─H•••O ngoại phân tử C─H•••N C─H•••O 88 Hình 3.14: Phổ nhiễu xạ tia X đơn phân tử hợp chất 11c 89 Sơ đồ 3.7 Tổng hợp dẫn xuất [γ-heteropyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether 90 Hình 3.15: So sánh với cấu trúc đơn phân tử hợp chất 11p hợp chất 10p 91 Hình 3.16: Cấu tạo hoạt tính gây độc tế bào hoạt chất điển hình nhóm (γarylpyridino)-dibenzoaza-17-crown-5 ether 96 Sơ đồ 3.8: Tổng hợp dẫn xuất [-(phenyl)pyridino]dibenzodiazacrownophane 98 Sơ đồ 3.9: Cơ chế giả định hình thành sản phẩm 101 Sơ đồ 3.10: Tổng hợp podand N-thiosemicarbazide 102 Sơ đồ 3.11: Tổng hợp dẫn xuất tetrakis(benzo)crown ether 108 DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Dữ liệu phổ 1H-NMR hợp chất (10a,b,d-m) 67 Bảng 3.2: Đặc tính hóa lý liệu phổ IR, MS (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14crown-4 ether 70 Bảng 3.3: Bảng liệu đặc trưng phổ 1H-NMR hợp chất 10n-p 73 Bảng 3.4: Liên kết hydro tinh thể hợp chất (10p) (Å °) 74 Bảng 3.5: Đặc tính hóa lý liệu phổ IR, MS (γ- heteroarylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether 75 Bảng 3.6: Kết thử hoạt tính chống oxy hóa (10a) (10e) 76 Bảng 3.7: Kết khảo sát hoạt tính gây độc tế bào dòng tế bào ung thư dãy chất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether 77 Bảng 3.8: Kết IC50 khảo sát hoạt tính gây độc tế bào dẫn xuất (γarylpyridino)dibenzoaza-14-crown-4 ether 79 Bảng 3.9: Hoạt tính gây độc tế bào tế bào thường Vero [γ-(4chlorophenyl)pyridino]dibenzoaza-14-crown-4 ether (10d) 79 Bảng 3.10: Đặc tính hóa lý liệu phổ IR, MS [(γ- phenyl)pyridino]dibenzoaza-17-crown-5 ether (11 b,c,f,q) 81 Bảng 3.11 Tương tác nguyên tử C H hợp chất 11b (dựa phổ HSQC) 85 Bảng 3.12: Liên kết hydro phân tử 11b [Å and o] 88 Bảng 3.13: Các đặc trưng vật lý, hóa lý 91 Bảng 3.14: Dữ kiện phổ NMR dẫn xuất 17-crown-5 ether 92 Bảng 3.15: Khảo sát điều kiện phản ứng (W=300) 94 Bảng 3.16: So sánh phương pháp truyền thống đun hồi lưu phương pháp chiếu xạ vi sóng 94 Bảng 3.17: Kết khảo sát hoạt tính gây độc tế bào dãy chất (γ-arylpyridino)dibenzoaza-17-crown-5 ether 95 Bảng 3.18: Kết IC50 khảo sát hoạt tính gây độc tế bào dãy chất (γarylpyridino)-dibenzoaza-17-crown-5 ether 95 PHỔ IR HỢP CHẤT 14C PHỔ MS HỢP CHẤT 14C PHỔ 1H-NMR HỢP CHẤT 14C PHỔ 13C-NMR HỢP CHẤT 14C PHỔ IR HỢP CHẤT 14d PHỔ MS HỢP CHẤT 14d PHỔ 1H-NMR HỢP CHẤT 14d PHỔ 13C-NMR HỢP CHẤT 14d PHỔ IR HỢP CHẤT 14e PHỔ MS HỢP CHẤT 14e PHỔ 1H-NMR HỢP CHẤT 14e PHỔ 13C-NMR HỢP CHẤT 14e PHỔ IR HỢP CHẤT 14f PHỔ MS HỢP CHẤT 14f PHỔ 1H-NMR HỢP CHẤT 14f ...ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN - - NGUYỄN THỊ THANH PHƯỢNG NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT PIRIDINOAZACROWN ETHER Chuyên... nhiều tính chất hóa học 10 đa dạng hoạt tính sinh học đặc biệt, hữu ích Với mục tiêu trên, tiến hành triển khai đề tài luận án tiến sĩ Nghiên cứu tổng hợp hoạt tính sinh học số dẫn xuất piridinoazacrown. .. 3.8 Tổng hợp khảo sát in vitro hoạt tính sinh học dẫn xuất tetrakis(benzo)crown ether (15) 107 3.8.1 Tổng hợp dẫn xuất tetrakis(benzo)crown ether (15) 107 3.8.2 Khảo sát hoạt tính