Đang tải... (xem toàn văn)
Bạch cầu mạn dòng tủy (CML) là một bệnh khá phổ biến tại bệnh viện Chợ Rẫy. Trước đây, đa số bệnh nhân được điều trị bằng Hydrea. Từ tháng 2/2011, một số bệnh nhân được điều trị bằng Imatinib (Glivec). Tháng 01/2016, một số bệnh nhân mất dung nạp hoặc đề kháng Imatinib được điều trị bằng Nilotinib (Tasigna).
Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ CỦA NILOTINIB (TASIGNA) TRONG ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU MẠN DỊNG TỦY Ph(+) KHƠNG ĐÁP ỨNG VỚI IMATINIB TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY Bùi Lê Cường*, Trần Thanh Tùng*, Nguyễn Trường Sơn*, Lâm Mỹ Hạnh*, Nguyễn Thị Thanh Trúc*, Nguyễn Đặng Thuận An*, Nguyễn Thị Vũ Thanh*, Lê Thị Hội*, Hoàng Thị Thúy Hà*, Lê Văn Được*, Bùi Thị Trang*, Thái Minh Trung*, Nguyễn Hữu Tuấn*, Lê Phước Đậm* TÓM TẮT Đặt vấn đề mục tiêu nghiên cứu: Bạch cầu mạn dòng tủy (CML) bệnh phổ biến bệnh viện Chợ Rẫy Trước đây, đa số bệnh nhân điều trị Hydrea Từ tháng 2/2011, số bệnh nhân điều trị Imatinib (Glivec) Tháng 01/2016, số bệnh nhân dung nạp đề kháng Imatinib điều trị Nilotinib (Tasigna) Có 14 bệnh nhân sử dụng Nilotinib đủ tháng Nghiên cứu nhằm bước đầu đánh giá hiệu Nilotinib bệnh CML dung nạp đề kháng Imatinib Đối tượng phương pháp nghiên cứu: Đối tượng: bệnh nhân CML Ph(+) dung nạp đề kháng Imatinib điều trị bệnh viện Chợ Rẫy Phương pháp nghiên cứu: mô tả tiền cứu Kết quả: 21,4 % đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn; 57,1% đáp ứng di truyền tế bào tốt, tác dụng phụ chủ yếu giảm tiểu cầu (42,8%) Kết luận: Nilotinib có hiệu an toàn điều trị CML đáp ứng đề kháng Imatinib Từ khóa: Bạch cầu mạn dòng tủy, đáp ứng di truyền học tế bào tốt, đáp ứng di truyền học tế bào hoàn toàn, đáp ứng di truyền học tế bào ABSTRACT INITIAL EFFECTIVE EVALUATION OF NILOTINIB (TASIGNA) IN TREATING CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA Ph(+) WITHOUT RESPONSE TO IMATINIB Bui LeCuong, Tran Thanh Tung, Nguyen Truong Son, Lam My Hanh, Nguyen Thi Thanh Truc, Nguyen Dang Thuan An, Nguyen Thi Vu Thanh, Le Thi Hoi, Hoang Thị Thuy Ha, Le Van Được, Bui Thi Trang,Thai Minh Trung, Nguyen Huu Tuan, Le Phuoc Dam * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Supplement Vol 21 - No - 2017: 76 - 80 Background and objectives: Chronic myelogenous Leukemia is much common disease in Cho Ray hospital Previously, most of patients were treated with Hydrea From 02/2011, a number of patients have participated in GIPAP treated with Imatinib (Glivec) From 01/2016, some patients with imatinib-resistant or imatinibintolerant has been treated by Nilotinib (Tasigna) There are 14 cases taken Nilotinib for months This study aims at initial effective evaluation of Nilotinib in CML with imatinib-resistant or imatinib-intolerant Materials and methods: Materials: CML Ph(+) patients have been treated in Cho Ray hospital Methods: Prospective descriptive study Results: Complete cytogenetic response 21.4%, Major cytogenetic response 57.1% Common side effects is thrombocytopenia (42.8%) *Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên hệ: BS.CKII Bùi Lê Cường, 76 ĐT: 0903850950, Email: cuongbuile@yahoo.com Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học Conclusion: Nilotinib has good effects and safe in CML patients with imatinib-resistant or imatinibintolerant Keywords: Chronic myelogenous Leukemia, Major cytogenetic response, complete cytogenetic response, Minor cytogenetic response phát nhiễm sắc thể Philadelphia kết ĐẶT VẤN ĐỀ chuyển đoạn NST số 22, Bạch cầu mạn dòng tuỷ (CML) thuộc nhóm t(9;22) (q34;q11)(8) bệnh tăng sinh tuỷ, tăng sinh tế bào Vào năm 1980, người ta phát dòng tuỷ chưa khả biệt hóa NST Ph mang gen kết hợp gọi gen BCRKhảo sát di truyền tế bào dị men (isoenzym) ABL (breakpoint cluster region - Ableson cho thấy dạng tế bào gốc từ tế leukemia virus), gen gây bệnh CML(8) bào Trên lâm sàng có giai đoạn CML đặc trưng thiếu máu, số lượng bạch cầu diễn tiến ổn định, sau thời gian chuyển sang hạt, bạch cầu ưa kiềm tăng cao máu ngoại giai đoạn tiến triển chuyển cấp phần nhiều biên, kể bạch cầu chưa trưởng thành kèm theo khơng đáp ứng với hố trị tử vong Số lượng tăng tiểu cầu lách to CML chiếm 15% tế bào tuỷ tăng cao, tế bào có chứa nhiễm bệnh bạch cầu Mỹ, năm có 4600 ca bệnh sắc thể Philadelphia chiếm 90-95% trường mới, tỷ lệ mắc bệnh nam cao nữ (1,5/1) hợp CML Thể loại đáp ứng tốt với Imatinib, Tần suất mắc bệnh 2,0/100.000 nam thời gian sống trung bình năm(8).Tuy nhiên, 1,1/100.000 nữ Tỷ lệ tử vong 1/100.000 Tại Việt sau thời gian điều trị Imatinib, số Nam, bệnh thường gặp Tuổi bệnh nhân xuất đột biến kháng không lớn tỷ lệ mắc bệnh cao, tần số cao dung nạp Imatinib Những bệnh nhân lứa tuổi 40-60 Hình thái diễn tiến lâm sàng điều trị thuốc ức chế tyrosin kinase hệ không khác nam nữ dường (Dasatinib, Nilotinib) nữ thời gian sống dài Lúc đầu Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, CML bệnh CML điều trị thuốc làm giảm số thường gặp, trước tất bệnh nhân lượng bạch cầu Busulphan Hydrea, điều trị Hydrea Tháng 02/2011, nhóm giúp cải thiện mặt huyết học, số bệnh nhân điều trị Imatinib Tháng không cải thiện đáp ứng di truyền học tế bào 01/2016, số bệnh nhân dung nạp diễn tiến chuyển cấp bệnh Sau đó, đề kháng Imatinib chuyển sang điều trị CML điều trị ghép tủy(4,9) Nilotinib (Tasigna).Đến thời điểm này, Năm 1983, Interferon alpha xem điều trị 21 trường hợp, thuốc chọn lựa trường hợp có 14 trường hợp điều trị đủ 06 tháng ghép tủy, Interferon alpha giúp lui Chúng thực nghiên cứu nhằm bước bệnh mặt huyết học di truyền học tế đầu đánh giá hiệu Nilotinib sau tháng bào(2) Năm 1998, Imatinib lần sử bệnh nhân CML không đáp ứng với Imatinib dụng cho trường hợp không đáp ứng với TỔNG QUAN TÀI LIỆU Interferon alpha, mở bước ngoặc lớn điều trị CML, tỷ lệ đáp ứng huyết học Năm 1845, 02 bệnh nhân có lách to kèm tăng hồn tồn bệnh nhân 95% đáp ứng di bạch cầu không giải thích nguyên nhân truyền học tế bào 40-50%(2) Tháng 10/2007, Năm 1960, Nowell Hungerford phát Nilotinib FDA cho phép sử dụng bệnh có nhiễm sắc thể bất thường, nhiễm sắc thể nhân CML không đáp ứng với Imatinib, 40% số 22 bị ngắn lại (22q-), sau đặt tên đáp ứng di truyền tế bào tốt 30% đáp ứng di nhiễm sắc thể Philadelphia Năm 1973, Rowley truyền tế bào hoàn toàn(6) Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 77 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 Nghiên cứu Y học Cơ chế tác dụng Nilotinib Tiêu chuẩn loại trừ BCR-ABL tyrosine kinase men hoạt hóa, gắn với ATP chuyển phosphate từ ATP vào tyrosine gắn chất khác nhau, làm tăng sinh mức tế bào tủy gây nên bệnh CML Nilotinib ngăn chặn việc gắn ATP vào BCR-ABL tyrosine kinase, ức chế hoạt động men này, chất khơng phosphoryl hóa tăng sinh tế bào tủy không xảy Bệnh nhân giai đoạn tiến triển chuyển cấp Bệnh nhân có bệnh lỳ kèm: tim mạch, bệnh phổi mạn tính, suy gan, suy thận Phương pháp nghiên cứu Mô tả tiền cứu Phương pháp thực Chẩn đoán Huyết đồ, Tủy đồ chẩn đoán bệnh CML giai đoạn mạn, tính tỷ lệ % Blast tủy máu ngoại biên Xét nghiệm FISH, tính tỷ lệ % tế bào mang NST Philadelphia Xét nghiệm RT-PCR tìm gen BCR/ABL Đánh giá đáp ứng điều trị Huyết đồ, tủy đồ, FISH, RT-PCR Sơ đồ thiết kế nghiên cứu Bệnh nhân CML dung nạp đề kháng Imatinib Hình 1: Cơ chế tác dụng Nilotinib(5) Điều trị Tasigna liều 400mg x /ngày MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Đánh giá hiệu Nilotinib bệnh nhân CML Ph(+) giai đoạn mạn không đáp ứng với Imatinib.Đánh giá đáp ứng điều trị sau tháng.Đánh giá tác dụng phụ thuốc ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU Đối tượng Bệnh nhân CML Ph(+) giai đoạn mạn đáp ứng đề kháng Imatinib Tiêu chuẩn chọn mẫu Bệnh nhân CML giai đoạn mạn Nhiễm sắc thể Ph (+) BCR/ABL (+) Bệnh nhân điều trị Imatinib đề kháng đáp ứng 78 Kiểm tra huyết đồ tháng, điều chỉnh liều Nilotinib cần Đánh giá đáp ứng điều trị sau tháng Đánh giá tác dụng phụ lần tái khám Thu thập liệu Kết Sơ đồ 1: sơ đồ thiết kế nghiên cứu Đề kháng thuốc Glivec Sau tháng điều trị : khơng đáp ứng huyết học hồn tồn và/hoặc Ph+ > 95% Sau tháng điều trị : BCR/ABL > 10% và/hoặc Ph+ > 35% Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy năm 2017 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Tập 21 * Số * 2017 Sau 12 tháng điều trị : BCR/ABL > 1% và/hoặc Ph+ > 0% Sau thời gian thời điểm : đáp ứng huyết học hoàn toàn đáp ứng di truyền tế bào học, đáp ứng tốt sinh học phân tử (MMR) có đột biến gen kháng thuốc Nghiên cứu Y học Hoặc có độc tính khơng phải huyết học từ độ trở lên kéo dài tháng tái phát lần giảm liều điều trị hỗ trợ tối ưu Hoặc có độc tính huyết học (ví dụ : giảm bạch cầu đa nhân trung tính, giảm tiểu cầu) độ kéo dài ngày Khơng dung nạp với thuốc Glivec Có độc tính khơng phải huyết học (Ví dụ : tăng lipase huyết thanh, tăng bilirubine) từ độ trở lên điều trị hỗ trợ tối ưu Mức độ độc tính Bảng 1: Mức độ độc tính Độc tính Nam Thiếu máu (Hb: g/dL) Nữ Giảm bạch cầu hạt (G/L) Giảm tiểu cầu (G/L) Tăng Amylase, Lipase Tăng AST, ALT Tăng Bilirubin Độ I 12,5 – 13,5 11,0 – 12,0 1,5 – 2,0 125 – 140 1,1 – 1,5 x GHBT 1,1 – 2,5 x GHBT 1,1 – 1,25 x GHBT Độ II 10,5 – 12,4 9,5 – 10,9 1,0 – 1,499 100 – 124 1,6 – 2,0 x GHBT 2,6 – 5,0 x GHBT 1,26 – 1,5 x GHBT Độ III 8,5 – 10,4 8,0 – 9,4 0,5 – 0,999 25 – 99 2,1 – 5,0 x GHBT 5,1 – 10 x GHBT 1,51 – 1,75 x GHBT Độ IV < 8,5 < 8,0 < 0,5 < 25 > 5,0 x GHBT > 10 x GHBT > 1,75 x GHBT Đáp ứng huyết học hoàn toàn (CHR) KẾT QUẢ Huyết đồ hồn tồn bình thường :Bạch cầu