Đang tải... (xem toàn văn)
Mục tiêu nghiên cứu nhằm khảo sát đặc điểm giải phẫu bệnh và đột biến gen EGFR của ung thư phổi không tế bào nhỏ từ tháng 06‐2010 đến tháng 02‐2012 tại bệnh viện Chợ Rẫy. Mời các bạn cùng tìm hiểu bài viết.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Nghiên cứu Y học KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM GIẢI PHẪU BỆNH VÀ ĐỘT BIẾN GEN EGFR TRONG 116 TRƯỜNG HỢP UNG THƯ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ Trần Minh Thơng*, Phạm Hùng Vân**, Đồn Trọng Nghĩa*, Nguyễn Thúy Hằng* TĨM TẮT Tổng quan: Ung thư phổi chiếm tỉ lệ cao nhất và cũng là ngun nhân tử vong hàng đầu trong tất cả các bệnh ung thư. Phần lớn ung thư phổi là loại khơng tế bào nhỏ và loại tế bào nhỏ. Ung thư phổi thường cho di căn rất sớm đến các hạch trung thất và các cơ quan ngồi phổi khác, đặc biệt là não và tủy xương. Điều trị ung thư phổi khơng tế bào nhỏ với hóa trị đơn thuần đã khơng đem lại nhiều hiệu quả. Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có đột biến EGFR, nếu được điều trị với các thuốc ức chế tyrosin kinase của EGFR sẽ cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị. Do đó, ngày này việc chẩn đốn phát hiện đột biến EGFR trong ung thư phổi đóng vai trò rất quan trọng trong việc lựa chọn phác đồ điều trị nhắm trúng đích phân tử cho bệnh nhân. Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát đặc điểm giải phẫu bệnh và đột biến gen EGFR của ung thư phổi khơng tế bào nhỏ từ tháng 06‐2010 đến tháng 02‐2012 tại bệnh viện Chợ Rẫy. Phương pháp nghiên cứu: hồi cứu mơ tả hàng loạt ca. Kết quả: Tỷ lệ nam/nữ = 1,8/1. Khoảng tuổi mắc bệnh từ 30 đến 89, độ tuổi trung bình 55, trên 50 tuổi chiếm đa số (85,96%).Tỉ lệ đột biến gen EGFR là 54,3%. Đột biến thường gặp ở bệnh nhân nữ (66%), loại mơ học carcinơm tuyến (54%). Hai loại đột biến thường gặp nhất là mất đoạn ở exon 19 (38%) và L858R ở exon 21 (27%). Kết luận: Xét nghiệm phát hiện đột biến EGFR là một xét nghiệm quan trong và nên được thực hiện thường quy. Từ khóa: carcinơm phế quản phổi ngun phát, ung thư phổi khơng tế bào nhỏ, đột biến gen EGFR. ABSTRACT RETROSPECTIVE STUDY OF HISTOPATHOLOGICAL FEATURES & EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR (EGFR) MUTATIONS OF 116 NON‐SMALL CELL LUNG CANCER CASES Tran Minh Thong, Doan Trong Nghia, Tran Thi Thuy Hang, Nguyen Thuy Hang * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 68 ‐ 71 Background: Lung cancer is the most frequently diagnosed of all cancer and is the most common cause of death due to malignant tumors. There are two main type of lung cancer, including non‐small cell lung cancer (NSCLC) and small cell lung cancer. First‐line treatment of first‐line treatment of advanced NSCLC often involves platinum‐based combination chemotherapy but this treatment continues to be restricted. However, in patients with NSCLC and an activating mutation of the epidermal growth factor receptor (EGFR), targeted treatment has undergone a significant change. Testing for mutations in EGFR is therefore an important step in the treatment‐decision pathway. Objective: To evaluate the histopathological features and EGFR mutations of 116 bronchial non‐small cell carcinoma cases that were diagnosed at Cho Ray hospital between June 2010 and February 2012. Study methods: Descriptive cross sectional study * Khoa Giải phẫu bệnh, Bệnh viện Chợ Rẫy; ** Đại học Y Dược TP. HCM Tác giả liên lạc: BSCKII. Trần Minh Thơng, ĐT: 0918202941 Email: tranmthong2003@yahoo.com Chun Đề Giải Phẫu Bệnh 67 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Results: Our study group included male and female with ratio 1.8/1, patients aged between 40 to 69 years with mean age of 55 years. Percentage of EGFR mutations is 54.3%. Mutations were more frequently found in women (66%) and in those with adenocarcinomas (54%). The most common mutations were deletions in exon 19 (38%) and L858R in exon 21 (27%). Conclusions: Testing for mutation in EGFR is crucial one and should be done routinely. Keywords: primary bronchial carcinoma, bronchial non‐small cell carcinoma, EGFR mutations ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi là bệnh lý ung thư thường nhất và cũng là nguyên nhân tử vong hàng đầu trong tất cả các bệnh ung thư(3). Theo Globocan 2008, trên thế giới, hàng năm có 1,61 triệu bệnh nhân ung thư phổi chiếm tỉ lệ 12,7% với 1,38 triệu bệnh nhân tử vong(3). Tại Việt Nam, ung thư phổi có xuất độ cao với tỉ lệ 24,6 bệnh nhân /100.000 dân TP.HCM và 38,8 bệnh nhân /100.000 dân Hà Nội. Về mặt mô học, ung thư phổi được chia thành hai nhóm chính là ung thư phổi khơng tế bào nhỏ (chiếm tỉ lệ 60%) và ung thư phổi tế bào nhỏ (chiếm tỉ lệ 14%)(2). Ung thư phổi không tế bào nhỏ là một tập hợp mô học không đồng nhất gồm bất cứ carcinôm phổi nào xuất phát từ các tế bào biểu mô của các cuống phổi trung tâm cho đến các phế nang tận cùng. Các loại thường gặp là carcinôm tuyến, carcinôm tế bào gai và carcinôm tế bào lớn. Các loại này thường được xếp gộp vào vì việc chẩn đốn, xếp giai đoạn và điều trị là tương tự nhau. Nhóm ung thư này nói chung thường cho di căn rất sớm đến các hạch trung thất và các cơ quan ngồi phổi khác, đặc biệt là não và tủy xương. Điều trị bước một trong ung thư phổi khơng tế bào nhỏ tiến xa là hóa trị với phác đồ có cisplatin. Mặc dù đã có nhiều nghiên cứu nhằm tối ưu hóa các phác đồ điều trị nhưng việc điều trị với hóa trị đơn thuần đã đem lại hiệu quả rất hạn chế(1). Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có đột biến EGFR, nếu được điều trị với các thuốc ức chế tyrosin kinase của EGFR sẽ cải thiện đáng kể hiệu quả điều trị. Do đó, ngày này việc chẩn đốn phát hiện đột biến EGFR trong ung thư phổi đóng vai trò rất quan trọng trong việc lựa chọn phác đồ điều trị nhắm trúng đích phân tử cho bệnh nhân. 68 Đột biến gen EGFR trong ung thư phổi khơng tế bào nhỏ được báo cáo lần đầu tiên năm 2004 trên nhóm bệnh nhân có đáp ứng với trị liệu gefitinib(4). Đột biến xảy ra tại các exon 18 – 21. Trong đó, hai loại đột biến thường gặp nhất là đột biến mất các nucleotid tại exon 19 (chiếm 48,2%) và đột biến thay thế các nucleotid tại exon 21 (chiếm 42,7%)(8). Do các đột biến rất đa dạng, kỹ thuật giải trình tự chuỗi DNA được xem là tốt nhất để khảo sát các đột biến EGFR. Việc lựa chọn và chuẩn bị mẫu cho xét nghiệm phát hiện đột biến EGFR đóng vai trò rất quan trọng để có kết quả chính xác. Phương pháp lấy mẫu, vận chuyển mẫu rất khác nhau đối với từng loại bệnh phẩm và cần phải được thực hiện một cách bài bản để có được kết quả xét nghiệm chính xác. Vai trò của giải phẫu bệnh trong việc phát hiện đột biến EGFR cũng rất quan trọng. Giải phẫu bệnh giúp chẩn đốn xác định có phải là ung thư phổi khơng tế bào nhỏ hay khơng và khoanh vùng có tế bào ung thư trên lame hay chọn đúng bloc FFPE. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Khảo sát đặc điểm giải phẫu bệnh và đột biến gen EGFR của ung thư biểu mô phế quản phổi từ tháng 06‐2010 đến tháng 02‐2012 tại bệnh viện Chợ Rẫy. Các bệnh phẩm lấy từ 3 đường: sinh thiết, phẫu thuật và dịch màng phổi, tất cả các mẫu bệnh phẩm đều được chẩn đoán xác định bằng nhuộm HE thường qui và hóa mơ miễn dịch, sau đó xác định đột biến EFGR ở nhóm ung thư phổi khơng tế bào nhỏ bằng phương pháp RT PCR với bộ kit EGFR RGQ PCR dựa trên kỹ thuật Scorpion ARMS cua Qiagen. Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Nghiên cứu Y học Phương pháp nghiên cứu Hồi cứu mơ tả hàng loạt ca. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm dịch tễ học Trong 116 bệnh nhân, khoảng tuổi mắc bệnh là từ 30 đến 89, độ tuổi trung bình 55, trên 50 tuổi chiếm đa số (85,96%). Tỉ lệ nam/nữ là 1,8/1 (p=0,000). Bảng 1. Tỉ lệ đột biến EGFR theo giới và theo mơ học Biểu đồ 1. Tỉ lệ các loại mơ học trong mẫu nghiên cứu Tổng Giới tính Mơ học Nam Nữ Carcinôm Carcinôm Carcinôm gai gai tuyến tuyến 75 41 (4,3%) (4,3%) 106 Tổng 116 (65%) (35%) (91,4%) 36 27 (40%) (80%) 57 (54%) EGFR 63 dương (54,3%) (48%) (66%) tính 39 14 (60%) (20%) 49 (46%) EGFR 53 (52%) (34%) âm tính Đột biến EGFR Trong nghiên cứu của chúng tôi, 63/116 bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có mang đột biến EGFR, chiếm tỉ lệ 54,3%. Trong đó, 24/63 trường hợp (38%) đột biến ở exon 19, 12/63 trường hợp (19,0%) đột biến ở exon 20, 19/63 trường hợp (30,1%) đột biến ở exon 21 và 8/63 trường hợp (12,7%) đột biến ở 2 exon Đặc điểm giải phẫu bệnh Về mặt mô học, loại giải phẫu bệnh thường gặp nhất là carcinôm tuyến, chiếm tỉ lệ 91,4%. Bảng 2. Các loại đột biến trong mẫu nghiên cứu theo mô học Đột biến Del Mô học 22 Carcinôm tuyến Carcinôm gai Carcinôm gai tuyến Del, S768I, Ins G719 S768I L858R L861Q T790M INS TỔNG 16 0 0 57 Xét theo mơ học, carcinơm gai tuyến có tỉ lệ đột biến EGFR cao nhất (80% so với 40% của carcinôm gai và 54% của carcinôm tuyến). Tuy nhiên, do số mẫu của carcinôm gai và carcinôm gai tuyến quá ít nên các sự khác biệt này là khơng có ý nghĩa thống kê (p>0,05). Và cũng do số bệnh nhân trong hai nhóm còn lại q ít nên trong nghiên cứu của mình, chúng tơi chỉ tập trung phân tích nhóm các bệnh nhân carcinơm tuyến. Trong carcinôm tuyến, các đột biến ở exon 19 và 21 vần là những vị trí thường gặp nhất với tỉ lệ lần lượt là 38,6% và 31,6%. BÀN LUẬN Các nghiên cứu hiện nay trên thế giới cho thấy tỉ lệ đột biến EGFR trong ung thư phổi Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh khơng tế bào nhỏ rất khác nhau giữa các nghiên cứu (tỉ lệ này có thể từ 8% đến 60% tùy theo nghiên cứu)(1). Nguyên nhân là do tỉ lệ đột biến này tùy thuộc vào nhiều yếu tố như chủng tộc, giới tính, tiền căn hút thuốc và loại mơ học. Trong nghiên cứu của chúng tơi khơng ghi nhận được yếu tố tiền căn hút thuốc nên chúng tơi sẽ tập trung bàn luận vào ba yếu tố còn lại. Trong nghiên cứu chúng tơi, tỉ lệ có đột biến EGFR trong 116 bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ là 54,3%. Kết quả này phù hợp với nhiều nghiên cứu được tiến hành ở châu Á(5,6). Tỉ lệ này cao hơn nhiều so với các nghiên cứu ở châu Âu. Theo Christian Boch và cộng sự, tỉ lệ đột biến EGFR trong các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ ở châu 69 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 Âu là chỉ khoảng 4,9%(1). Theo một nghiêu cứu khác được tiến hành trên 2105 bệnh nhân ở Tây Ban Nha, tỉ lệ này cũng chỉ là 16,6 %(7). Điều này càng cho thấy vai trò quan trọng của xét nghiệm phát hiện của xét nghiệm phát hiện đột biến EGFR ở bệnh nhân Việt Nam. Vì khác với các bệnh nhân ở châu Âu, tỉ lệ đột biến EGFR ở bệnh nhân châu Á nói chung và Việt Nam nói riêng, tuy cao nhưng cũng chỉ nằm trong khoảng 50‐60%, do đó nếu khơng thực hiện xét nghiệm này thì khoảng 50% bệnh nhân sẽ không nhận được kế hoạch điều trị phù hợp với các thuốc nhắm trúng đích. Trong nghiên cứu của chúng tơi, tỉ lệ bệnh nhân nam/nữ là 1,8/1 (p=0,000). Nhưng ngược lại, tỉ lệ bệnh nhân nữ có đột biến EGFR lại cao hơn so với bệnh nhân nam (66% so với 48%, p=0,0628). Mặc dù sự khác biệt này chưa đạt đến mức có ý nghĩa thống kê (có thể do ảnh hưởng của cỡ mẫu nhỏ) nhưng nhiều nghiên cứu đã xác nhận sự khác biệt này giữa hai giới(1,6). Một yếu tố khác ảnh hưởng đến tỉ lệ đột biến EGFR trong ung thư phổi không tế bào nhỏ là loại mô học. Trong nhiều nghiên cứu, tỉ lệ đột biến EGFR của carcinôm tuyến cao hơn nhiều so với các loại mô học khác không phải là carcinôm tuyến. Theo y văn, tỉ lệ đột biến EGFR trong carcinôm tuyến là khoảng 32%‐54%(1). Trong nghiên cứu của chúng tơi, tỉ lệ này là 54% nghĩa là rất phú hợp các y văn. Về vị trí xảy ra đột biến thì exon 19 và exon 21 là hai vị trí thường gặp nhất. Cụ thể, hai loại đột biến thường gặp nhất là mất đoạn ở exon 19 và đột biến điểm L858R với tỉ lệ lần lượt là 38% và 27%. Kết quả này cũng phù hợp với rất nhiều nghiên cứu tương tự trên thế giới(1,7). KẾT LUẬN Xét nghiệm xác định EGFR trong ung thư phổi không tế bào nhỏ là xét nghiệm rất quan trong vì nó giúp lựa chọn phù hợp cho bệnh nhân. Do đó, xét nghiệm này nên thực hiện thường quy. Đột biến thường gặp ở những bệnh nhân nữ, loại mơ học carcinơm tuyến. Vị trí đột biến thường gặp là exon 19 và 21. TÀI LIỆU THAM KHẢO Boch C, Kollmeier J, Roth A, et al (2013) “The frequency of EGFR and KRAS mutations in non‐small cell lung cancer(NSCLC): routine screening data for central Europe from a cohort study”; BMJ Open 2013 File://seer.cancer.gov/csr/1975_2004/results_merged/sect_15_l ung_bronchus.pdf GLOBOCAN 2008. http://globocan.iarc.fr/ Lynch TJ, Bell DW et al (2004) “Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non–Small‐Cell Lung Cancer to Gefitinib”; N Engl J Med,350, pp. 2129‐2139 Mitsudomi T, Kosaka T, Yatabe Y (2006) “ Biological and clinical implications of EGFR mutations in lung cancer”. Int J Clin Oncol; 11; pp.190 –198 Mitsudomi T, Yatabe Y (2007) “Mutations of the epidermal growth factor receptor gene and related genes as determinants of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors sensitivity in lung cancer”; Cancer Sci; vol. 98; pp. 1817–1824 Rosell R, Moran T, Queralt Cet al (2009) “Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer”; N Engl J Med;361; pp. 958–67 Yamamoto H, Toyooka S, Mitsudomi T (2008). “Impact of EGFR mutation analysis in non‐small cell lung cancer”; Lung Cancer, Volume 63, Issue 3, pp. 315–321 70 Chuyên Đề Giải Phẫu Bệnh ... ung thư phổi được chia thành hai nhóm chính là ung thư phổi khơng tế bào nhỏ (chiếm tỉ lệ 60%) và ung thư phổi tế bào nhỏ (chiếm tỉ lệ 14%)(2). Ung thư phổi không tế bào nhỏ là ... 63 /116 bệnh nhân ung thư phổi khơng tế bào nhỏ có mang đột biến EGFR, chiếm tỉ lệ 54,3%. Trong đó, 24/63 trường hợp (38%) đột biến ở exon 19, 12/63 trường hợp (19,0%) đột ... (19,0%) đột biến ở exon 20, 19/63 trường hợp (30,1%) đột biến ở exon 21 và 8/63 trường hợp (12,7%) đột biến ở 2 exon Đặc điểm giải phẫu bệnh Về mặt mô học, loại giải phẫu bệnh thư ng gặp nhất là carcinôm tuyến, chiếm tỉ lệ 91,4%.