Đang tải... (xem toàn văn)
Nội dung bài viết trình bày định nghĩa, cách pha chế macrolid như macrolid tổng hợp và macrolid thiên nhiên, dược động học, phổ tác dụng. Mời các bạn tham khảo!
KHÁNG SINH MACROLID PGS. TS. TRẦN THÀNH ĐẠO KS MACROLID Định nghĩa • Macrolid có cấu trúc vòng lacton lớn (1217 ngun tử) mang nhiều phân tử đường deoxy: desosamin và cladinos • Các kháng sinh macrolid sử dụng có hiệu quả trị nhiễm khuẩn gram dương. • Phổ kháng khuẩn rộng hơn so với PNC và được chỉ định thay thế cho PNC khi cần thiết. • Đây là nhóm KS quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn KS MACROLID Định nghĩa Số ngun tử vòng lacton 14 15 16 Erythromycin Azithromycin Spiramycin Oleandromycin Josamycin Troleandomyci Tylosin (thú y) n Roxithromycin Clarithromycin Telithromycin* KS MACROLID Điều chế Phương pháp vi sinh: từ Streptomyces khác 2 Phương Phương pháp pháp bán bán tổng tổng hợp: hợp: N H 3C N O H N roxithromycin weak point O NH2 10 OH OCH3 clarithromyin R RX azithromycin O O erythromycin OH erythromycylamin KS MACROLID Định nghĩa Phân tử đường gắn trên vòn lacton lớn macrolid • Deoxyaminose: mycaminose; 4desoxymycaminose • Desoxyose: Lcladinose, Loleandrose, Lmycarose KS MACROLID Các macrolid thiên nhiên Vòng lacton Tên thơng dụng Năm tìm ra Vi khuẩn lên men (S: Streptomyces) 12 Methymycin 1953 S. venezuelae 14 Picromycin Erythromycin Oleandomycin Lankamycin Leukomycin Spiramycin Josamycin Midecamycin Tylosin Lakacidin 1950 1952 1955 1960 1953 1955 1967 1969 1961 1960 S. felleus S. erythreus, S. griseoplanus, S. olivochromogenes S. kitasatoensis S. narbonensis, S. josamyceticus S. mycarofaciens S. fradiae S. violaceoniger 16 KS MACROLID Các macrolid bán tổng hợp O CH2 O CH2 N H3C H3C CH3 HO O CH3 O CH3 OCH3 OH H3C H HO CH3 CH3 HO OH OH H3C O H3C CH3CH2 O OCH3 CH2 O H N CH3 CH3 H OH CH3 O H H OCH3 OH H3C O H3C CH3CH2 O OCH3 OH H3C H HO CH3 O H N CH3 CH3 H CH3 H clarithromycin H3C CH3 N HO OH OH H3C O H3C CH3CH2 O CH3 O CH3 erythromycin OH OH O CH3 roxithromycin CH3 OCH3 OH H3C H HO CH3 azithromycin OH N CH3 CH3 H OH CH3 O H H KS MACROLID Tính chất lý hóa • Dạng base ít tan, dạng muối tan nhiều trong nước • Phổ hấp thu UV của một vài macrolid cho hấp thu yếu ở bước sóng khoảng 280 nm (nhóm keton) • Phản ứng màu với xanthydrol, anisaldehyd, pdimethyl aminobenzaldehyd, acid HCl hoặc acid H2SO4. • Phản ứng với xanthydrol và HCl hoặc H2SO4 xảy ra do phần đường 2desoxy KS TETRACYCLINES Tính chất lý hóa Tính bền trong mơi trường acid: tạo hemicetal • Phản ứng hemicetal • Phản ứng thủy phân lacton Phản ứng hemicetal erythromycin trong mơi trường acid Tính bền trong mơi trường kiềm: mở vòng lacton KS MACROLID Dược động học • Hấp thu: khá tốt qua hệ tiêu hóa (ruột non). – Thức ăn ảnh hưởng sự hấp thu thuốc (trừ macrolid mới) – Tỉ lệ kết hợp với huyết tương khoảng 70 % • Phân phối: rộng rãi ở các cơ quan… khơng qua hàng rào máu não và dịch não tủy. – Nồng độ thuốc tập trung cao tại phổi và tai mũi họng. – Thuốc được tái hấp thu theo chu trình gan ruột • Chuyển hóa: ở gan dưới dạng demethyl mất tác dụng • Thải trừ: chủ yếu qua phân, phần nhỏ qua đường tiểu ROXITHROMYCIN Phổ kháng khuẩn •VK nhạy với erythromycin cũng nhạy với roxithromycin: •Streptococcus A, Streptococcus mitis, sanguis, Staphylococcus nhạy cảm với methicillin, •Pneumococcus, •Meningococcus, •Gonococcus, •Corynebacterium diphteriae, •Clostridium, •Chlamydia trachomatis, •Helicobacter pylori, Haemophylus influenzae, •Vibrio ROXITHROMYCIN Phản ứng bán tổng hợp ROXITHROMYCIN Dược động học •Hấp thu nhanh bằng đường uống, ổn định trong môi trường acid dịch vị. Do thời gian bán thải dài (1012 giờ) nên dùng thuốc mỗi 12 giờ •Phân phối tốt ở phổi, amidan, tiền liệt tuyến. ít qua sữa. •Chuyển hóa chủ yếu ở gan (Ndemethyl) •Đào thải qua phân, rất ít qua thận do vậy khơng cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận ROXITHROMYCIN Chỉ định •Roxithromycin được chỉ định trong nhiễm trùng tai mũi họng, phế quản – phổi, da, sinh dục •Sự giảm liều sử dụng có giảm bớt những biểu hiện khơng dung nạp ở dạ dày, •Thận trọng trong trường hợp suy gan CLARITHROMYCIN • Dẫn chất C6Omethyl khơng còn tạo hemicetal bền H+ • Sinh khả dụng tốt hơn Erythromycin • Tăng hoạt tính trên gram dương và gram âm • Chuyển hóa tạo C14OH clarythromycin có hoạt tính CLARITHROMYCIN Phổ kháng khuẩn •Có tác dụng tốt trên các lồi vi khuẩn còn nhạy cảm với erythromycin, •Mạnh hơn trên tụ cầu khuẩn (staphylococcus) và liên cầu khuẩn (streptococcus) so với erythromycin •Ngồi ra còn tác dụng trên Toxoplasma gondii, Cryptosporidium và các vi khuẩn đề kháng với erythromycin CLARITHROMYCIN Dược động học •Hấp thu: hấp thu tốt qua ruột, khơng làm mất hoạt tính trong mơi trường acid, khơng làm ảnh hưởng đến tạp khuẩn ruột •Phân bố: tập trung ở phổi, tai, mũi, họng, trong dịch đàm, nước bọt, nước mũi Thời gian bán thải dài •Chuyển hóa: ở gan (Ndemethyl mất tác dụng) •Đào thải: qua phân CLARITHROMYCIN Chỉ định •Trị các bệnh do nhiễm khuẩn: phổi, tai, mũi, họng, răng miệng và đường tiểu, sinh dục, các nhiễm trùng ngồi da. •Đặc biệt được dùng trị lt dạ dày do H. pylori •Kháng sinh này cùng azithromycin được dùng đê trị các nhiễm trùng cơ hội và khó trị ở bệnh nhân bị AIDS (như nhiễm Mycobacterium avium nội bào) AZITHROMYCIN • Dẫn chất Methylated Oxime • Vòng lacton 15 ngun tử có N vòng (azalid), • Khơng nhóm keto C9 tránh tạo hemicetal ruột • Mở rộng sang gram âm • Nồng độ cao mơ (kết hợp thấp với protein) AZITHROMYCIN Phổ kháng khuẩn •Phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin nhưng mở rộng sang các vi khuẩn gram âm như enterobacterie. •Bền trong mơi trường acid nên sử dụng tốt hơn Ery •Azithromycin kháng lại cầu khuẩn gram dương kém so với erythromcin, nhưng mạnh hơn đối với H. Influenza và các vi khuẩn gram âm khác AZITHROMYCIN Dược động học •Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, hấp thu giảm do thức ăn, nên uống xa bữa ăn •Bền trong mơi trường acid dịch vị, •Phân bố trong mơ nhiều hơn trong huyết tương, tập trung ở tai, mũi, họng, răng miệng •Đào thải qua gan. T1/2 từ 12 14 h TELITHROMYCIN • Một nhóm keton C3 giảm đề kháng thuốc • Một phân nhánh kéo dài thân dầu tăng sự gắn kết thuốc vào Ribosome hiệu quả, • Methyl hóa OHC6 tăng tính bền trong mơi trường H+ • C11C12–carbamat mở rộng phổ KK TELITHROMYCIN Chỉ định • Chỉ định Viêm phổi mắc phải ngồi cộng đồng • Viêm phế quản mãn tính trầm trọng • Viêm xương hàm trên cấp tính • Viêm hầu, họng / viêm amidan • Thay thế trong viêm phổi cho Penicillin và Erythromycin đã bị đề kháng bỡi S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis • Các trường hợp nhiễm vi khuẩn M. pneumoniae, L. pneumophilia, S. aureus KS MACROLID Tài liệu tham khảo Tài liệu tiếng Việt •Đại học Y Dược TPHCM, Bộ mơn Hóa Dược, Hóa Dược 1 (2009), nhà xuất bản Giáo dục •Đại Học Dược Hà nội, Hóa Dược (1998), nhà xuất bản Y Học Tài liệu tiếng nước ngồi •Alfred Burger, D.J. Abraham, Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, John Wiley & Sons Inc, (2003) •Applied Therapeutics The Clinical Use of Drugs, 4th Ed. (1990) •Burke A. Cunha, Antibiotic essentials, 7 th edition, Physicians’ Press (2008) •Goodman & Gilman. The Textbook of Therapeutic Basic (2009) •Graham L. Patrick, An introduction to medicinal chemistry, Oxford University Press – (2005) ... (2) Bơm đẩy kháng sinh ra khỏi tế bào VK (3) Làm mất tác dụng của KS bằng enzym esterase • Có sự đề kháng chéo xảy ra giữa các kháng sinh trong cùng nhóm, nhất là các macrolids thế hệ cũ. KS MACROLID. .. Khơng được chỉ định viêm màng não KS MACROLID Đề kháng • Trực khuẩn gram âm đề kháng tự nhiên: khơng cho thấm thuốc qua các lỗ trên thành tế bào • Vi khuẩn gram dương đề kháng macrolid theo một trong 3 cách sau: ...KS MACROLID Định nghĩa • Macrolid có cấu trúc vòng lacton lớn (1217 ngun tử) mang nhiều phân tử đường deoxy: desosamin và cladinos • Các kháng sinh macrolid sử dụng có hiệu quả trị nhiễm