Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu khiếm thính không mắc phải ở trẻ em

27 85 0
Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu khiếm thính không mắc phải ở trẻ em

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

Thông tin tài liệu

Luận án được nghiên cứu với mục tiêu nhằm xác định đặc điểm lâm sàng và thính học của trẻ khiếm thính không mắc phải. Xác định đột biến gen thường gặp ở trẻ khiếm thính không mắc phải. Xác định tương quan về lâm sàng và thính học giữa trẻ có đột biến gen và trẻ chưa ghi nhận có đột biến gen.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHẠM ĐÌNH NGUN NGHIÊN CỨU KHIẾM THÍNH KHƠNG MẮC PHẢI Ở TRẺ EM Chuyên ngành: Tai- Mũi- Họng Mã số: 62720155 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Thành Phố Hồ Chí Minh- Năm 2018 Cơng trình hồn thành tại: Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Người hướng dẫn khoa học: Hướng dẫn 1: PGS TS.Lâm Huyền Trân Hướng dẫn 2: TS.Nguyễn Hữu Dũng Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ Hội đồng chấm luận án cấp Trường họp tại: Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Vào hồi……giờ…….ngày……tháng…….năm Có thể tìm hiểu luận án tại: GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Đặt vấn đề Tại nước phát triển chương trình tầm sốt khiếm thính áp dụng thường quy cho tất trẻ sơ sinh chào đời Bên cạnh đó, việc thực xét nghiệm gen xem bước quan trọng quy trình tầm sốt khiếm thính nhằm hạn chế bỏ sót trường hợp khiếm thính khơng phát q trình khảo sát thính học, đồng thời xác định nguyên nhân gây khiếm thính làm sở cho việc tiên lượng diễn tiến khiếm thính tình trạng sức khoẻ trẻ nhằm lựa chọn phương pháp hỗ trợ, can thiệp theo dõi thích hợp Không dừng lại việc khảo sát gen gây khiếm thính trẻ sơ sinh trẻ nhỏ, xét nghiệm gen thực phụ nữ có thai thành viên khác gia đình có người khiếm thính bẩm sinh để dự đốn khả sinh trẻ khiếm thính tương lai nhằm phát sớm tình trạng khiếm thính đứa trẻ vừa chào đời, giúp gia đình chủ động việc lập kế hoạch chăm sóc, phối hợp chặt chẽ với bác sĩ can thiệp sớm, hiệu phù hợp với hồn cảnh gia đình Theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới (TCYTTG), Việt Nam quốc gia có tỷ lệ người khiếm thính cao khu vực với 1.500-2.000 trẻ khiếm thính chào đời năm Tuy nhiên việc tầm sốt khiếm thính trẻ sơ sinh trẻ nhỏ áp dụng số bệnh viện lớn Hơn nữa, nghiên cứu khiếm thính trẻ em Việt Nam phần lớn dừng lại việc xác định tỷ lệ trẻ khiếm thính cộng đồng hay nhóm trẻ có nguy cao Đến nghiên cứu đặc điểm chung trẻ khiếm thính thuộc nhóm ngun nhân khơng mắc phải phân tích vai trò yếu tố di truyền việc gây khiếm thính nhóm trẻ Với mong muốn tìm hiểu đặc điểm chung trẻ khiếm thính khơng mắc phải nhằm góp phần xây dựng chương trình tư vấn di truyền, dự phòng, tầm sốt can thiệp khiếm thính sớm phù hợp với đặc điểm hoàn cảnh kinh tế người Việt Nam, tiến hành đề tài “Nghiên cứu khiếm thính khơng mắc phải trẻ em” Khoa Tai Mũi Họng Bệnh viện Nhi Đồng với 03 mục tiêu: Xác định đặc điểm lâm sàng thính học trẻ khiếm thính khơng mắc phải Xác định đột biến gen thường gặp trẻ khiếm thính khơng mắc phải Xác định tương quan lâm sàng thính học trẻ có đột biến gen trẻ chưa ghi nhận có đột biến gen Tính cấp thiết đề tài: - Di truyền nguyên nhân khiếm thính cho 50% trường hợp khiếm thính trẻ em Đa số trẻ khiếm thính di truyền nghe mức độ nặng sâu Do quốc gia giới thực nhiều nghiên cứu di truyền để xây dựng quy trình khảo sát đột biến gen gây khiếm thính nhằm tư vấn, tầm sốt, phòng ngừa can thiệp khiếm thính từ trước mang thai, thai kỳ sau trẻ chào đời - Tại Việt Nam, đề tài nghiên cứu đặc điểm lâm sàng trẻ khiếm thính chưa có nghiên cứu sử dụng kỹ thuật giải trình tự hệ để xác định đột biến gen gây khiếm thính thường gặp làm sở để xây dựng quy trình khảo sát đột biến gen gây khiếm thính phù hợp Do luận án có tính cấp thiết, thời sự, có ý nghĩa khoa học thực tiễn Những đóng góp luận án - Cung cấp thêm thông tin đặc điểm lâm sàng thính học trẻ khiếm thính thuộc nhóm ngun nhân không mắc phải làm sở cho việc tầm sốt, chẩn đốn can thiệp khiếm thính sớm - Phát đột biến gen gây khiếm thính thường gặp Việt Nam làm sở để đề xuất quy trình định khảo sát đột biến gen gây khiếm thính Việt Nam Bố cục luận án Luận án có 129 trang, gồm: đặt vấn đề mục tiêu nghiên cứu trang, tổng quan tài liệu 41 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 15 trang, kết nghiên cứu 27 trang, bàn luận 39 trang, kết luận trang, kiến nghị trang Có 40 bảng, biểu đồ, 20 hình 167 tài liệu tham khảo (5 tiếng Việt, 162 tiếng nước ngoài) Chương TỔNG QUAN 1.1.4 NGUYÊN NHÂN GÂY KHIẾM THÍNH Ở TRẺ EM Ngun nhân gây khiếm thính chia làm nhóm: mắc phải khơng mắc phải Nhóm ngun nhân khơng mắc phải thường gây khiếm thính đứa trẻ sinh nhóm ngun nhân mắc phải thường gây khiếm thính muộn 1.1.4.1 Nhóm nguyên nhân mắc phải + Nhiễm trùng: Nhiễm TORCHES (Toxoplamosis, Rubella, CMV, Herpes, Syphilis) tác nhân thường gặp lây nhiễm cho trẻ giai đoạn bào thai lúc sinh thường gây khiếm thính xảy giai đoạn trước ngơn ngữ Đơi tình trạng khiếm thính xuất muộn giai đoạn sau ngôn ngữ với mức độ nghe ngày trầm trọng Viêm tai giữa, sởi, quai bị, HIV, thuỷ đậu, viêm nãomàng não gây khiếm thính sớm hay muộn tuỳ theo thời điểm mắc bệnh trẻ + Chấn thương: Khiếm thính xảy sau chấn thương sang chấn sản khoa, chấn thương đầu, tiếp xúc với chất gây độc cho tai, hoá trị, xạ trị, chấn thương sau phẫu thuật tiếp xúc với tiếng ồn có cường độ cao thời gian dài gây khiếm thính trước ngơn ngữ tiến triển với nhiều mức độ khác 1.1.4.2 Nhóm ngun nhân khơng mắc phải + Nhóm ngun nhân không mắc phải (di truyền chưa rõ nguyên nhân) chiếm 75% trường hợp khiếm thính xảy giai đoạn trước hình thành ngơn ngữ, yếu tố di truyền chiếm khoảng 5060% Đến phát khoảng 200-250 gen có liên quan đến khiếm thính bẩm sinh Tần suất đột biến gen thay đổi khác tuỳ theo khu vực địa lý chủng tộc + Đột biến gen gây khiếm thính di truyền theo tính lặn (75-85%), tính trội (15-25%) nhiễm sắc thể thường hay nhiễm sắc thể giới tính ty thể (1-2%) Trong 75% trường hợp có biểu khiếm thính đơn thuần, 25% lại có tình trạng khiếm thính kèm với triệu chứng khác diện 400 hội chứng khác 1.2.2 ĐẶC ĐIỂM CỦA TRẺ KHIẾM THÍNH DO DI TRUYỀN 1.2.2.1 Triệu chứng lâm sàng Tuỳ theo gen, dạng vị trí đột biến mà trẻ khiếm thính dẫn truyền, tiếp nhận hay hỗn hợp nhiều mức độ xảy giai đoạn trước ngôn ngữ tiến triển Phần lớn trường hợp khiếm thính di truyền nghe nặng sâu hai tai ảnh hưởng nhiều đến phát triển ngơn ngữ Ngồi ra, trẻ mắc bệnh lý quan khác liên quan đến gen bị đột biến 1.2.2.2 Đột biến gen gây khiếm thính đơn Phần lớn đột biến mang tính trội gây khiếm thính tiến triển tần số cao, đột biến mang tính lặn lại thường gây khiếm thính mức độ nặng sâu xảy giai đoạn trước ngôn ngữ 1.2.2.3 Đột biến gen gây khiếm thính có hội chứng Khiếm thính mang tính hội chứng dẫn truyền, tiếp nhận hay hỗn hợp tuỳ theo bất thường xảy tai ngoài, tai hay tai Đa số nghiên cứu ghi nhận trường hợp thường khiếm thính tiếp nhận có bất thường tai Tuỳ theo gen đột biến, trẻ có biểu bất thường quan khác sọ mặt, mắt, thần kinh, hệ xương khớp, tim, thận… 1.2.2.4 Thời điểm lý phát khiếm thính Hầu hết trường hợp khiếm thính bẩm sinh khiếm thính đơn khơng có biểu bất thường khác Nếu không tầm sốt khiếm thính giai đoạn sơ sinh, trẻ thường cha mẹ người chăm sóc lưu ý phát khiếm thính sau tuổi với lý chậm nói Nếu khiếm thính mức độ nhẹ hay trung bình bên tai, trẻ phát khiếm thính muộn hơn, bắt đầu học nói ngọng, nghe khó, thành tích học tập Theo K Dedhia, thời gian phát khiếm thính trung bình trẻ khiếm thính nhẹ tuổi, trung bình 5,5 tuổi nặng sâu tuổi 1.2.2.5.Tiền sử gia đình có người khiếm thính Nghiên cứu nhiều quốc gia giới ghi nhận yếu tố gia đình có người khiếm thính gặp khoảng 10% trường hợp trẻ khiếm thính bẩm sinh 1.3 TỔNG QUAN VỀ NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN GÂY KHIẾM THÍNH VÀ ỨNG DỤNG TRONG PHỊNG NGỪA, TẦM SOÁT VÀ ĐIỀU TRỊ KHIẾM 1.3.1 KHẢO SÁT ĐỘT BIẾN GEN GÂY KHIẾM THÍNH 1.3.1.1 Các phương pháp khảo sát đột biến gen Phương pháp Sanger xem tiêu chuẩn vàng để giải trình tự đoạn gen có kích thước nhỏ Tuy nhiên phương pháp tốn nhiều thời gian chi phí sử dụng để giải trình tự gen có kích thước lớn phân tích nhiều gen lúc Dựa điểm phương pháp Sanger, phương pháp giải trình tự hệ (Next Generation Sequence-NGS) cho phép phân tích lúc nhiều gen có kích thước lớn với thời gian chi phí thấp 1.3.1.2.Quy trình khảo sát đột biến gen gây khiếm thính Theo phác đồ ACMG, tất trẻ sơ sinh trẻ em sau xác định khiếm thính cần đánh giá tồn diện để ghi nhận yếu tố nguy cơ, gia đình có người khiếm thính, đặc điểm thính học thời điểm xuất khiếm thính, dị tật bệnh lý khác kèm Q trình cung cấp thơng tin cần thiết để định hướng nguyên nhân gây khiếm thính trẻ di truyền, bẩm sinh hay mắc phải Nếu lâm sàng tìm thấy biểu bất thường gợi ý 400 hội chứng xác định trước khảo sát gen liên quan đến hội chứng Để giảm chi phí, khảo sát đột biến thường gặp gen trước tiến hành khảo sát tất vị trí lại Chỉ tiếp tục khảo sát gen khác không phát đột biến gây bệnh gen Nếu trẻ khơng có biểu gợi ý đến hội chứng biết khảo sát gen theo bước: - Nếu ghi nhận có yếu tố gia đình gợi ý đến đột biến mang tính trội, dựa vào đặc điểm lâm sàng để sàng lọc đột biến gen phù hợp Nếu gia đình có yếu tố gợi ý đột biến gen ty thể khảo sát đột biến A1555G A7445G - Sàng lọc tìm đột biến gen GJB2 trước Nếu xét nghiệm âm tính tiếp tục tìm đột biến gen khác Việc khảo sát đột biến khác cần thực gen có đột biến thường gặp cộng đồng hay dân tộc bệnh nhân trước khảo sát gen lại 1.3.2 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ ĐỘT BIẾN GEN GÂY KHIẾM THÍNH 1.3.2.1.Nghiên cứu đột biến gen gây khiếm thính ứng dụng lĩnh vực thính học + Nghiên cứu đột biến gen gây khiếm thính giới: Trên giới, nhiều nghiên cứu đột biến gen gây khiếm thính thực để xác định gen gây khiếm thính thường gặp chủng tộc quốc gia Dựa kết nghiên cứu này, chuyên gia đưa quy trình xét nghiệm gen gây khiếm thính phù hợp với quốc gia để sử dụng q trình tầm sốt khiếm thính trẻ sơ sinh, xác định nguyên nhân gây khiếm thính, trước cấy điện ốc tai, dự đốn khả sinh trẻ khiếm thính trước có thai thai kỳ + Ứng dụng nghiên cứu đột biến gen lĩnh vực thính học giới:  Xác định nguyên nhân gây khiếm thính tư vấn di truyền: Theo chuyên gia di truyền, khảo sát gen để xác định xác nguyên nhân gây bệnh giúp phụ huynh chủ động việc lập kế hoạch ni dưỡng, chăm sóc phối hợp tốt với bác sĩ chương trình can thiệp khiếm thính phù hợp với tình trạng trẻ Khảo sát gen khơng thực trẻ khiếm thính mà đơi khuyến cáo thực thành viên khác gia đình Một nguyên nhân gây khiếm thính xác định, vấn đề tư vấn di truyền đặt Tư vấn di truyền dự đoán khả tiếp tục sinh đứa trẻ khiếm thính gia đình nhằm giúp phụ huynh chủ động việc định sinh con, phát lựa chọn phương pháp hỗ trợ, can thiệp trẻ vừa sinh  Ứng dụng điều trị tiên lượng hiệu điều trị: Phẫu thuật cấy điện ốc tai phương pháp hiệu điều trị khiếm thính tiếp nhận từ nặng đến sâu đột biến gen Sự thành công - phẫu thuật phụ thuộc nhiều vào biểu đột biến cá thể Độ an toàn phức tạp phẫu thuật phụ thuộc vào mức độ loạn sản cấu trúc tai Kết phẫu thuật phụ thuộc vào tồn cấu trúc thần kinh đáp ứng với kích thích điện sau cấy điện cực Theo nghiên cứu Sinathuray, Fukushima, Abdurehim Y Baur, hiệu cấy điện ốc tai, khả đọc hiểu giao tiếp phi ngơn ngữ trẻ có đột biến gen GJB2 tốt so với trẻ khiếm thính nguyên nhân khác Đối với trường hợp có biểu khiếm thính kèm với bệnh lý khác hội chứng, xác định nguyên nhân cho phép phẫu thuật viên định thời điểm cấy điện ốc tai, tiên lượng nguy khả thành công phẫu thuật Khi thực cấy điện ốc tai cho trường hợp mắc hội chứng Jervell-Lange Neilsen (hội chứng khoảng QT kéo dài), khiếm khuyết dẫn truyền tim bệnh nhân gặp nguy hiểm gây mê, chí bị rung thất không hồi phục đặt máy tạo nhịp trước Tương tự hội chứng Jervell, bất thường vùng sọ mặt khiếm khuyết tim (tứ chứng Fallot thông vách liên thất) bệnh nhân mang hội chứng Charge làm tăng nguy xảy lúc phẫu thuật cấy điện ốc tai suy hô hấp, suy tim… Do bệnh nhân cần đo điện tâm đồ hội chẩn với bác sĩ tim mạch trước phẫu thuật Trong hội chứng Usher, khiếm thính giảm thị lực tiến triển ngày trầm trọng nên sau xác định nguyên nhân gây bệnh cần định cấy điện ốc tai sớm để bảo tồn chức nghe trước trẻ bị thị lực hồn tồn Điều có ý nghĩa đặc biệt quan trọng việc huấn luyện âm ngữ trang bị cho trẻ kỹ cần thiết để hạn chế khó khăn sinh hoạt, giao tiếp mà trẻ gặp phải sau 1.3.2.2 Tình hình nghiên cứu đột biến gen gây khiếm thính Việt Nam Năm 2015, Nguyễn Thuỳ Dương khảo sát đột biến gen GJB2, GJB6, 12S-rRNA 76 bệnh nhi khiếm thính Hà Nội ghi nhận đột biến gen GJB2 nguyên nhân gây khiếm thính thường gặp người Việt Nam Tuy nhiên hạn chế số lượng gen khảo sát, nghiên cứu chưa xác định gen gây khiếm thính thường gặp để xây dựng quy trình khảo sát đột biến gen gây khiếm thính phù hợp với đặc điểm di truyền điều kiện kinh tế người Việt Nam Chương 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn mẫu Trẻ đến khám Khoa Tai Mũi Họng Bệnh viện Nhi Đồng chẩn đốn khiếm thính theo phân độ Goodman, đáp ứng tiêu chuẩn: Cha mẹ người giám hộ đồng ý tham gia nghiên cứu yếu tố thuộc nhóm mắc phải theo khuyến cáo JCIH (2007) Kenna MA (2015): Mẹ có bệnh lý hay dùng thuốc thai kỳ chứng minh gây khiếm thính cho trẻ; trẻ phải nằm hồi sức sơ sinh >5 ngày; chấn thương đầu phải nhập viện theo dõi hay mắc bệnh sởi, quai bị, viêm não, viêm màng não; bị viêm tai tiền có viêm tai giữa, chấn thương tai; hoá trị, xạ trị 2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ: Cha mẹ người giám hộ khơng đồng ý tham gia nghiên cứu có 01 yếu tố thuộc nhóm mắc phải theo khuyến cáo JCIH (2007) Kenna MA (2015) 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Mô tả tiến cứu Cỡ mẫu: 91 trường hợp 2.2.2 Thời gian nghiên cứu: từ tháng 5/2014 đến 3/2017 2.2.3 Xử lý số liệu: Xử lý số liệu phần mềm SPSS 16.0 2.3 PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU 2.3.1 Dụng cụ thiết bị tai mũi họng Dụng cụ khám tai mũi họng thiết bị khảo sát thính học 2.3.2 Phương tiện thiết bị khảo sát đột biến gen Dụng cụ chứa mẫu máu, tách chiết tinh ADN; dụng cụ, thiết bị, phần mềm để thiết kế gen mồi, khuếch đại gen tinh sản phẩm khuếch đại; máy giải trình tự ABI 3130 genetic analyzer Trung tâm Y Sinh Học Phân Tử Đại Học Y Dược TP.HCM, máy giải trình tự hệ Trung tâm Sinh Học Phân Tử Bệnh Viện Bundang Đại Học Quốc Gia Seoul- Hàn Quốc Trung Tâm Sinh Học Phân Tử Hình 0.1 Các giai đoạn khảo sát đột biến gen nghiên cứu - Giai đoạn 1: Khảo sát đột biến gen mang tính hội chứng bệnh nhân có màu mắt bất thường gợi ý hội chứng Waardenburg khảo sát đột biến gen PAX3 ghi nhận trường hợp có đột biến c.667C>T trường hợp có đột biến c.955delC có khả gây bệnh dự đốn mềm chun dụng Hình 0.2 Bệnh nhân Phùng Minh H (2005), khiếm thính sâu Hình 0.3 Bệnh nhân Lương Ngọc Thuỳ A (2012) anh trai Lương Ngọc B (2010); khiếm thính nặng - Giai đoạn 2: Khảo sát đột biến gen GJB2 46 bệnh nhân có đột biến gen GJB2, chiếm tỷ lệ 50,55%; với tổng số 58 đột biến gồm loại cố tần suất xuất tăng dần theo thứ tự c.299- 11 300delAT, c634.T>A, c235delC, c.11A>G, c.608T>C, c.341A>G, c.79G>A c.109G>A - Giai đoạn 3: Khảo sát đột biến gen với “U TOPTM HL Genotyping kit” Ghi nhận trường hợp có đột biến gen gồm trường hợp có đột biến gen SLC26A4 (c.2168A>G, c.919_2A>G) trường hợp có đột biến gen ty thể 12S_rRNA 1555A>G - Giai đoạn 4: Khảo sát đột biến gen với “Deafness genes panel” Ghi nhận 23 trường hợp có đột biến xảy 19 gen khác Trong 14 trường hợp có đột biến gen, trường hợp có đột biến gen trường hợp có đột biến - Kết thúc giai đoạn: Chúng ghi nhận 75 trường hợp có đột biến gen với tổng cộng 100 đột biến 23 gen khác nhau: GJB2 (61,33%), MY015A (6,65%), MYO7A (3,99%), SLC26A4 (2,66%), POU3F4 (1,33%), 12S rRNA 1555A>G (1,33%) đột biến 17 gen lại chiếm tỷ lệ 22,71% PHÂN BỐ GEN TRÊN 75 BỆNH NHÂN CÓ ĐỘT BIẾN 22.71% 61.33% 1.33% 1.33% 2.66% 3.99% 6.65% GJB2 MYO15A MYO7A SLC26A4 POU3F4 12S-rRNA KHÁC Biểu đồ 0.1 Phân bố gen 75 bệnh nhân có đột biến 12 3.3 TƯƠNG QUAN VỀ LÂM SÀNG VÀ THÍNH HỌC GIỮA TRẺ CĨ ĐỘT BIẾN GEN VÀ TRẺ CHƯA XÁC ĐỊNH ĐƯỢC CÓ ĐỘT BIẾN GEN 3.3.1.Tương quan đột biến gen tình trạng khiếm thính + Mức độ khiếm thính: Trong 75 trường hợp có đột biến gen, chúng tơi ghi nhận 10,66% trung bình, 20% nặng 69,34% sâu + Thời điểm khiếm thính: 88% trước ngôn ngữ, 12% tiến triển; Đột biến gen trường hợp khiếm thính tiến triển: trường hợp có đột biến gen GJB2, trường hợp có đột biến gen MYH14, trường hợp có đột biến gen MYO15A trường hợp có đột biến SLC26A4 3.3.2 Tương quan lâm sàng thính học trẻ có đột biến gen trẻ chưa xác định có đột biến gen 3.3.2.1.Tương quan lâm sàng: Thời điểm phát khiếm thính: trung bình 30,48 tháng trẻ có đột biến trung bình 18,19 tháng trẻ khơng có đột biến, P=0,023; Lý phát khiếm thính: P=0,092; Dị tật bệnh lý kèm theo: P=0,352; Tiền gia đình có người khiếm thính: P=0,43 3.3.2.2.Tương quan thính học: Mức độ khiếm thính: Tai phải: P= 0,144; Tai trái: P=0,725; Thời điểm khiếm thính: trẻ có đột biến (88% trước ngơn ngữ, 12% tiến triển), trẻ khơng có đột biến (100% trước ngơn ngữ), P= 0,144 Chương BÀN LUẬN 4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ THÍNH HỌC 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng Thời điểm phát khiếm thính: trung bình 28,32 tháng Kết phù hợp với nghiên cứu Nelson, Moeller MP, Pip-Siegel S, Yoshinago Itano C Kennedy CR Theo tác giả này, không phát qua chương trình tầm sốt khiếm thính trẻ sơ sinh trẻ nhỏ, phần lớn trẻ phát muộn ảnh hưởng nhiều đến phát triển ngôn ngữ chất lượng sống; Lý phát khiếm thính: Lý người nhà đưa trẻ đến khám bệnh chủ yếu chậm nói (63,7%), không phản ứng âm (18,7%), lý khác nói ngọng, 13 học diện với tỷ lệ thấp đặc biệt khơng có trường hợp đưa đến khám bệnh nhân viên y tế khuyến cáo Ghi nhận phù hợp với nghiên cứu Nguyễn Thị Cơi, Nguyễn Tuyết Xương H.Nelson Theo tác giả hầu hết trẻ không cha mẹ phát khiếm thính giai đoạn sớm Nghiên cứu tác giả cho thấy nhu cầu cấp thiết việc đẩy mạnh chương trình giáo dục sức khoẻ cộng đồng, phối hợp tầm soát khiếm thính cho trẻ sơ sinh trẻ nhỏ ngành Sản, Nhi,Tai Mũi Họng; Dị tật bệnh lý kèm theo: Nghiên cứu chúng tơi có 5,6% có dị tật kèm theo (3 bệnh nhân có màu mắt xanh bất thường bệnh nhân có lỗ tiểu thấp), 94,4% không ghi nhận bất thường; Tiền gia đình có người khiếm thính bẩm sinh: Chúng ghi nhận 11 trường hợp (12,1%) gia đình có người bị khiếm thính bẩm sinh Kết phù hợp với nghiên cứu D Mehtah, Alford RL T.Yashima Theo tác giả trên, tiền gia đình có người khiếm thính bẩm sinh ghi nhận khoảng 10% trẻ khiếm thính Điều phù hợp với quan điểm Declaude: “Nếu tầm soát đối tượng có nguy cao theo khuyến cáo JCIH 2007 bỏ sót nhiều trường hợp khiếm thính” 4.1.2.Đặc điểm thính học + Mức độ khiếm thính: 100% trường hợp nghiên cứu có tình trạng khiếm thính tai, 90% khiếm thính nặng sâu Kết phù hợp với nghiên cứu Nguyễn Thu Thuỷ, Nguyễn Tuyết Xương, C.Sloan, Heggen, D.Mehta Chúng tác giả ghi nhận khiếm thính bẩm sinh thường xảy hai bên tai, chủ yếu mức độ nặng sâu, gây nhiều khó khăn cho việc học tập, sinh hoạt trẻ Để giúp trẻ phát triển ngơn ngữ hồ nhập với cộng đồng tốt hơn, cần đẩy mạnh chương trình tầm sốt can thiệp khiếm thính sớm phù hợp với điều kiện kinh tế, y tế Việt Nam + Thời điểm khiếm thính: Trong nghiên cứu này, phần lớn trường hợp khiếm thính xảy giai đoạn trước ngơn ngữ (90,1%), có 9,9% khiếm thính tiến triển Ghi nhận phù hợp với ghi nhận 14 Barreira Kover Theo hai tác giả này, tầm sốt khiếm thính giai đoạn sơ sinh trẻ nhỏ có khả bỏ sót trường hợp khiếm thính tiến triển đột biến gen gây thính lực bệnh nhân “bình thường” khảo sát sau giảm dần tiến triển đến nặng sâu trước tuổi dậy Việc đưa quy trình khảo sát đột biến gen vào chương trình tầm sốt khiếm thính cho phép dự đốn tình trạng thính lực trẻ nhằm chủ động q trình theo dõi điều trị thích hợp 4.2 ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN Sau giai đoạn khảo sát đột biến gen ghi nhận 75 trường hợp có đột biến gen, chiếm tỷ lệ 82,42% Kết tương tự với nghiên cứu Choi Siqi Chen thực Hàn Quốc Trung Quốc lại khác với nghiên cứu tiến hành Mỹ Nhật D.Mehta Naoko Sakuma Sự khác biệt kết nghiên cứu số lượng gen khảo sát, cỡ mẫu đặc điểm địa lý, dân tộc Trong nghiên cứu chúng tơi có 16 trường hợp (17,58%) chưa phát đột biến gen Theo báo cáo Barbara Vona (2015), khẳng định ngun nhân gây khiếm thính di truyền xác định đột biến gây bệnh bệnh nhân Tuy nhiên giới hạn số lượng gen khảo sát nên hồn tồn khơng thể loại trừ nguyên nhân di truyền không phát đột biến bệnh nhân bị đột biến gen gây khiếm thính khác ngồi danh mục nhóm gen khảo sát Hình 0.4 Đặc điểm đột biến gen phát nghiên cứu 15 Trong 75 trường hợp có đột biến gen, tra cứu liệu ngân hàng gen NCBI, ghi nhận có 61 trường hợp mang gen gây khiếm thính đơn (81,33%) 14 trường hợp mang gen gây khiếm thính mang tính hội chứng (18,67%) Tuy nhiên ngồi bệnh nhân (3,99%) có màu mắt xanh bất thường (hội chứng Waardenburg), tất trường hợp có đột biến gen gây khiếm thính mang tính hội chứng lại khơng ghi nhận bất thường khác lâm sàng Kết phù hợp với nghiên cứu khác Miyagawa, C.Wu D.Mehta Theo tác giả này, tình trạng khiếm thính thường xuất sớm biểu khác lâm sàng khó phát bệnh lý tiềm ẩn liên quan đến hội chứng không thực xét nghiệm gen Xét nghiệm gen không đơn xác định nguyên nhân, có ý nghĩa việc lựa chọn phương pháp điều trị khiếm thính mà phát hiện, can thiệp sớm bất thường hệ quan khác đột biến gen gây Trong nghiên cứu chúng tôi, đột biến gen GJB2 phát nhiều chiếm tỷ lệ 61,33%, đột biến gen MY015A (6,65%), MYO7A (3,99%), SLC26A4 (2,66%), đột biến di truyền nhiễm sắc thể giới tính (POU3F4) chiếm 1,33%, đột biến di truyền ty thể (12S rRNA 1555A>G) chiếm 1,33% đột biến 17 gen lại chiếm tỷ lệ 22,71% Kết có nhiều điểm tương đồng với nghiên cứu thực Trung Quốc, Đài Loan, Nhật Bản C.Wu, Feng Xin, Moteki lại khác với nghiên cứu Choi, C.Sloan thực Hàn Quốc Mỹ Sự khác biệt gen đột biến gây khiếm thính thường gặp nước lý khiến ACMG chuyên gia di truyền, thính học cho quốc gia cần thực nghiên cứu khảo sát đột biến gen gây khiếm thính nhiều dân tộc khu vực khác để xác định nhóm đột biến gen gây khiếm thính thường gặp nhằm xây dựng quy trình khảo sát đột biến gen phù hợp với điều kiện kinh tế đặc điểm di truyền cộng đồng, dân cư sinh sống quốc gia 16 Bảng 4.2 Các gen gây khiếm thính thường gặp số quốc gia GEN ĐỘT BIẾN QUỐC GIA TÁC GIẢ THƯỜNG GẶP Đài Loan Iran Nhật Bản Trung Quốc Hàn Quốc Mỹ Việt Nam GJB2, SLC26A4 Wu (2008, 2011) GJB2, SLC26A4, TECTA, PJVK GJB2, SLC26A4, 12S rRNA 1555A>G, MYO15, CDH23 GJB2, SLC26A4, 12S_rRNA 1555A>G SLC26A4, GJB2, CDH7,CDH23 GJB2, STRC, SLC26A4, TECTA GJB2, MYO15A, MYO7A, SLC26A4 Nerah Mahdie (2010) Moteki (2016) Feng Xin (2013) Yi Jiang (2015) Choi (2014) Jinsei Jung (2017) C.Sloan (2016) Chúng (2017) Với kết nghiên cứu này, để giảm chi phí thời gian dành cho việc xét nghiệm gen, chúng tơi xin đề xuất xây dựng quy trình khảo sát đột biến gen gây khiếm thính theo giai đoạn: Bên cạnh việc đánh giá tình trạng khiếm thính, cần thăm khám tồn diện để tìm những triệu chứng bất thường gợi ý đến hội chứng thường gặp Waardenburg, Pendred, Usher… để khảo sát đột biến gen liên quan đến hội chứng Nếu tìm đột biến gen có ý nghĩa gây bệnh xác định chẩn đốn Trong trường hợp khơng phát đột biến bệnh nhân tiếp tục khảo sát đột biến gen giai đoạn 2 Việc khảo sát gen giai đoạn bắt đầu với đột biến thường gặp GJB2 (đã ghi nhận nghiên cứu Nguyễn Thuỳ Dương chúng tôi) gồm c.109G>A, c.79G>A c.341A>G trước tiến hành khảo sát đột biến lại gen GJB2 để giảm thiểu chi phí dành cho việc xét nghiệm 17 Do gen ty thể có kích thước nhỏ, chi phí xét nghiệm khơng cao nên xét nghiệm gen 12S_rRNA khuyến cáo nên thực trước tiên bệnh nhân có tiền khiếm thính mang tính gia đình, giảm thính lực sau sử dụng thuốc aminoglycoside Nếu khơng phát có đột biến giai đoạn 3, bệnh nhân tiếp tục khảo sát đột biến gen MYO15A, MYO7A, SLC26A4 Sau giai đoạn 4, chưa phát có đột biến, bệnh nhân khảo sát đột biến gen khác kỹ thuật giải trình tự hệ (NGS) Hình 0.5 Quy trình khảo sát đột biến gen thực Việt Nam Xác định đột biến gen giúp giải đáp thắc mắc phụ huynh trẻ bị khiếm thính mà hỗ trợ cho việc tiên lượng diễn tiến tình trạng khiếm thính sức khoẻ trẻ tương lai Hiện tại, cấy điện ốc tai xem phương pháp điều trị khiếm thính hữu hiệu hiệu phẫu thuật trẻ có đột biến gen GJB2 SLC26A4 cao so với trẻ khiếm thính nguyên nhân khác Kết nghiên cứu cho thấy đột biến GJB2 nguyên nhân gây khiếm thính bẩm sinh thường gặp Việt Nam tiên lượng khả thành cơng phương pháp cấy điện ốc tai cho trẻ khiếm thính Việt Nam cao so với nước 18 có tỷ lệ đột biến gen GJB2 thấp Thực xét nghiệm đột biến gen trước cấy điện ốc tai giúp phẫu thuật viên có thêm thơng tin để tư vấn cho bệnh nhân, đồng thời dự phòng nguy xảy sau phẫu thuật liên quan đến bất thường đột biến gen gây 4.3.TƯƠNG QUAN VỀ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ THÍNH HỌC GIỮA TRẺ CĨ ĐỘT BIẾN GEN VÀ TRẺ CHƯA XÁC ĐỊNH ĐƯỢC CÓ ĐỘT BIẾN GEN 4.3.1 Tương quan đột biến gen tình trạng khiếm thính + Mức độ khiếm thính Đa số trường hợp phát có đột biến gen khiếm thính mức độ từ nặng đến sâu (89,34%), có trường hợp khiếm thính mức độ trung bình chiếm tỷ lệ 10,66% Kết phù hợp với nhiều nghiên cứu khác giới D.Mehta C.Sloan, Calin Lazar Theo tác giả này, đột biến gen nguyên nhân chủ yếu gây khiếm thính nặng sâu Điều không ảnh hưởng nhiều đến phát triển ngôn ngữ chất lượng sống trẻ mà gánh nặng tâm lý kinh tế cho gia đình trẻ Do chủ động tầm sốt can thiệp khiếm thính thông qua việc tham vấn di truyền trước mang thai thai kỳ, đặc biệt trường hợp có tiền gia đình cần thiết Tầm sốt gen gây khiếm thính thai nhiều quốc gia giới từ năm 2003, tập trung chủ yếu vào đột biến gen thường gặp đặc trưng dân tộc hay quốc gia GJB2, GJB3, SLC26A4, 12S_rRNA Theo nghiên cứu Y.Fang (2017), tầm soát đột biến gen gây khiếm thính phụ nữ mang thai trẻ sơ sinh tiết kiệm đáng kể chi phí dành cho Y tế chăm sóc sức khoẻ ban đầu Dựa theo kết nghiên cứu chúng tơi, bước đầu tầm sốt gen GJB2, MYO15A, MYO7A, SLC26A4, 12S_rRNA 1555A>G thai kỳ cho trường hợp có nguy sinh bị khiếm thính cao như: • Vợ, chồng hai bị khiếm thính bẩm sinh; • Đã sinh bị khiếm thính bẩm sinh; 19 • Tiền gia đình có người bị khiếm thính bẩm sinh Hình 0.6 Quy trình khảo sát đột biến gen gây khiếm thính tiền sản + Thời điểm khiếm thính: Đa số trường hợp có đột biến gen nghiên cứu khiếm thính trước ngơn ngữ (88%), có trường hợp khiếm thính tiến triển xảy giai đoạn sau ngôn ngữ chiếm tỷ lệ 12 % Đột biến gen tìm thấy trường hợp khiếm thính tiến triển bao gồm GJB2, MYH14, MYO15A SLC26A4 Kết nghiên cứu phù hợp với nghiên cứu thực Mỹ, Nhật, Hàn Quốc, Malaysia, Đài Loan Pandey, C.Sloan, Choi…Theo tác giả này, đột biến gen thường gây khiếm thính trước ngơn ngữ, có tỷ lệ nhỏ gây giảm thính lực tiến triển dẫn đến khiếm thính nặng sâu trước tuổi dậy Nếu khơng thực tầm sốt đột biến gen có nhiều trường hợp khiếm thính bị bỏ qua phát trễ gây ảnh hưởng đến phát triển ngôn ngữ, chất lượng sống hiệu điều trị 4.3.2 Tương quan đặc điểm lâm sàng thính học trẻ có đột biến gen trẻ chưa xác định có đột biến gen 4.3.2.1.Tương quan lâm sàng: Nghiên cứu chúng tơi ghi nhận thời điểm phát khiếm thính trung bình trẻ có đột biến gen (30,48 tháng) muộn so với nhóm trẻ chưa xác định đột biến gen (18,19 20 tháng), P0,05) Kết phù hợp với nghiên cứu khác giới Wan Du, D.Mehta, Amboise Wonkam Nhiều quốc gia đưa việc khảo sát gen vào quy trình tầm sốt can thiệp khiếm thính Tuy nhiên điều khó thực Việt Nam chi phí dành cho việc xét nghiệm gen cao Với ghi nhận đa số trường hợp nghiên cứu khiếm thính mức độ nặng sâu, để giảm chi phí thời gian dành cho việc chẩn đốn, chúng tơi xin đề xuất bước đầu khảo sát đột biến gen bệnh nhân khiếm thính từ mức độ nặng trở lên 21 + Thời điểm khiếm thính: Chúng tơi ghi nhận 90,1% trường hợp khiếm thính trước ngơn ngữ, 9,9% trường hợp khiếm thính tiến triển khơng có khác biệt thời điểm khiếm thính trẻ có đột biến gen trẻ chưa xác định có đột biến gen, (P>0,05) Kết có nhiều điểm tương đồng với nghiên cứu khác giới Theo Chang KW, Naz S Pandey S, đa số trường hợp khiếm thính khơng mắc phải trẻ em xảy giai đoạn trước ngôn ngữ; riêng trường hợp khiếm thính tiến triển thường liên quan đến đột biến gen mang tính trội gây Tương tự với ghi nhận với tác giả trên, trường hợp khiếm thính tiến triển nghiên cứu chúng tơi có đột biến gen gây bệnh Dựa kết ghi nhận, đề xuất khảo sát đột biến gen để xác định nguyên nhân bệnh nhân giảm thính lực tiến triển lâm sàng không ghi nhận lý giải thích tình trạng Khi thực hiện, bắt đầu với gen GJB2, SLC26A4 trước tiến hành gen khác Đây gen có tỷ lệ đột biến cao nghiên cứu thường ghi nhận bệnh nhân khiếm thính tiến triển nghiên cứu khác giới KẾT LUẬN Trong thời gian từ 5/2014- 3/2017, chúng tơi thu thập 91 trường hợp khiếm thính đáp ứng tiêu chí chọn mẫu (khơng có yếu tố nguy gây khiếm thính thuộc nhóm mắc phải theo khuyến cáo JCIH, Kenna MA) ghi nhận kết sau: Đặc điểm lâm sàng thính học trẻ khiếm thính khơng mắc phải + Đặc điểm lâm sàng: Thời gian phát khiếm thính trung bình: 28,32 tháng; Lý phát khiếm thính: 63,7% chậm nói, 18,7% khơng phản ứng âm thanh, nguyên nhân khác 17,6%; Dị tật bẩm sinh: 5/91 trường hợp, chiếm tỷ lệ 5,5% (3 trường hợp mắt xanh trường hợp lổ tiểu thấp); Tiền gia đình có người khiếm thính bẩm sinh: 12,1% 22 + Đặc điểm thính học: 100% khiếm thính hai tai; 90% khiếm thính mức độ nặng sâu (tai phải: 94,5%, tai trái: 92,3%); 90,1% khiếm thính trước ngơn ngữ, 9,9% khiếm thính tiến triển Đột biến gen thường gặp trẻ khiếm thính khơng mắc phải 75/91 trường hợp có đột biến gen chiếm tỷ lệ 82,42%; đột biến gen gây khiếm thính đơn chiếm 81,33%, đột biến gen gây khiếm thính mang tính hội chứng chiếm 18,67% GJB2 đột biến gen thường gặp nghiên cứu chiếm tỷ lệ 61,33% c.109G>A, c.79G>A c.341A>G đột biến ghi nhận nhiều nhóm bệnh nhân có đột biến gen GJB2 - MYO15A (6,65%), MYO7A (3,99%), SLC26A4 (2,66%), POU3F4 (1,33%), 12S_rRNA (1,33%) đột biến gen lại (BSND, COL9A3, ESPN, ESRRB, GJB3, KCNJ10, MYO3A, MYH14, OTOA, OTOF, PCDH15, PJVK, WHRN, SLC26A5, TECTA, TMC1) phát rải rác chiếm tỷ lệ 22,71% Tương quan đặc điểm lâm sàng thính học trẻ có đột biến gen trẻ chưa xác định đột biến gen: + Tương quan tình trạng kiếm thính đột biến gen: Mức độ khiếm thính: 89,34% nặng sâu, 10,66% trung bình; Thời điểm khiếm thính: 88% trước ngơn ngữ, 12% tiến triển; Đột biến gen ghi trường hợp khiếm thính tiến triển: GJB2, SLC26A4, MYO15A, MYH14 + Tương quan lâm sàng thính học trẻ có đột biến gen trẻ chưa xác định đột biến gen: Tương quan lâm sàng: 14 bệnh nhân (18,67%) có đột biến gen mang tính hội chứng có trường hợp có biểu bất thường lâm sàng (màu mắt xanhhội chứng Waardenburg), khơng có khác biệt dị tật bẩm sinh trẻ có đột biến khơng có đột biến (P=0,351); Thời gian phát khiếm thính trung bình nhóm có đột biến gen (30,48 tháng) muộn so với nhóm khơng có đột biến gen (18,19 tháng), P=0,023; khơng có khác biệt lý phát khiếm thính tiền gia đình có người khiếm thính bẩm sinh (P>0,05); Tương quan thính học: Khơng có khác biệt mức độ thời điểm khiếm thính (P>0,05) - 23 KIẾN NGHỊ Dựa kết nghiên cứu, xin đề xuất quy trình định khảo sát đột biến gen gây khiếm thính trẻ em Việt Nam: Quy trình khảo sát đột biến gen gây khiếm thính: Theo hướng dẫn ACMG, để tiết kiệm thời gian chi phí, tiến hành khảo sát gen, bắt đầu với gen ghi nhận có tỷ lệ cao nghiên cứu theo thứ tự GJB2, MYO15A, MYO7A, SLC26A4 gen có kích thước nhỏ 12S rRNA trước khảo sát đột biến gen khác kỹ thuật giải trình tự hệ (NGS) Riêng trường hợp khiếm thính tiến triển khảo sát GJB2, SLC26A4 trước khảo sát tiếp tục đột biến gen lại Chỉ định khảo sát đột biến gen gây khiếm thính: *Ở trẻ em: Có tình trạng khiếm thính kèm với bất thường khác lâm sàng gợi ý đến hội chứng mô tả đột biến gen gây - Khiếm thính từ mức độ nặng trở lên khiếm thính tiến triển không xác định nguyên nhân - Trước phẫu thuật cấy điện ốc tai *Tham vấn di truyền: - Thực trước thai kỳ trường hợp vợ, chồng hai bị khiếm thính; sinh bị khiếm thính bẩm sinh; tiền gia đình có người bị khiếm thính bẩm sinh 24 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU Phạm Đình Nguyên, Lâm Huyền Trân (2015), “Khảo sát đặc điểm trẻ khiếm thính bẩm sinh Khoa Tai Mũi Họng Bệnh viện Nhi Đồng 1”, Tạp chí Y Học Thành Phố Hồ Chí Minh, 19 (1), tr 3740 Phạm Đình Ngun, Phạm Thanh Tồn, Hồng Anh Vũ, Nguyễn Hữu Dũng, Lâm Huyền Trân (2017), “Khảo sát đột biến gen GJB2 trẻ khiếm thính bẩm sinh Bệnh viện Nhi Đồng hành phố Hồ Chí Minh”, Tạp chí Y Học Thành Phố Hồ Chí Minh, 21 (1), tr 158165 Phạm Đình Ngun, Phạm Thanh Tồn, Hồng Anh Vũ, Nguyễn Hữu Dũng, Lâm Huyền Trân (2017), “Nghiên cứu đột biến gen trẻ khiếm thính bẩm sinh kỹ thuật giải trình tự hệ (NGS) khoa Tai Mũi Họng Bệnh viện Nhi Đồng 1”, Tạp chí Y Học Thực Hành số (1044), tr 14-17 ... NGUYÊN NHÂN G Y KHIẾM THÍNH Ở TRẺ EM Nguyên nhân g y khiếm thính chia làm nhóm: mắc phải khơng mắc phải Nhóm ngun nhân khơng mắc phải thường g y khiếm thính đứa trẻ sinh nhóm nguyên nhân mắc phải. .. tỷ lệ trẻ khiếm thính cộng đồng hay nhóm trẻ có nguy cao Đến nghiên cứu đặc điểm chung trẻ khiếm thính thuộc nhóm ngun nhân khơng mắc phải phân tích vai trò y u tố di truyền việc g y khiếm thính. .. trường hợp khiếm thính trẻ em Đa số trẻ khiếm thính di truyền nghe mức độ nặng sâu Do quốc gia giới thực nhiều nghiên cứu di truyền để x y dựng quy trình khảo sát đột biến gen g y khiếm thính nhằm

Ngày đăng: 16/01/2020, 02:54

Từ khóa liên quan

Mục lục

  • GIỚI THIỆU LUẬN ÁN

    • Đặt vấn đề

    • Tính cấp thiết của đề tài:

    • Những đóng góp mới của luận án

  • Chương 1. TỔNG QUAN

    • 1.1.4. NGUYÊN NHÂN GÂY KHIẾM THÍNH Ở TRẺ EM

    •  Nhóm nguyên nhân không mắc phải (di truyền và chưa rõ nguyên nhân) chiếm 75% các trường hợp khiếm thính xảy ra ở giai đoạn trước khi hình thành ngôn ngữ, trong đó yếu tố di truyền chiếm khoảng 50-60%. Đến nay đã phát hiện khoảng 200-250 gen có liên ...

    •  Đột biến gen gây khiếm thính có thể di truyền theo tính lặn (75-85%), tính trội (15-25%) trên nhiễm sắc thể thường hay trên nhiễm sắc thể giới tính hoặc ty thể (1-2%). Trong đó 75% trường hợp có biểu hiện khiếm thính đơn thuần, 25% còn lại có tình t...

    • 1.2.2. ĐẶC ĐIỂM CỦA TRẺ KHIẾM THÍNH DO DI TRUYỀN

      • 1.2.2.1. Triệu chứng lâm sàng

      • 1.2.2.2. Đột biến gen gây khiếm thính đơn thuần

      • 1.2.2.3. Đột biến gen gây khiếm thính có hội chứng

      • 1.2.2.4. Thời điểm và lý do phát hiện khiếm thính

      • 1.2.2.5.Tiền sử gia đình có người khiếm thính

    • 1.3.1.1. Các phương pháp khảo sát đột biến gen

      • 1.3.1.2.Quy trình khảo sát đột biến gen gây khiếm thính

        •  Nghiên cứu về đột biến gen gây khiếm thính trên thế giới:

        •  Ứng dụng của nghiên cứu đột biến gen trong lĩnh vực thính học trên thế giới:

      • 1.3.2.2. Tình hình nghiên cứu đột biến gen gây khiếm thính tại Việt Nam

  • Chương 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

    • 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

      • 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu

      • 2.1.2.Tiêu chuẩn loại trừ:

  • Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

  • DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU

Tài liệu cùng người dùng

  • Đang cập nhật ...

Tài liệu liên quan