Đang tải... (xem toàn văn)
Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm làm tăng được độ tan của glipizid (GLZ) bằng kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn theo phương pháp đun chảy để cải thiện sinh khả dụng của dược chất này. Mời các bạn cùng tham khảo tài liệu.
tạp chí y - dợc học quân số 6-2016 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ HÒA TAN CỦA GLIPIZID BẰNG KỸ THUẬT TẠO HỆ PHÂN TÁN RẮN THEO PHƯƠNG PHÁP ĐUN CHẢY Nguyễn Xuân Long*; Nguyễn Văn Bạch** TÓM TẮT Mục tiêu: làm tăng độ tan glipizid (GLZ) kỹ thuật tạo hệ phân tán rắn theo phương pháp đun chảy để cải thiện sinh khả dụng dược chất Phương pháp: bào chế hệ phân tán rắn GLZ phương pháp đun chảy khảo sát ảnh hưởng chất mang PEG 4.000, PEG 6.000 tỷ lệ (GLZ/chất mang) 1:1, 1:3, 1:5, 1:10 đến độ tan GLZ từ hệ phân tán rắn Kết quả: bào chế hệ phân tán rắn GLZ phương pháp đun chảy, tỷ lệ 1:10 (GLZ/chất mang), độ tan GLZ từ hệ phân tán rắn với chất mang PEG 4.000 PEG 6.000 tăng gấp 3,58 lần 3,84 lần so với độ tan GLZ dạng nguyên liệu Tỷ lệ chất mang hệ phân tán rắn tăng độ tan GLZ tăng Ở tỷ lệ 1:10 chất mang PEG 4.000, độ tan tăng gấp 1,94 lần, 1,81 lần, 1,52 lần so với tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5 Tương tự, chất mang PEG 6.000, tỷ lệ trên, độ tan GLZ tăng gấp 1,72 lần, 1,59 lần 1,03 lần Kết luận: sử dụng PEG 6.000 với tỷ lệ 1:10 (GLZ/PEG 6.000) làm chất mang để làm tăng độ tan hệ phân tán rắn GLZ phương pháp đun chảy * Từ khóa: Glipizid; Hệ phân tán rắn; Phương pháp đun chảy Enhanced Solubility Study of Glipiizide using Solid Dispersion Techniques by Melting Method Summary Objectives: To enhances the solubility of glipizide (GLZ) techniques with solid dispersions by melting method for improving the bioavailability of pharmaceutical substances Methods: Solid dispersions of GLZ prepared by the melting method and investigated the effect of PEG 4,000, PEG 6,000 with different carrier ratios (1:1, 1:3, 1:5, 1:10 ratios) to the solubility of GLZ from solid dispersions Results: The melting method using PEG 4,000, PEG 6,000 as carrier (1:10 ratio), solubility of GLZ from solid dispersions increased 3.58 times and 3.84 times as much as pure GLZ The ratios of carries in solid dispersions increased, the solubility of GLZ also increased With 1:10 ratios, PEG 4,000 as carries, the solubility increased 1.94 times, 1.81 times and 1.52 times as much as solubility with 1:1, 1:3, 1:5 ratios PEG 6,000 as carries with 1:10 ratios, solubility of GLZ increased 1.72 times, 1.59 times and 1.03 times Conclusion: PEG 6,000 as carrier with 1:10 ratio (GLZ/PEG 6,000) can be used to increase the solubility of making solid dispersions of GLZ by the melting method * Key words: Glipizide; Solid dispersions; Melting method * Bệnh viện Quân y 175 ** Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachhvqy@yahoo.com) Ngày nhận bài: 04/04/2016; Ngày phản biện đánh giá báo: 20/06/2016 Ngày báo ng: 07/07/2016 91 tạp chí y - dợc học quân sù sè 6-2016 ĐẶT VẤN ĐỀ Glipizid (GLZ) dược chất thuộc nhóm sulfonylurea, có tác dụng làm giảm glucose huyết người đái tháo đường không phụ thuộc insulin GLZ kích tích tế bào beta tuyến tụy tiết insulin, làm tăng tác dụng insulin tế bào đích ngoại biên [1] Tuy nhiên, GLZ dược chất tan nước (20 mg/lít 200C) nên sinh khả dụng thấp Vì vậy, để cải thiện sinh khả dụng, cần làm tăng mức độ tốc độ hấp tan dược chất Hiện nay, có nhiều phương pháp để làm tăng mức độ tốc độ tan dược chất khó tan, khơng tan nước [6], có phương pháp bào chế hệ phân tán rắn [2] Bào chế hệ phân tán rắn phương pháp đun chảy nhiều tác giả ứng dụng để làm tăng mức độ tốc độ hòa tan dược chất khó tan không tan nước, để cải thiện sinh khả dụng dược chất bào chế dạng thuốc uống [7, 9] Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn GLZ phương pháp đun chảy (sử dụng chất mang PEG 4.000 PEG 6.000) để làm tăng mức độ tốc độ hòa tan, góp phần cải thiện sinh khả dụng GLZ NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu thiết bị * Nguyên liệu hóa chất: - Chất chuẩn GLZ: hàm lượng 99,17%, SKS 0107207 (do Viện Kiểm nghiệm Thuốc Trung ương cung cấp) - GLZ nguyên liệu: đạt tiêu chuẩn USP 30 (Ấn Độ) 92 - PEG 4000: đạt tiêu chuẩn USP 30 (Đức) - PEG 6000: đạt tiêu chuẩn USP 30 (Đức) - KH2PO4: đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất (Trung Quốc) - Các hóa chất dung mơi đạt tiêu chuẩn tinh khiết phân tích * Thiết bị: - Máy quang phổ LABOMED UV-VIS Spectro UVD 2960 (Mỹ) - Máy đo độ hòa tan SR8 Plus Handson Reseach (Mỹ) - Bể siêu âm Elma S100H (Đức) - Máy đo pH Starter (Mỹ) - Cân phân tích Meller Toledo độ xác 0,1 mg (Thụy Sỹ) - Cân kỹ thuật Satorius độ xác 0,01 g (Đức) - Các dụng cụ thí nghiệm khác đạt tiêu chuẩn phân tích bào chế Phương pháp nghiên cứu * Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn GLZ: - Bào chế hệ phân tán rắn chứa GLZ với chất mang PEG 4.000 PEG 6.000, cụ thể: + Cân 0,50 g GLZ lượng chất mang (PEG 6.000 PEG 4.000) theo tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5 1:10 + Đun cách thủy chất mang (PEG 4.000 PEG 6.000) cho nóng chảy hoàn toàn Thêm GLZ vào, vừa đun vừa khuấy nhiệt độ khoảng 70°C tan hoàn toàn Thu dung dịch suốt t¹p chÝ y - dợc học quân số 6-2016 + Lm lnh nhanh hỗn hợp nước đá Đồng thời, khuấy liên tục thu hỗn hợp đông đặc + Để sản phẩm ổn định bình hút ẩm 24 Sau đó, nghiền nhỏ sản phẩm rây qua rây có kích thước 0,315 mm + Hệ phân tán rắn GLZ đóng lọ nút kín dán nhãn * Phương pháp đánh giá độ hòa tan: - Đánh giá độ hòa tan: xác định độ hòa tan GLZ từ hệ phân tán rắn điều kiện thử sau: + Thiết bị: máy đo độ hòa tan kiểu cánh khuấy + Tốc độ khuấy: 50 vòng/phút + Mơi trường hòa tan: 900 ml dung dịch đệm phosphat pH 7,4 + Nhiệt độ: 37 ± 0,50C + Thời điểm lấy mẫu: 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150 180 phút + Định lượng GLZ: phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại [4], cụ thể: xác định đỉnh hấp thụ cực đại: pha dung dịch chuẩn GLZ nồng độ 25 mcg/ml dung dịch đệm phosphat pH 7,4 Ghi phổ dung dịch từ bước sóng 200 400 nm Mẫu trắng dung dịch đệm phosphat pH 7,4 Xây dựng đường chuẩn: pha dung dịch chuẩn GLZ dung dịch đệm pH 7,4 nồng độ 5, 10, 15, 20, 25 30 mcg/ml Đo mật độ quang dung dịch bước sóng cực đại GLZ Dựa vào khoảng nồng độ đường chuẩn, xác định nồng độ dung dịch cần xác định theo công thức sau: Cx = Trong đó: : nồng độ dung dịch GLZ chuẩn dung dịch GLZ cần xác định (mcg/ml) : mật độ quang dung dịch GLZ chuẩn dung dịch GLZ cần xác định phải nằm khoảng ( nồng độ đường chuẩn - 30 mcg/ml Nếu nồng độ > 30 mcg/ml, pha loãng dung dịch đo; nồng độ dung dịch < mcg/ml, ứng dụng phương pháp thêm chuẩn) KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Kết xây dựng đường chuẩn GLZ * Kết xác định cực đại hấp thụ GLZ: Tiến hành: ghi phổ dung dịch GLZ có nồng độ khoảng 25 µg/ml đệm phosphat pH 7,4 từ bước sóng 200 400 nm Hình 1: Phổ UV-VIS dung dịch GLZ từ 200 - 400 nm Trong khoảng bước sóng từ 200 - 400 nm, dung dịch GLZ có hai cực đại hấp thụ 225 nm 276 nm Tại hai bước sóng 93 t¹p chÝ y - dợc học quân số 6-2016 ny, ph dung dịch tá dược không xuất đỉnh hấp thụ, chứng tỏ tá dược không ảnh hưởng đến phép đo quang phổ GLZ Tuy nhiên, bước sóng 225 nm, dung dịch có độ hấp thụ cao, cần pha lỗng Do đó, chọn bước sóng 276 nm để định lượng GLZ * Xây dựng đường chuẩn: Cân xác 25 mg GLZ, hòa tan 60 ml methanol cho vào bình định mức, thêm đệm phosphat pH 7,4 vừa đủ 100 ml Từ dung dịch này, lấy xác 0,5 ml, ml, 1,5 ml, ml, 2,5 ml 3,0 ml cho vào bình định mức 25 ml Thêm dung dịch đệm phosphat pH 7,4 vừa đủ để dung dịch có nồng độ mcg/ml 10 mcg/ml, 15 mcg/ml, 20 mcg/ml, 25 mcg/ml 30 mcg/ml Đo độ hấp thụ dung dịch bước sóng 276 nm Bảng 1: Mật độ quang dung dịch GLZ đệm phosphat pH 7,4 (n = 6) Nồng độ (µ µg/ml) 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 E 0,093 0,183 0,267 0,357 0,435 0,502 RSD (%) 1,25 0,81 0,92 1,54 1,61 0,98 Mật độ quang Hình 2: Đường chuẩn dung dịch GLZ môi trường đệm phosphat pH 7,4 Kết xây dựng đường chuẩn cho thấy: khoảng nồng độ khảo sát từ - 30 mcg/ml, đường chuẩn GLZ thu đường thẳng tuyến tính, có phương trình hồi quy y = 0,016x + 0,017 với hệ số tương quan R2 = 0,997 (≈ 1) Như vậy, có tương 94 quan tuyến tính mật độ quang nồng độ dung dịch khoảng khảo sát Phương pháp có độ lặp lại tốt, giá trị RSD < 2% Do đó, sử dụng phương pháp quang phổ hấp thụ UV bước sóng 276 nm để định lượng GLZ tạp chí y - dợc học quân số 6-2016 Kết nghiên cứu hệ phân tán rắn * Kết khảo sát độ hòa tan GLZ nguyên liệu: Độ hòa tan GLZ nguyên liệu dạng bột mịn môi trường đệm phosphat pH 7,4 phương pháp trình bày phần phương pháp nghiên cứu Bảng 2: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ dạng nguyên liệu (n = 6, Thời gian (phút) Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan ± SD) 15 30 45 60 90 120 150 180 5,07 ± 0,20 8,48 ± 0,27 11,05 ± 0,38 13,52 ± 0,54 16,33 ± 0,65 20,28 ± 0,81 23,10 ± 0,92 25,91 ± 1,03 Hình 3: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ (%) hòa tan GLZ nguyên liệu Khả hòa tan GLZ nguyên liệu môi trường đệm phosphat pH 7,4 thấp Sau 180 phút, có 25,91% GLZ hòa tan Bản thân GLZ sợ nước, nên hòa tan tiểu phân dược chất lên bề mặt mơi trường hòa tan có xu hướng kết tụ lại với nhau, diện tích tiếp xúc dược chất với mơi trường hòa tan nhỏ, hạn chế khả hòa tan dược chất Vì vậy, để cải thiện mức độ tốc độ hòa tan GLZ, cần làm tăng tính thấm tiểu phân dược chất với môi trường * Kết bào chế hệ phân tán rắn với chất mang PEG 4.000, PEG 6.000: Các hệ phân tán rắn GLZ với chất mang PEG 4.000, PEG 6.000 theo tỷ lệ xác định bào chế phương pháp đun chảy phần phương pháp nghiên cứu Bảng 3: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ hệ phân tán rắn với PEG 4.000 với tỷ lệ khác theo thời gian (n = 6, X ± SD) Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan theo thời gian Thời gian (phút) Hệ phân tán rắn Nguyên liệu Tỷ lệ (GLZ: PEG 4.000) 1:1 1:3 1:5 1:10 15 5,07 ± 0,20 28,13 ± 0,89 32,71 ± 0,98 35,8 ± 1,07 52,82 ± 1,88 30 8,48 ± 0,27 30,40 ± 0,97 34,22 ± 1,07 38,92 ± 1,16 58,34 ± 2,05 95 t¹p chÝ y - dợc học quân số 6-2016 11,05 0,38 32,94 ± 1,01 35,83 ± 1,04 42,96 ± 1,28 62,95 ± 2,18 60 13,52 ± 0,54 34,08 ± 1,08 37,24 ± 1,11 45,94 ± 1,49 69,03 ± 2,37 90 16,33 ± 0,65 36,51 ± 1,09 39,76 ± 1,19 49,51 ± 1,42 75,11 ± 2,55 120 20,28 ± 0,81 38,05 ± 1,14 43,28 ± 1,29 52,05 ± 1,53 78,15 ± 2,64 150 23,10 ± 0,92 42,17 ± 1,26 46,79 ± 1,34 55,09 ± 1,65 80,69 ± 2,72 180 25,91 ± 1,03 47,88 ± 1,49 51,33 ± 1,54 60,65 ± 1,81 82,71 ± 2,78 Tỷ lệ GLZ hòa tan (%) 45 100 80 60 Nguyên liệu Nguyên liệu Tỷ lệ lệ 1:1 1:1 Tỷ 40 1:3 Tỷ lệ 1:3 Tỷ lệ 1:5 1:5 20 : 10 Tỷ lệ 1:10 0 15 30 45 60 90 120 150 180 Thời gian (phút) Hình 4: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ hòa tan GLZ từ hệ phân tán rắn với PEG 4.000 Bảng 4: Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan từ hệ phân tán rắn với PEG 6.000 với tỷ lệ khác theo thời gian (n = 6, ± SD) Tỷ lệ (%) GLZ hòa tan theo thời gian Hệ phân tán rắn Thời gian (phút) 96 Nguyên liệu Tỷ lệ (GLZ:PEG 6.000) 1:1 1:3 1:5 1:10 15 5,07 ± 0,20 47,88 ± 1,43 48,15 ± 1,44 69,69 ± 2,09 70,72 ± 2,12 30 8,48 ± 0,27 48,46 ±1,51 52,76 ± 1,58 83,01 ± 2,49 78,41 ± 2,35 45 11,05 ± 0,38 49,42 ± 1,48 56,34 ± 1,69 90,70 ± 2,72 85,07 ± 2,55 60 13,52 ± 0,54 50,97 ± 1,52 57,88 ± 1,73 82,13 ± 2,81 87,64 ± 2,69 90 16,33 ± 0,65 52,00 ± 1,56 58,42 ± 1,78 85,78 ± 2,81 90,71 ± 2,72 120 20,28 ± 0,81 53,92 ± 1,59 59,93 ± 1,79 89,13 ± 2,82 94,30 ± 2,89 150 23,10 ± 0,92 55,45 ± 1,65 61,47 ± 1,84 94,20 ± 2,90 97,34 ± 2,92 180 25,91 ± 1,03 57,66 ± 1,72 62,49 ± 1,87 96,44 ± 2,93 99,43 2,98 tạp chí y - dợc học qu©n sù sè 6-2016 Nguyên liệu Tỷ lệ 1:1 Tỷ lệ 1:3 Tỷ lệ 1:5 Tỷ lệ 1:10 Hình 5: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ hòa tan GLZ từ hệ phân tán rắn với PEG 6.000 Độ hòa tan GLZ cải thiện đáng kể so với dạng nguyên liệu bào chế hệ phân tán rắn phương pháp đun chảy với chất mang PEG 4.000 PEG 6.000 tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5 1:10 (GLZ/chất mang) Tại thời điểm 180 phút, với chất mang PEG 4.000, tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5, 1:10, độ hòa tan GLZ từ hệ phân tán rắn tăng gấp 1,84; 1,98; 2,34 3,19 lần độ tan GLZ dạng nguyên liệu (48,88%; 51,33%; 60,65% 82,71% so với 25,91%) Tương tự, chất mang PEG 6.000, tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5, 1:10, độ hòa tan GLZ từ hệ phân tán rắn tăng gấp 2,23; 2,41; 3,75 3,84 lần độ hòa tan GLZ dạng nguyên liệu (57,66%; 62,49%; 97,88% 99,43% so với 25,91%) Kết hoàn toàn phù hợp với nghiên cứu Dehghan [3], Meenakshi [8], Hemant CS [5] Các tác giả nhận thấy, chất mang PEG 4.000 PEG 6.000 có khả làm tăng độ tan GLZ Độ hòa tan GLZ từ hệ phân tán rắn phụ thuộc vào tỷ lệ GLZ/chất mang Khi tỷ lệ chất mang tăng lên, tỷ lệ (%) hòa tan GLZ tăng: với chất mang PEG 4.000, tỷ lệ 1:10 (GLZ/PEG 4.000), độ hòa tan GLZ tăng gấp 1,73; 1,61; 1,36 lần độ tan GLZ từ hệ phân tán rắn có tỷ lệ GLZ/PEG 4.000 1:1, 1:3 1:5 (82,71% so với 47,88%; 51,33% 60,65%) Tương tự, chất mang PEG 6.000, tỷ lệ 1:10, độ hòa tan GLZ tăng gấp 1,72; 1,59; 1,03 lần độ tan GLZ tỷ lệ 1:1, 1:3 1:5 (97,43% so với 57,66%; 62,59% 97,88%) Bản chất chất mang (PEG 4.000 PEG 6.000) ảnh hưởng đến độ tan GLZ từ hệ phân tán rắn PEG 6.000 làm tăng độ hòa tan GLZ từ hệ phân tán rắn PEG 4.000 Sau 180 phút, tỷ lệ 1:10, độ hòa tan GLZ từ hệ phân tán rắn với chất mang PEG 6.000 tăng gấp 1,2 lần so với độ hòa tan GLZ từ hệ phân tán rắn với chất mang PEG 4.000 (99,43% so với 82,71%) KẾT LUẬN - Ở quy mơ phòng thí nghiệm, bào chế hệ phân tán rắn chứa GLZ phương pháp un chy vi cht 97 tạp chí y - dợc häc qu©n sù sè 6-2016 mang PEG 4.000 PEG 6.000 với tỷ lệ 1:1, 1:3, 1:5 1:10 (GLZ/chất mang) Ở tỷ lệ 1:10, sau 180 phút, với chất mang PEG 4.000, độ hòa tan GLZ từ hệ phân tán rắn tăng gấp 3,19 lần so với GLZ dạng nguyên liệu Cũng tỷ lệ 1:10, với chất mang PEG 6.000, độ tan GLZ từ hệ phân tán rắn tăng 3,84 lần so với độ tan GLZ nguyên liệu - Độ hòa tan GLZ từ hệ phân tán rắn phụ thuộc vào tỷ lệ GLZ/PEG 4.000 GLZ/PEG 6.000) Khi tỷ lệ chất mang hệ phân tán rắn tăng, độ hòa tan GLZ tăng Với chất mang PEG 4.000, tỷ lệ 1:10, độ hòa tan GLZ tăng gấp 1,73 lần; 1,61 lần; 1,36 lần so với độ tan GLZ từ hệ phân tán rắn có tỷ lệ GLZ/chất mang 1:1, 1:3 1:5 Với chất mang PEG 6.000, tỷ lệ 1:10, độ hòa tan GLZ tăng gấp 1,72 lần; 1,59 lần; 1,03 lần so với độ hòa tan GLZ từ hệ phân tán rắn có tỷ lệ GLZ/chất mang 1:1, 1:3 1:5 - Sau 180 phút, tỷ lệ 1:10 (GLZ/chất mang), độ hòa tan GLZ từ hệ phân tán rắn với chất mang PEG 6.000 tăng gấp 1,2 lần so với độ hòa tan GLZ từ hệ phân tán rắn với chất mang PEG 4.000 Vì vậy, sử dụng PEG 6.000 với tỷ lệ 1:10 làm chất mang để bào chế hệ phân tán rắn GLZ phương pháp đun chảy 98 TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ Y tế Dược thư Quốc gia Việt Nam NXB Y học 2002, tr.862-865 Chiou WL, Riegelman S Pharmaceutical applications of solid dispersion systems J Pharm Sci 1971, 60, pp.1281-1302 Dehghan M et al Comparative dissolution dtudy of glipizide by solid dispersion technique J Pharm Sci Tech 2010, (9), pp.293-297 Hanwate RM et al Study of dissolution behaviour of glipizide PVP K30 solid dispersion prepared by solvent evaporation method Int J Uni Pharm Li Sci 2011, (1), pp.21-28 Hemant R et al Solubility enhancement of glipizide using solid dispersion technique WJ Phar Res 2012, 1, pp.1096-1115 Martin A, Swarbrick J, Cammarata A Physical pharmacy Philadelphia Lea & Febiger 1993, p.273 Masoud RJ, August GD, Ahmed I Comparison of polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidine and urea as excipients for solid dispersion systems of miconazole nitrate Int J Pharm 1988, 48, pp.207-215 Meenakshi S et al Enhanced solubility study of glipizide using different solubilization techniques Int J Phar Pharm Sci 2010, 2, pp.46-48 Moreshwar PP, Naresh JG Preparation and characterization of gliclazide-polyethylene glycol 4,000 solid dispersions Acta Pharm 2009, 59, pp.57-65 ... khó tan, khơng tan nước [6], có phương pháp bào chế hệ phân tán rắn [2] Bào chế hệ phân tán rắn phương pháp đun chảy nhiều tác giả ứng dụng để làm tăng mức độ tốc độ hòa tan dược chất khó tan. .. + Hệ phân tán rắn GLZ đóng lọ nút kín dán nhãn * Phương pháp đánh giá độ hòa tan: - Đánh giá độ hòa tan: xác định độ hòa tan GLZ từ hệ phân tán rắn điều kiện thử sau: + Thiết bị: máy đo độ hòa. .. 5: Đồ thị biểu diễn tỷ lệ hòa tan GLZ từ hệ phân tán rắn với PEG 6.000 Độ hòa tan GLZ cải thiện đáng kể so với dạng nguyên liệu bào chế hệ phân tán rắn phương pháp đun chảy với chất mang PEG 4.000