Đang tải... (xem toàn văn)
Mục tiêu của bài viết là đánh giá biến đổi nồng độ Interleukine-2 (IL-2) huyết thanh ở bệnh nhân (BN) ung thư biểu mô (UTBM) tế bào gan trước và sau điều trị hóa tắc mạch qua đường động mạch (TACE).
Tạp chí y - dợc học quân số 4-2018 NGHIÊN CỨU BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ INTERLEUKINE-2 HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN SAU ĐIỀU TRỊ HÓA TẮC MẠCH QUA ĐƯỜNG ĐỘNG MẠCH Vũ Minh Thắng*; Dương Quang Huy* TÓM TẮT Mục tiêu: đánh giá biến đổi nồng độ Interleukine-2 (IL-2) huyết bệnh nhân (BN) ung thư biểu mô (UTBM) tế bào gan trước sau điều trị hóa tắc mạch qua đường động mạch (TACE) Đối tượng phương pháp: tiến cứu, mô tả cắt ngang 42 BN UTBM tế bào gan điều trị TACE Khoa Nội Tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103, xét nghiệm IL-2 huyết trước sau điều trị tháng theo phương pháp hóa phát quang khuếch đại enzym hệ thống Immulite 1.000 Kết quả: sau tháng điều trị TACE, nồng độ IL-2 huyết tăng rõ so với trước điều trị (416,0 ± 178,9 so với 352,5 ± 126,6 U/ml, p < 0,001), 50,0% BN đạt mức IL-2 > 391 U/ml Nồng độ IL-2 huyết sau điều trị tăng rõ so với trước điều trị theo phân nhóm đặc điểm u gan (kích thước, hình thái u) giai đoạn bệnh UTBM tế bào gan Kết luận: IL-2 máu tăng cao giá trị bình thường BN UTBM tế bào gan sau điều trị TACE, mức tăng liên quan đến kích thước, hình thái u giai đoạn bệnh theo hệ thống Barcelona * Từ khóa: Ung thư biểu mơ tế bào gan; IL-2 huyết thanh; Hóa tắc mạch qua đường động mạch Changes of Serum IL-2 Level in Patients with Hepatocellular Carcinoma after Transarterial Chemoembolization Summary Objectives: To evaluate the change of serum interleukine-2 (IL-2) level in patients with hepatocellular carcinoma (HCC) treated with transarterial chemoembolization (TACE) Subjects and methods: Prospective, cross-sectional descriptive study was carried out on 42 patients with HCC in Digestive Department of 103 Military Hospital Serum IL-2 concentration was determined by IMMULITE 1000’s enzyme-amplified chemiluminescence assay before and after being treated TACE Results: After being treated TACE month, serum IL-2 levels in patients with HCC increased significantly (416.0 ± 178.9 vs 352.5 ± 126.6 U/mL, p < 0.001) and 50% of patients had IL-2 concentration over 391 U/mL.The increase in serum IL-2 levels after the treatment accorded with tumor size and Barcelona staging classification Conclusion: There was a significant increase in serum IL-2 level in patients with HCC after TACE, the level of change related to tumor size and Barcelona staging classification for HCC * Keywords: Hepatocellular carcinoma; IL-2; Transarterial chemoembolization * Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Dương Quang Huy (huyduonghvqy@gmail.com) Ngày nhận bài: 17/01/2018; Ngày phản biện đánh giá báo: 23/03/2018 Ngày báo đăng: 29/03/2018 56 t¹p chÝ y - dợc học quân số 4-2018 T VN Ung thư biểu mô tế bào gan loại ung thư phổ biến giới (đứng thứ năm 2002 thứ năm 2008), tỷ lệ tử vong đứng thứ tất loại ung thư gây phạm vi toàn cầu > 80% trường hợp ung thư gan xảy nước phát triển, đặc biệt khu vực Đơng Đơng Nam Á (trong có Việt Nam) Hiện nay, có nhiều phương pháp điều trị UTBM tế bào gan điều trị triệt (phẫu thuật, tiêu hủy khu trú qua da), điều trị giảm nhẹ (can thiệp qua đường động mạch [ĐM]) chăm sóc hỗ trợ, điều trị hóa tắc mạch qua đường ĐM (TACE-Transarterial Chemoembolization) phương pháp điều trị cho khoảng 50% BN Thực tế, UTBM tế bào gan thường phát muộn, xơ gan với chức gan suy giảm nên hạn chế định phẫu thuật [5] Interleukin-2 (IL-2) loại glucoprotein hình cầu sản xuất tế bào lympho T (Th1) tế bào giết tự nhiên (NK) hoạt hóa IL-2 cytokine chứng minh có khả ức chế khối u phát triển cách hoạt hóa tăng cường hoạt động tiêu bào tế bào NK tế bào lympho T Với UTBM tế bào gan, nồng độ IL-2 huyết thay đổi theo hướng tăng cao máu chứng minh yếu tố tiên lượng thời gian sống thêm kéo dài hơn, khả tái phát thấp so với trường hợp có nồng độ IL-2 huyết thấp [2, 3, 4] Thực tế, tiêm da liều thấp IL-2 áp dụng lâm sàng điều trị UTBM tế bào gan phẫu thuật nhằm tăng khả đáp ứng khối u phương pháp điều trị can thiệp, tăng thời gian sống thêm tổng thể [6] Ở Việt Nam, chưa có nghiên cứu đề cập đến biến đổi nồng độ IL-2 huyết BN UTBM tế bào gan thay đổi IL-2 sau BN điều trị TACE Vì vậy, tiến hành đề tài nghiên cứu nhằm mục tiêu: Đánh giá biến đổi nồng độ IL-2 huyết BN UTBM tế bào gan điều trị hóa tắc mạch qua đường động mạch ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 42 BN UTBM tế bào gan điều trị Khoa Nội Tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103 từ tháng - 2008 đến 10 - 2013 * Tiêu chuẩn lựa chọn BN: BN UTBM tế bào gan chẩn đoán xác định xét nghiệm tế bào học mô bệnh học, khơng định điều trị phẫu thuật theo tiêu chí Hội Gan học châu Âu (2003) có tăng áp lực tĩnh mạch cửa vượt tiêu chí ghép gan Milan [5] BN từ chối phẫu thuật, điều trị can thiệp TACE Điều trị can thiệp TACE áp dụng cho BN có khối u gan ≤ 10 cm không chiếm thùy gan đa khối u (≤ khối với < 50% thể tích gan); điểm tổng trạng ECOG - 2; thơng động-tĩnh mạch độ - 1; chức gan Child-Pugh A, B [5] * Tiêu chuẩn loạn trừ: BN UTBM tế bào gan có huyết khối thân tĩnh mạch cửa, rối loạn đông máu (tiểu cầu < 50 G/L, tỷ l 57 Tạp chí y - dợc học quân sè 4-2018 prothrombin < 50%), di gan, bệnh nặng kèm theo (suy tim, suy thận, rối loạn hô hấp ); BN không hợp tác bỏ dở trình điều trị Phương pháp nghiên cứu Tất BN lựa chọn vào nghiên cứu khám lâm sàng làm xét nghiệm cận lâm sàng cần thiết để xác định tình trạng xơ gan, đặc điểm khối u gan đánh giá giai đoạn bệnh - Đánh giá mức độ xơ gan theo thang điểm Child-Pugh (1973) - Đánh giá đặc điểm khối u gan CT-scanner gan mật thì, bao gồm: vị trí khối u (gan phải, gan trái, thùy gan); kích thước khối u (đường kính lớn khối u), hình thái u (thể khối lớn, thể nốt/đa ổ khu trú) Đánh giá giai đoạn bệnh UTBM tế bào gan theo hệ thống giai đoạn Barcelona (2003) gồm giai đoạn sớm (0), giai đoạn sớm (A), giai đoạn trung gian (B), giai đoạn tiến triển (C) giai đoạn cuối (D) * Định lượng IL-2 huyết thanh: BN nhịn ăn sáng, lấy ml máu quay ly tâm 6.000 vòng/phút phút, tách lấy ml huyết tương Mỗi mẫu huyết tương có mã số riêng, lưu trữ tủ lạnh âm sâu 800C Trung tâm Nghiên cứu Y dược học quân sự, Học viện Quân y Khi đủ số lượng, lấy mẫu khỏi tủ lạnh rã đông vòng Tiến hành định lượng IL-2 theo phương pháp hóa phát quang khuếch đại enzym hệ thống Immulite 1.000 (Siemens Medical Solutions Diagnostics, Hoa Kỳ) Khoa Miễn dịch, Bệnh viện TWQĐ 108 58 Độ nhạy hệ thống Immulite 1.000 IL-2 từ - 225.000 U/ml (người trưởng thành khỏe mạnh có nồng độ IL-2 trung bình 391 U/ml) [2, 4] * Tiến hành kỹ thuật điều trị TACE, gồm bước sau: - Chụp mạch gan theo kỹ thuật Seldinger, từ giúp xác định đặc điểm khối u (vị trí, hình thái, kích thước, khối u xâm lấn vào mạch máu, nguồn mạch ni u) Có thể chụp thêm ĐM khác ĐM hoành dưới, ĐM mạc treo tràng trên, ĐM thận nghi ngờ có tuần hồn bàng hệ đến cấp máu cho khối u - Bơm hóa chất (doxorubicin) nhũ tương dầu lipiodol vào trực tiếp khối u qua ĐM nuôi Lượng lipiodol (ml) sử dụng tương đương với kích thước khối u (cm) Lượng hóa chất doxorubicin (ml) 1,5 lần lượng lipiodol - Gây tắc ĐM nuôi khối u spongel (sau bơm hóa chất) Tất BN nghiên cứu tái khám sau tháng điều trị, đánh giá tình trạng lâm sàng, chức gan, đáp ứng khối u gan đặc biệt xét nghiệm lại nồng độ IL-2 huyết So sánh thay đổi nồng độ IL-2 huyết tương trước sau điều trị giá trị tuyệt đối thay đổi tỷ lệ BN tăng IL-2 * Xử lý số liệu: theo chương trình SPSS 20.0 Tổ chức Y tế Thế giới KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN * Đặc điểm nhóm BN nghiên cứu: Đa BN nghiên cứu phần lớn nam giới (33 BN = 78,6%), nữ BN (11,4%); tỷ lệ nam/nữ = 3,7 Lứa tuổi hay gặp từ 41 - 60 (22 BN = 52,4%); t¹p chÝ y - dợc học quân số 4-2018 < 40 tuổi: BN (14,3%); > 60 tuổi: 14 BN (33,33%) Tuổi trung bình 53,5 ± 13,3 Kết phù hợp với nghiên cứu nước giới cho thấy UTBM tế bào gan thường gặp lứa tuổi trung niên, tỷ lệ nam/nữ dao động 2,8/1, nam giới có hàm lượng testosterone cao, làm tăng nguy mắc UTBM tế bào gan so với nữ [1, 5, 7] Bảng 1: Đặc điểm khối u gan chẩn đốn hình ảnh giai đoạn bệnh theo hệ thống Barcelona (n = 42) Số BN (n) Tỷ lệ (%) Gan phải 31 73,8 Gan trái 7,1 thùy gan 19,1 cm, bệnh giai đoạn trung gian tiến triển (80,9%) Kết cho thấy, việc phát UTBM tế bào gan giai đoạn sớm sớm (giai đoạn áp dụng biện pháp điều trị triệt căn) thấp, đòi hỏi có biện pháp tầm soát tốt Nghiên cứu nước có nhận định chúng tơi [1] Bảng 2: Nồng độ IL-2 huyết trước sau tháng điều trị TACE BN UTBM tế bào gan IL-2 (U/ml) Trước điều trị Sau điều trị X ± SD 352,5 ± 126,6 416,0 ± 178,9 ≤ 391 27 (64,3%) 21 (50,0%) > 391 15 (35,7%) 21 (50,0%) p < 0,001 0,18 IL-2 huyết trung bình nhóm BN nghiên cứu (352,5 ± 126,6 U/ml) thấp so với ngưỡng bình thường (391 U/ml) người trưởng thành khỏe mạnh, giảm thấp IL-2 gặp 27 BN (64,3%), tương tự kết Budhu A CS (2006) [2], Capone F CS (2010) [4] Cơ chế tượng nhiều tác giả chứng minh: mô khối u UTBM tế bào gan huyết BN UTBM tế bào gan sụt giảm cytokine (trong có IL-2) sinh tế bào lympho T (Th1) Cai L CS (2008) nhận thấy BN UTBM tế bào gan chức tế bào NK có khuyết tật [3] Sau tháng điều trị TACE, nồng độ IL-2 huyết trung bình đạt 416,0 ± 178,9 U/ml, cao rõ so với nồng độ IL-2 trước điều trị, p < 0,001 Đồng thời, tỷ lệ BN có ngưỡng IL-2 > 391 U/ml tăng lên (từ 35,7% lên 50,0%) Điều 59 Tạp chí y - dợc học quân số 4-2018 cho thấy, TACE có hiệu gây hoại tử khối ung thư gan, từ giúp cải thiện hệ thống đáp ứng miễn dịch thể, có chức tế bào lympho, tế bào giết tự nhiên kết tăng nồng độ IL-2 huyết Tăng IL-2 sau điều trị dấu hiệu tiên lượng tốt với tỷ lệ tái phát u thấp thời gian sống kéo dài nghiên cứu Zhou CS (2010) [7] Bảng 3: Mối liên quan biến đổi IL-2 trước sau điều trị TACE với số đặc điểm khối u gan giai đoạn bệnh Nồng độ IL-2 (U/ml) Đặc điểm u gan giai đoạn bệnh Kích thước u (cm) Hình thái u gan Giai đoạn bệnh Sau điều trị < (n = 16) 180,6 ± 45,2 233,3 ± 58,3 < 0,001 > (n = 26) 68,2 ± 13,4 111,6 ± 21,9 < 0,01 Thể khối lớn (n = 25) 63,2 ± 15,3 93,3 ± 22,6 < 0,05 Thể nốt/đa ổ khu trú (n = 17) 152,3 ± 30,5 203,7 ± 40,7 < 0,001 A (n = 8) 463,9 ± 212,7 596,4 ± 253,2 < 0,05 B (n = 31) 331,4 ± 81,2 384,6 ± 129,1 < 0,001 C ( n = 3) 273,3 ± 72,3 260,3 ± 15,1 > 0,05 Với phân tích đơn biến đa biến yếu tố có khả dự báo tiên lượng sống lâu dài cho BN UTBM tế bào gan, nghiên cứu ghi nhận giai đoạn bệnh; hàm lượng AFP, IL-2 huyết số đặc điểm u gan (kích thước khối, hình thái, xâm lấn mạch…) yếu tố có giá trị [1, 7] Kết nghiên cứu thấy nồng độ IL-2 huyết sau điều trị TACE tăng cao rõ so với trước điều trị BN UTBM tế bào gan theo phân nhóm đặc điểm u gan (kích thước, hình thái u) giai đoạn bệnh Như vậy, thêm lần chứng tỏ IL-2 huyết thơng số có giá trị tiên lượng UTBM tế bào gan 60 p Trước điều trị KẾT LUẬN Theo dõi nồng độ IL-2 huyết 42 BN UTBM tế bào gan điều trị TACE Khoa Nội Tiêu hóa, Bệnh viện Quân y 103, kết cho thấy: - Sau tháng điều trị hóa tắc mạch qua đường ĐM, nồng độ IL-2 huyết tăng rõ so với trước điều trị (416,0 ± 178,9 so với 352,5 ± 126,6 U/ml, p < 0,001), 50,0% BN đạt mức IL-2 > 391 U/ml - Nồng độ IL-2 huyết sau điều trị TACE tăng rõ so với trước điều trị theo phân nhóm đặc điểm u gan (kích thước, hình thái u) giai đoạn bệnh UTBM tế bo gan tạp chí y - dợc học quân sè 4-2018 TÀI LIỆU THAM KHẢO Lê Văn UTBM tế bào phương pháp Luận án Tiến 2006 Trường Nghiên cứu điều trị gan kích thước > cm tắc mạch hóa dầu chọn lọc sỹ Y học Học viện Quân y Capone F, Costantini S, Guerriero E et al Serum cytokine levels in patients with hepatocellular carcinoma Eur Cytokine Netw 2010, 21, pp.99-104 Llovet J.M, Burroughs A, Bruix J et al Hepatocellular carcinoma Lancet 2003, 362, pp.1907-1917 Budhu A, Wang X.W The role of cytokines in hepatocellular carcinoma J Leukoc Biol, 2006, 80, pp.1197-1213 Palmieri G, Montella L, Milo M Ultra-lowdose interleukin-2 in unresectable hepatocellular carcinoma Am J Clin Oncol 2002, 25, pp.224-226 Cai L, Zhang Z, Zhou L et al Functional impairment in circulating and intrahepatic NK cells and relative mechanism in hepatocellular carcinoma patients Clin Immunol 2008, 129, pp.428-437 Zhou H, Huang H, Shi J et al Prognostic value of interleukin and interleukin 15 in peritumoral hepatic tissues for patients with hepatitis B-related hepatocellular carcinoma after curative resection Gut 2010, 59, pp.1699-1708 61 ... nồng độ IL -2 huyết BN UTBM tế bào gan điều trị hóa tắc mạch qua đường động mạch ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu 42 BN UTBM tế bào gan điều trị Khoa Nội Tiêu hóa, Bệnh viện... có nghiên cứu đề cập đến biến đổi nồng độ IL -2 huyết BN UTBM tế bào gan thay đổi IL -2 sau BN điều trị TACE Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài nghiên cứu nhằm mục tiêu: Đánh giá biến đổi nồng độ. .. phương pháp điều trị UTBM tế bào gan điều trị triệt (phẫu thuật, tiêu hủy khu trú qua da), điều trị giảm nhẹ (can thiệp qua đường động mạch [ĐM]) chăm sóc hỗ trợ, điều trị hóa tắc mạch qua đường ĐM