Đang tải... (xem toàn văn)
Phương pháp điều trị tế bào gốc đang được biết đến như là sự lựa chọn có hiệu quả cho những bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp và suy tim. Với nhiều thử nghiệm sử dụng tế bào gốc từ tủy xương được hoàn thành, những lợi ích, hạn chế và tác dụng phụ tiềm ẩn của phương pháp điều trị mang tính cách mạng này sẽ mở đường cho những nghiên cứu lâm sàng trong tương lai.
131 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 54 - 2010 Chuyên đề đào tạo liên tục Điều trị tế bào gốc tự thân từ tủy xương cho bệnh nhân sau nhồi máu tim: Hiện Tương lai TS Phạm Mạnh Hùng; BS Phan Tuấn Đạt; GS.TS Nguyễn Lân Việt Viện Tim Mạch - Bệnh Viện Bạch Mai TÓM TẮT Phương pháp điều trị tế bào gốc biết đến lựa chọn có hiệu cho bệnh nhân nhồi máu tim cấp suy tim Với nhiều thử nghiệm sử dụng tế bào gốc từ tủy xương hoàn thành, lợi ích, hạn chế tác dụng phụ tiềm ẩn phương pháp điều trị mang tính cách mạng mở đường cho nghiên cứu lâm sàng tương lai Hiện tại, tất thử nghiệm lâm sàng gần sử dụng tế bào gốc từ tủy xương Các tiêu chí thử nghiệm đa số an toàn khả thi, tiêu chí phụ cho thấy hiệu phương pháp điều trị sửa chữa tim sau nhồi máu tim Can thiệp với tế bào gốc từ tủy xương có nguồn gốc từ tế bào tủy xương nội sinh hoạt hóa với yếu tố tăng trưởng kích thích sản xuất bạch cầu, hay gặp tiêm tế bào gốc tự thân từ tủy xương cách tiêm vào động mạch vành tiêm trực tiếp vào tim Những lợi ích lâm sàng ghi nhận cải thiện sức co bóp tim ngăn chặn trình tái cấu trúc âm tính thất trái, kể làm co nhỏ kích thước vùng nhồi máu cải thiện tưới máu tim vùng Những lợi ích lâm sàng thời gian ngắn hay trung hạn chủ yếu quan sát thấy nghiên cứu tiêm tế bào gốc từ tủy xương vào động mạch vành hay tiêm trực tiếp vào tim Những hiệu cho ảnh hưởng gián tiếp cấy tế bào kết hợp với yếu tố cận tiết, kết hợp tế bào, tái cấu trúc thất trái phản ứng tế bào tim gốc nội sinh Tuy nhiên, chứng tái tạo tim tạo tế bào gốc cấy vào tế bào tim hay dòng tế bào tim khác yếu thiếu Để làm sáng tỏ nguy cơ-lợi ích phương pháp điều trị thú vị này, nghiên cứu tương lai cần tập trung vào việc xác định loại tế bào lý tưởng mối liên quan liều lượng thời gian cho việc sửa chữa tim sau nhồi máu tim, phát triển kỹ thuật chuyển giao tế bào, đề dòng tế bào cải tiến cho biết số phận tế ghép sống sót, có ghép vào có chức GIỚI THIỆU Nhồi máu tim cấp hệ bệnh lý mạch vành Tâm thất trái bệnh nhân sống sót sau nhồi máu tim cấp bị trải qua trình tái cấu trúc âm (đặc trưng thay vùng tim bị hoại tử tổ chức sẹo 132 tạo nguyên bào sợi collagen) vòng sáu tháng bệnh nhân tái tưới máu thành công Cuối suy tim suy giảm chức thất trái Ở nước phát triển, suy tim sau nhồi máu tim nguyên nhân gây tử vong tàn phế Đối với nước phát triển (trong có Việt Nam) nhồi máu tim đáng gia tăng nhanh chóng trở thành nguyên nhân gây tử vong hàng đầu [2] Với tỷ lệ tử vong sau năm 50 - 70% bệnh nhân có triệu chứng Đối với bệnh nhân suy tim giai đoạn cuối, lựa chọn để cứu sống bệnh nhân hiệu ghép tim Tuy nhiên, lựa chọn lại khó khăn nhiều vùng giới thiếu người hiến tim Chính cần phương pháp điều trị để cải thiện tiên lượng chất lượng bệnh nhân sau nhồi máu tim cấp Điều trị tế bào gốc lựa chọn có hiệu cho bệnh nhân suy tim sau nhồi máu tim cấp [3-5] Các phát gần cho thấy tế bào tim tái sinh, điều thắp lên lửa hy vọng điều trị suy tim sau nhồi máu tim (5-8) Sau đó, nghiên cứu cận lâm sàng thừ nghiệm lâm sàng bước đầu cho kết ủng hộ phát (9-15) Tại Việt Nam, việc nghiên cứu ứng dụng tế bào gốc có bước ban đầu Một nghiên cứu Viện Tim mạch theo hướng tiến hành có ghi nhận ban đầu hứa hẹn Chuyên đề đào tạo liên tục Vấn đề đặt là, hiệu phương pháp đến đâu cách tiếp cận mang lại hiệu Trong nội dung viết muốn tổng kết lại thành tựu có lĩnh vực hướng nghiên cứu tương lai CÁC TIẾN BỘ HIỆN NAY TRONG ĐIỀU TRỊ TẾ BÀO GỐC ĐỂ CỨU VỚT CƠ TIM SAU NHỒI MÁU CƠ TIM Các thử nghiệm cận lâm sàng tiên phong, thực người mở lối cổ vũ mạnh mẽ cho thử nghiệm lâm sàng thực Điều trị tế bào gốc cho bệnh nhân sau nhồi máu tim nên tiến hành vòng tuần sau nhồi máu tim, trước vết sẹo hình thành, tế bào tự thân thích hợp cho việc ghép chúng tránh xung khắc thể chế miễn dịch Một số thử nghiệm lâm sàng lớn liệt kê bảng Một số thử nghiệm lớn Hầu hết thử nghiệm lâm sàng hoàn thành tiến hành bệnh nhân nhồi máu tim cấp (Bảng 1), thiết kế nghiên cứu tương tự thông qua, với bệnh nhân tuổi từ 18-75 hai giới (mặc dù phần lớn nam giới) tuyển chọn ngẫu nhiên Các nghiên cứu tiến hành Đức, Bỉ, Đan Mạch, Na Uy, Trung Quốc Mỹ Trong nghiên cứu này, tất bệnh nhân bị NMCT có ST chênh lên can thiệp mạch vành qua da, đặt stent thành cơng Một số nghiên cứu 133 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 54 - 2010 phẫu thuật cầu nối thành công Hầu hết bệnh nhân có phân suất tống máu từ 30-45% (bình thường: 50-70%) có rối loạn vận động vùng tim liên quan tới nhồi máu tim gần Nhiều nghiên cứu mù đôi bệnh nhân lấy ngẫu nhiên vào nhóm điều trị tế bào gốc nhóm kiểm sốt (hầu hết trường hợp giả dược) Ngoài ra, số nghiên cứu lâm sàng quy mô nhỏ tiến hành bệnh nhân suy tim mạn (Bảng 1) Bảng Tóm tắt thử nghiệm lâm sàng sử dụng tế bào gốc từ tủy xương Bảng Tóm tắt thử nghiệm lâm sàng sử dụng tế bào gốc từ tủy xương Thử nghiệm (nước) BN/ chứng Tình trạng bệnh Loại TB liều Thiết kế NC Thời gian sau NMCT Can thiệp kèm Đường ghép TB Theo dõi (tháng) Kết ↑ co bóp FIRSTLINEAMI(22) (Đức) 15/15 STEMI MNC CD34+ Rand + controlled 1-6 PCI & Stenting Cố định G-CSF &12 ↑ LVEF STEMMI(23) (Đan Mạch) 39/39 STEMI MNC CD34+ Rand + placebo 1-6 PCI & Stenting Cố định G-CSF Không tác dụng REVIVAL(24,25) (Đức) 56/58 STEMI MNC CD34+ Rand + placebo controlled 1-6 PCI & Stenting Cố định G-CSF 4&6 Không tác dụng G-CSF-STEMI(26) (Đức) 22/22 STEMI MNC CD34+ Rand + placebo controlled 1-5 PCI & Stenting Cố định G-CSF Không tác dụng BOOST(27,28) (Đức) 30/30 STEMI MNC 2.5X109 Rand + placebo controlled PCI & Stenting Bơm vào ĐMV ↑ LVEF (+) ↑ vận động vùng REPAIRAMI(29,30) (Đức) 102/102 STEMI MNC 2.4X108 Rand + placebo controlled PCI & Stenting Bơm vào ĐMV - 12 ↑ LVEF (++) TOPCAREAMI(31-33) (Đức) 29 AMI MNC 2.4X108 Nonrando 3-7 PCI & Stenting Bơm vào ĐMV 4-12 ↑ LVEF (++) TOPCAREAMI(31-33) (Đức) 30 AMI CPC Nonrando 3-7 PCI & Stenting Bơm vào ĐMV 4-12 ↑ vận động vùng NMCT Janssens et al(34) (Bỉ) 33/34 STEMI MNC 3X108 placebo controlled PCI & Stenting Bơm vào ĐMV ↑ vận động vùng NMCT ASTAMI(35) (Na uy) 50/50 STEMI MNC 8.7X107 Rand + placebo controlled 5-8 PCI & Stenting Bơm vào ĐMV 3&6 ↑ LVEF Chen et al(19) (Trung quốc) 34/35 STEMI MSC 4868X1010 placebo controlled 18 PCI & Stenting Bơm vào ĐMV 3&6 ↑ LVEF (+++) 134 IACT(36) (Đức) Stamm et al(17) (Đức) Patel et al(16) (Hoa kỳ) Perin et al(18,37) (Hoa kỳ) Chuyên đề đào tạo liên tục 18/18 12 10/10 14/7 MI > 5th MNC Post MI CD133+ CHF 1.5x106 Post MI MNC IHD CD34+ CHF Post MI MNC IHD CD34+ controlled - 102 PCI & Stenting Bơm vào ĐMV ↑ LVEF (+++) Rand 27 CABG Bơm trực tiếp tim & 10 ↑ LVEF (++) controlled - Off pump Bơm trực tiếp tim 1,3,6 ↑ LVEF (++) Bơm trực tiếp tim từ nội mạc 2,4,6,12 ↑ LVEF (++) CABG Nonrand CHF - PCI & stenting or CABG G-CSF mobilisation: granulocyte-colony stimulating factor 10 μg/kg; STEMI: Nhồi máu tim có ST chênh lên; IHD: Bệnh tim thiếu máu cục bộ; CHF: Suy tim ứ huyết; PCI: Can thiệp ĐMV; CABG: Phẫu thuật cầu nối; MNC: mononuclear cells – tế bào đơn nhân; CPC: circulating progenitor cell: TB gốc ngoại vi; LVEF: Phân số tống máu thất trái Ghi chú: ↑ LVEF(+): < 5%, ↑ LVEF(++): 5%~10%, ↑ LVEF(+++): 10%~15% Như thấy Bảng 1, tất nghiên cứu lâm sàng sử dụng tế bào gốc tự thân từ tủy xương, thử nghiệm lớn bệnh nhân nhồi máu tim cấp phân thành nhóm: (1) Các thử nghiệm với tác nhân kích thích khuẩn lạc bạch cầu hạt (GCSF), huy động tế bào tủy xương tự thân (vd tế bào CD 34+) 5-6 ngày liên tiếp sau nhồi máu tim (2) Các nghiên cứu với cấy ghép tế bào tủy xương tự thân Các nghiên cứu gần hầu hết tiêm vào động mạch vành (với cách giống can thiệp tim mạch qua da) thực vòng tuần sau nhồi máu tim Có hai nghiên cứu với quy mơ nhỏ, nghiên cứu thí điểm việc cấy ghép thực cách tiêm trực tiếp vào tim [16,17] Thêm vào đó, số nghiên cứu tiêm vào nội mạc tim [18] Trong thử nghiệm liên quan đến cấy ghép tế bào tủy xương, tế bào tủy xương hút tất bạch cầu đơn nhân không phân đoạn phân lập tỷ trọng giúp cho việc cấy ghép trực tiếp Trong hầu hết thử nghiệm, bạch cầu đơn nhân không phân đoạn cấy ghép trực tiếp, vài trường hợp ngoại lệ, nhóm phân đoạn phụ tế bào tủy xương - bạch cầu đơn nhân CD 133+ CD34+, tiếp tục phân loại huỳnh quang kích hoạt trước cấy ghép Trong nghiên cứu, tế bào gốc trung mô BM (MSC) cô lập mở rộng thông qua tuần nuôi cấy trước tiêm trực tiếp vào lòng động mạch vành cho bệnh nhân 18 ngày sau NMCT cấp Phân tích tiêu chí đánh giá thực từ tháng thứ đến tháng 18 Những cải thiện co bóp tim LVEF, thể tích cuối tâm thu, vận động thành tim vùng tim, tái cấu trúc âm tính tâm thất trái siêu âm tim, cộng hưởng từ, 135 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 54 - 2010 SPECT PET KẾT QUẢ TỪ NHỮNG NHỮNG NGHIÊN CỨU LỚN Như thể Bảng 1, tất nghiên cứu tỏ an toàn thời gian theo dõi 1,5 năm mà khơng có tác dụng ngoại ý đáng ý báo cáo trước đó, tái hẹp động mạch vành [20] rối loạn nhịp [21] sau so sánh với nhóm quản lý Các lợi ích lâm sàng thu cải thiện chức co bóp tim làm chậm trình tái cấu trúc thất trái Lợi ích lâm sàng báo cáo nửa thử nghiệm hầu hết nghiên cứu sử dụng cách tiêm tế bào gốc lòng động mạch vành/ tim, hiệu GCSF qn Kết tốt xuất khoảng 4-6 tháng sau điều trị Trong nghiên cứu, cho thấy hiệu giảm dần sau 12 đến 18 tháng sau cấy ghép tế bào gốc Nói chung, lợi ích lâm sàng chưa chứng minh cách rõ nét số nghiên cứu, lợi ích chưa bền vững theo thời gian NHỮNG VẤN ĐỀ CÒN BÀN CÃI QUA CÁC NGHIÊN CỨU TRÊN Những mâu thuẫn kết từ thử nghiệm gần cho thấy có liên kết với vài yếu tố, bao gồm: tỷ lệ người trưởng thành tham gia thấp, hiệu vận chuyển tế bào thấp (kết thúc có vài phần trăm tế bào đến vùng nhồi máu), có biệt hóa, cuối tế bào ghép có khả sống sót kém, khả hòa nhập Các cận biên (marginal) đơi xuất lợi ích lâm sàng mang ý nghĩa thống kê ý nghĩa thực tế lâm sàng Hiệu coi hiệu phụ không liên quan trưc tiếp với nguồn gốc tim mạch cấy ghép tế bào Cho đến nay, q chứng cho thấy biệt hóa cấy ghép tế bào gốc tủy xương vào dòng tế bào tim thể sống Có chứng tích lũy lợi ích lâm sàng để số hiệu quả, bao gồm: hiệu cận tiết [38-48] hiệu tái tạo mạch [39-48] hiệu kết hợp tế bào [49] hiệu học thụ động [50] phản ứng nội sinh tế bào gốc tim (CSC) [47] HƯỚNG NGHIÊN CỨU TƯƠNG LAI Hiện nay, nhà khoa học hướng nghiên cứu tương lai tập trung khía cạnh: - Thứ là, hiểu chế trực tiếp cấy ghép tế bào toàn tim Nói cách khoa học, cách giải vấn đề như: số phận tế bào cấy ghép thể tương tác với tim bệnh nhân - Thứ hai là, nghiên cứu viêc việc đánh giá hiệu liệu pháp điều trị tế bào gốc tim mạch bệnh cảnh lâm sàng nhận biết theo dõi hiệu tế bào với phương pháp chẩn đốn hình ảnh khác 136 CÁC NGHIÊN CỨU CẬN LÂM SÀNG TRONG TƯƠNG LAI Nghiên cứu chế cách điều trị tế bào gốc: Cơ tim sau nhồi máu tim môi trường tổng hợp, nơi mà tế bào gốc tim mạch tham gia vào cộng việc sửa chữa tim [5,51] Cấy ghép tế bào tủy xương hoạt hóa tế bào gốc tim nội sinh giúp cho trình sửa chữa tim sau nhồi máu tim [47] Vì vậy, chế phức tạp liệu pháp điều trị tế bào gốc mang lại tính mục tiêu điều trị tối ưu cho tái tao tim mạch máu Ví dụ, hỗn dịch phân tử nhỏ, yếu tố tăng trưởng hay cytokines, phát triển tiêm gây ảnh hưởng tim có khơng có tế bào cấy ghép Nhận biết loại tế bào tốt nhất: Mục tiêu tối ưu cho tế bào gốc sửa chữa tim tái tạo cấu trúc chức tim thơng qua q trình tái sinh làm phục hồi chức tim thơng qua q trình tái tạo tim tái tạo mạch Các nghiên cứu động vật cho mục tiêu đạt với dòng tế bào gốc có hiệu lực tế bào gốc phơi thai tế bào gốc tim (Bảng 2) Vì vậy, việc lựa chọn loại tế bào thích hợp làm tăng hiệu điều trị Bảng liệt kê nguồn tế bào gốc thể sử dụng để sửa chữa tim Nhìn chung, tế bào gốc tự thân loại tế bào phù hợp tính an toàn (giảm khả phát triển thành ung thư) tính hòa hợp Chun đề đào tạo liên tục miễn dịch Trong dòng tế bào gốc tự thân từ tủy xương dòng bạch cầu đơn nhân phân đoạn tỏ có hiệu Các dòng tế bào gốc trung mô, tế bào tủy xương C-kit+ tế bào CD 133+ kiểm chứng Trong số dòng tế bào dòng tế bào gốc trung mô chứng minh tiềm đầy hứa hẹn biệt hóa thành loại tế bào tim khác ống nghiệm [53] nguồn tế bào gốc khả thi hiệu cho việc điều trị bệnh nhân sau nhồi máu tim [19] Tế bào gốc phôi phức (multipotent) đa (pluripotent) tìm thấy nhiều mơ tế bào bao gồm tủy xương Các nghiên cứu gần cho thấy, tế bào soma, ví dụ nguyên bào sợi đảo ngược chương trình trở thành tế bào gốc đa cảm (induced pluripotent stem (iPS) cells) có tính chất gần giống khơng thể phân biệt so với dòng tế bào gốc phơi thai tính chất chức [58,59] Trong tương lai, tế bào gốc đa cảm thu phòng thí nghiệm tế bào cung cấp cho liệu pháp điều trị tế bào gốc Trong phần lớn trường hợp, việc lấy số lượng lớn tế bào đặc hiệu yêu cầu số lượng cực lớn từ tủy xương bệnh nhân ex vivo nhân số lượng tế bào cách nuôi cấy cần có thời gian làm hội giai đoạn cửa sổ để biệt hóa tế bào Vấn đề vượt qua cách tiêm tế bào gốc trực tiếp vào tim, cách yêu cầu số lượng tế bào lại thu TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 54 - 2010 hiệu cao Phát triển tối ưu hóa phương thức vận chuyển ghép tế bào Về nguyên tắc, muốn điều trị hiệu cho mô tế bào bị tổn thương yêu cầu đưa tế bào gốc đến gần mô bị tổn thương để tránh khuyếch tán vào mô quan khác Bổ sung cải tiến hiệu liệu pháp tế bào đạt thơng qua tối ưu hóa việc phân phối tế bào Hiện tại, tế bào gốc đưa vào tim cách tiêm qua động mạch vành tiêm qua nội mạc áp dụng nghiên cứu tiền lâm sàng thử nghiệm người Trong tiêm qua động mạch vành phương pháp sử dụng phổ biến nghiên cứu lâm sàng Tương tự can thiệp động mạch vành qua da, tế bào gốc bơm vào động mạch vành qua catheter với bóng áp lực thấp bơm bịt đầu gần nhánh động mạch vành để tránh tế bào gốc trôi ngược trở lại Mặc dù coi phương pháp an toàn bơm tế bào gốc vào động mạch vành có nguy tiềm ẩn Thứ nhất, báo cáo cho thấy có gia tăng tỷ lệ tái hẹp động mạch vành sau can thiệp [20] tỷ lệ cao có giảm lưu lượng mạch vành [63] Thứ hai, có số lượng đáng kể tế bào gốc cư trú có quan khơng phải quan đích [63,64] Thêm nữa, có nhiều tế bào gốc đến với vùng tim bị nhồi máu Phân phối tế bào gốc qua nội mạc vào vùng mô tim tổn thương nhỏ cách tiêm qua catheter 137 dẫn hệ thống đồ tim Phương pháp coi an tồn thử nghiệm mơ hình động vật đối tượng người [11,18,63,6567] Tóm lại, vùng tim bị tổn thương khu trú hệ thống đồ điện học tim, ví dụ hệ thống NOGA [68] Sau tế bào gốc tiêm qua catheter vị trí đường biên xung quanh vị trí bị nhồi máu tim dẫn hệ thống đồ Tiêm tế bào gốc qua nội mạc làm tăng hiệu cần số lượng tế bào Các thử nghiệm lâm sàng phương pháp nói tiến hành Các thử nghiệm lâm sàng tương lai Dựa tế bào gốc, liệu pháp tế bào cung cấp lợi ích lâm sàng đáng kể tế bào gốc tủy xương ln sản xuất nhiều cytokine chỗ, làm tăng hiệu sửa chữa làm lành tim yếu tố cận tiết (paracrine) Các thử nghiệm lâm sàng tương lai tập trung vào khía cạnh sau: Đưa định tối ưu liệu pháp tế bào gốc tự thân Xác định liều tối ưu thời gian liệu pháp tế bào Liều tối ưu chưa xác định rõ ràng, thời gian tốt liệu pháp tế bào khơng bị giới hạn tuần nhồi máu tim cấp (Bảng 1) Hiện tại, có nhiều nghiên cứu liệu pháp tế bào kết hợp với bắc cầu nối chủ vành tiến hành 138 Giải thích khám phá chế liệu pháp tế bào Những câu hỏi chủ chốt liệu tác động có lợi tế bào gốc tạo chế cận tiết tái sinh tim, đợi câu trả lời BOOST II, nghiên cứu tiến cứu nối tiếp nghiên cứu BOOST I, nhằm làm sáng tỏ số vấn đề cách cấy tế bào bình thường (tức tế bào có khả sinh sơi nảy nở tiết yếu tố cận tiết) tế bào chiếu xạ (tức tế bào sinh sơi nảy nở tiết yếu tố cận tiết) bệnh nhân khác so sánh tác dụng chúng [70] Tạo tế bào có khả di động làm tổ tối ưu Bên cạnh đó, tiêm qua nội mạc tế bào gốc có khả nhắm quan đích, phương pháp thử nghiệm Ví dụ, thử nghiệm CELLWAVE nhằm xác định xem trước điều trị với việc sử dụng chụp siêu âm dẫn đường với lượng thấp sóng sốc (ultrasonographyguided low-energy shock waves) làm tăng mức độ cytokine tim, mục đích làm tăng khẳ làm tổ tế bào tiêm vào [70] Quản lý tạo hành lang pháp lý cho nghiên cứu ứng dụng tế bào gốc lâm sàng để đảm bảo chất lượng kiểm sốt an tồn Mặc dù kết chưa chắn, nghiên cứu phát triển ứng dụng tế bào gốc toàn giới chuyển động nhanh với ứng dụng lâm sàng Hiện tại, có gần 50 thử Chuyên đề đào tạo liên tục nghiệm lâm sàng đăng ký trang web ClinicalTrials.gov Trước áp dụng cách an toàn cho bệnh nhân, tế bào gốc từ tủy xương cần phải cách lyy xử lý phòng thí nghiệm Trong tạo dòng bạch cầu đơn nhân từ tế bào gốc tủy xương có vài giờ, thời gian chuẩn bị cho dòng tế bào gốc trung mơ, dòng bạch cầu đơn nhân phân đoạn đến tuần (từ phân lập đến nhân số lượng biệt hóa) Như vậy, áp dụng tế bào gốc có nguồn gốc từ tủy xương cho bệnh nhân trình phức tạp phòng mổ, sau di chuyển đến phòng thí nghiệm, cuối trở lại phòng mổ đơn vị tim mạch can thiệp Trong thực hành lâm sàng ngày nay, trình phải tuân thủ tiêu chuẩn thực hành sản xuất tốt (GMP) để làm giảm rủi ro bệnh nhân Theo đó, liệu pháp tế bào trung tâm có khả GMP cơng nhân, nhân viên đào tạo theo chuẩn GMP để họ hoạt động sở cụ thể (phòng sở ni cấy tế bào phòng thí nghiệm) Tương tự, việc tiến hành liệu pháp tế bào gốc tạo huyết thơng qua nhiều bệnh viện tồn giới Thao tác với tế bào nhân viên y tế vơ tình tiếp xúc với tế bào người với nhiều mối nguy hiểm nhiễm bẩn Vấn đề quan tâm nhiễm ký sinh trùng, nguồn gốc từ nguyên liệu lấy từ động vật (như bào thai bê huyết bò) thường sử dụng nuôi cấy tế bào Vấn đề 139 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 54 - 2010 khắc phục cách sử dụng mơi trường huyết tự sẵn có (với yếu tố tăng trưởng bổ sung) Trong chờ đợi, huyết tự thân thay cho huyết động vật [71] Cuối cùng, trước dùng cho bệnh nhân, tế bào phải kiểm tra tính nhiễm khuẩn vào thời điểm thời gian khác nhau, với protocol riêng biệt (VD: Nhuộm Gram) Bảng Các loại tế bào với phương pháp tế bào gốc điều trị bệnh tim mạch Nguồn TB gốc Tủy xương No No No Yes No No No Yes No No No Yes No No No Yes No No No Yes Yes No No Yes No No No No Yes Yes Yes MSC(19) Multipotent (CM) Yes CLC(53) Multipotent (CM) ELC(56,57) iPS(58,59) CSC (SP, c-kit+, Sca-1+, Isl-1+) (51,60,61) Bào thai đạo đức thân EPC (CD133+)(17,36) TB tim miễn dịch (cardiac cell lineages) C-kit+ cells(54-56) TB sợi Vấn đề Ghép tự Tên TB ESC(60,62) Multipotent (CM + EC + SMC + FB) Monopotent (EC) Pluripotent (CM + EC + SMC + FB) Pluripotent (CM + EC + SMC + FB) Multipotent (CM + EC + SMC + FB) Pluripotent (CM + EC + SMC + FB) Nguy Đào thải Khả biệt hóa gây ung thư MSC: TB trung mạc; CLC: TB biệt hóa kiểu tim MSC; EPC: TB biệt hóa hướng mạc máu; ELC: TB kiểu bào thai; iPS: TB gốc phức năng; CSC: TB gốc tim; SP: quần thể TB bên cạnh; ESC: TB gốc bào thai; CM: TB tim; EC: TB nội mạch máu; SMC: TB trơn; FB: TB sợi Yes: có; No: khơng KẾT LUẬN Mục tiêu tối ưu cho tế bào gốc sửa chữa tim tái tạo cấu trúc chức tim thơng qua q trình tái sinh làm phục hồi chức tim thông qua trình tái tạo tim tái tạo mạch Mục tiêu chưa chứng minh khuyến cáo thực hành thương quy lâm sàng Cần có nghiên cứu sâu với hiểu biết rõ chế liệu pháp tế bào gốc 140 Chuyên đề đào tạo liên tục bệnh cảnh lâm sàng Các chế sau phải chứng minh môi trường lâm sàng, thông qua thử nghiệm chặt chẽ, tế bào theo dõi chụp hình, bên cạnh đó, cung lượng tim thành phần chủ chốt Chúng ta lạc quan tin tưởng vào tiềm to lớn liệu pháp tế bào gốc điều trị bệnh tim mạch Tuy nhiên, có chứng, nghiên cứu xác đáng ủng hộ hiệu phương pháp điều trị tế bào gốc áp dụng vào điều trị thường quy thực hành lâm sàng Chúng ta nên tiếp tục tập trung nghiên cứu, nâng cao kiến thức góp phần chuyển dịch từ hiểu biết đến thực hành để làm sáng tỏ vấn đề phức tạp bàn cãi phương pháp điều trị tế bào gốc bệnh lý tim mạch Tương lai tươi sáng phía trước, đường tới tương lai khơng có thảm đỏ hoa hồng U S A 2001; 98:10308-13 Beltrami AP, Urbanek K, Kajstura J, et al Evidence that human cardiac myocytes divide after myocardial infarction N Engl J Med 2001; 344:1750-7 Quaini F, Urbanek K, Beltrami AP, et al Chimerism of the transplanted heart N Engl J Med 2002; 346:5-15 Urbanek K, Quaini F, Tasca G, et al Intense myocyte formation from cardiac stem cells in human cardiac hypertro- TAØI LIỆU THAM KHẢO 11 Braunwald E Shattuck lecture cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities N Engl J Med 1997; 337:1360-9 Mak KH, Chia KS, Kark JD, et al Ethnic differences in acute myocardial infarction in Singapore Eur Heart J 2003; 24:151-60 Soonpaa MH, Field LJ Survey of studies examining mammalian cardiomyocyte DNA synthesis Circ Res 1998; 83:15-26 Oh H, Taffet GE, Youker KA, et al Telomerase reverse transcriptase promotes cardiac muscle cell proliferation, hypertrophy, and survival Proc Natl Acad Sci 10 12 13 14 phy Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:10440-5 Urbanek K, Torella D, Sheikh F, et al Myocardial regeneration by activation of multipotent cardiac stem cells in ischemic heart failure Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:8692-7 Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium Nature 2001; 410:701-5 Al-Radi OO, Rao V, Li RK, Yau T, Weisel RD Cardiac cell transplantation: closer to bedside Ann Thorac Surg 2003; 75: S674-7 Amado LC, Saliaris AP, Schuleri KH, et al Cardiac repair with intramyocardial injection of allogeneic mesenchymal stem cells after myocardial infarction Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102:11474-9 Pittenger MF, Martin BJ Mesenchymal stem cells and their potential as cardiac therapeutics Circ Res 2004; 95:9-20 Caplan AI, Bruder SP Mesenchymal stem cells: building blocks for molecular medicine in the 21st century Trends Mol Med 2001; 7:259-64 Makino S, Fukuda K, Miyoshi S, et al Cardiomyocytes can be generated from marrow stromal cells in vitro J Clin Invest 1999; 103:697-705 141 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 54 - 2010 15 Min JY, Sullivan MF, Yang Y, et al Significant improvement of heart function by cotransplantation of human mesenchymal stem cells and fetal cardiomyocytes in postinfarcted pigs Ann Thorac Surg 2002; 74:1568-75 16 Patel AN, Geffner L, Vina RF, et al Surgical treatment for congestive heart failure with autologous adult stem cell transplantation: a prospective randomized study J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 130:1631-8 17 Stamm C, Westphal B, Kleine HD, et al Autologous bone-marrow stem-cell transplantation for myocardial regeneration Lancet 2003; 361:45-46 18 Perin EC, Dohmann HF, Borojevic R, et al Transendocardial, autologous bone marrow cell transplantation for severe, chronic ischemic heart failure Circulation 2003; 107:2294-302 19 Chen SL, Fang WW, Ye F, et al Effect on left ventricular function of intracoronary transplantation of autologous bone marrow mesenchymal stem cell in patients with acute myocardial infarction Am J Cardiol 2004; 94:92-5 20 Kang HJ, Kim HS, Zhang SY, et al Effects of intracoronary infusion of peripheral blood stem-cells mobilised with granulocytecolony stimulating factor on left ventricular systolic function and restenosis after coronary stenting in myocardial infarction: the MAGIC cell randomised clinical trial Lancet 2004; 363:751-6 21 Kolettis TM Arrhythmogenesis after cell transplantation postmyocardial infarction Four burning questions and some answers Cardiovasc Res 2006; 69:299301 22 Ince H, Petzsch M, Kleine HD, et al Prevention of left ventricular remodeling 23 24 25 26 27 with granulocyte colony-stimulating factor after acute myocardial infarction: final 1-year results of the Front-Integrated Revascularization and Stem Cell Liberation in Evolving Acute Myocardial Infarction by Granulocyte Colony-Stimulating Factor (FIRSTLINE-AMI) Trial Circulation 2005; 112:I73-80 Ripa RS, Jorgensen E, Wang Y, et al Stem cell mobilization induced by subcutaneous granulocyte-colony stimulating factor to improve cardiac regeneration after acute ST-elevation myocardial infarction: result of the double-blind, randomized, placebocontrolled stem cells in myocardial infarction (STEMMI) trial Circulation 2006; 113:1983-92 Zohlnhofer D, Ott I, Mehilli J, et al Stem cell mobilization by granulocyte colonystimulating factor in patients with acute myocardial infarction: a randomized controlled trial JAMA 2006; 295:1003-10 Ince H, Nienaber CA Granulocyte-colony-stimulating factor in acute myocardial infarction: future perspectives after FIRSTLINEAMI and REVIVAL-2 Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007; 4:S114-8 Engelmann MG, Theiss HD, HennigTheiss C, et al Autologous bone marrow stem cell mobilization induced by granulocyte colony-stimulating factor after subacute ST-segment elevation myocardial infarction undergoing late revascularization: final results from the G-CSFSTEMI (Granulocyte Colony-Stimulating Factor ST-Segment Elevation Myocardial Infarction) trial J Am Coll Cardiol 2006; 48:1712-21 Wollert KC, Meyer GP, Lotz J, et al Intracoronary autologous bone-marrow cell 142 28 29 30 31 32 33 transfer after myocardial infarction: the BOOST randomised controlled clinical trial Lancet 2004; 364:141-8 Meyer GP, Wollert KC, Lotz J, et al Intracoronary bone marrow cell transfer after myocardial infarction: eighteen months’ followup data from the randomized, controlled BOOST (BOne marrOw transfer to enhance ST-elevation infarct regeneration) trial Circulation 2006; 113:1287-94 Schachinger V, Erbs S, Elsasser A, et al Intracoronary bone marrow-derived progenitor cells in acute myocardial infarction N Engl J Med 2006; 355:1210-21 Schachinger V, Erbs S, Elsasser A, et al Improved clinical outcome after intracoronary administration of bone-marrowderived progenitor cells in acute myocardial infarction: final 1-year results of the REPAIR-AMI trial Eur Heart J 2006; 27:2775-83 Britten MB, Abolmaali ND, Assmus B, et al Infarct remodeling after intracoronary progenitor cell treatment in patients with acute myocardial infarction (TOPCAREAMI): mechanistic insights from serial contrast-enhanced magnetic resonance imaging Circulation 2003; 108:2212-8 Schachinger V, Assmus B, Britten MB, et al Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction: final one-year results of the TOPCARE-AMI Trial J Am Coll Cardiol 2004; 44:1690-9 Assmus B, Honold J, Schachinger V, et al Transcoronary transplantation of progenitor cells after myocardial infarction N Engl J Med 2006; 355:1222-32 34 Janssens S, Dubois C, Bogaert J, et al Autologous bone marrowderived stemcell transfer in patients with ST-segment Chuyên đề đào tạo liên tục 34 35 36 37 38 39 40 41 elevation myocardial infarction: doubleblind, randomised controlled trial Lancet 2006; 367:113-21 Lunde K, Solheim S, Aakhus S, et al Intracoronary injection of mononuclear bone marrow cells in acute myocardial infarction N Engl J Med 2006; 355:1199-209 Strauer BE, Brehm M, Zeus T, et al Regeneration of human infarcted heart muscle by intracoronary autologous bone marrow cell transplantation in chronic coronary artery disease: the IACT Study J Am Coll Cardiol 2005; 46:1651-8 Perin EC, Dohmann HF, Borojevic R, et al Improved exercise capacity and ischemia and 12 months after transendocardial injection of autologous bone marrow mononuclear cells for ischemic cardiomyopathy Circulation 2004; 110:II213-8 Behfar A, Zingman LV, Hodgson DM, et al Stem cell differentiation requires a paracrine pathway in the heart Faseb J 2002; 16:1558-66 Mangi AA, Noiseux N, Kong D, et al Mesenchymal stem cells modified with Akt prevent remodeling and restore performance of infarcted hearts Nat Med 2003; 9:1195-201 Caplan AI, Dennis JE Mesenchymal stem cells as trophic mediators J Cell Biochem 2006; 98:1076-84 Gnecchi M, He H, Noiseux N, et al Evidence supporting paracrine hypothesis for Akt-modified mesenchymal stem cell-mediated cardiac protection and functional improvement Faseb J 2006; 20:661-9 Dai W, Hale SL, Martin BJ, et al Allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in postinfarcted rat myocardium: short- and long-term effects Circulation 143 TẠP CHÍ TIM MẠCH HỌC VIỆT NAM - SỐ 54 - 2010 2005; 112:214-23 42 Gnecchi M, He H, Liang OD, et al Paracrine action accounts for marked protection of ischemic heart by Akt-modified mesenchymal stem cells Nat Med 2005; 11:367-8 43 Gude N, Muraski J, Rubio M, et al Akt promotes increased cardiomyocyte cycling and expansion of the cardiac progenitor cell population Circ Res 2006; 99:381-8 44 Miyahara Y, Nagaya N, Kataoka M, et al Monolayered mesenchymal stem cells repair scarred myocardium after myocardial infarction Nat Med 2006; 12:459-65 45 Kinnaird T, Stabile E, Burnett MS, et al Marrow-derived stromal cells express genes encoding a broad spectrum of arteriogenic cytokines and promote in vitro and in vivo arteriogenesis through paracrine mechanisms Circ Res 2004; 94:67885 46 Mazhari R, Hare JM Mechanisms of action of mesenchymal stem cells in cardiac repair: potential influences on the cardiac stem cell niche Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2007; 4:S21-6 47 Tang YL, Zhao Q, Zhang YC, et al Autologous mesenchymal stem cell transplantation induce VEGF and neovascularization in ischemic myocardium Regul Pept 2004; 117:3-10 48 Nygren JM, Jovinge S, Breitbach M, et al Bone marrow-derived hematopoietic cells generate cardiomyocytes at a low frequency through cell fusion, but not transdifferentiation Nat Med 2004; 10:494-501 49 Gaudette GR, Cohen IS Cardiac regeneration: materials can improve the passive properties of myocardium, but cell 50 51 52 53 54 55 56 57 therapy must more Circulation 2006; 114:2575-7 Torella D, Ellison GM, Mendez-Ferrer S, Ibanez B, Nadal-Ginard B Resident human cardiac stem cells: role in cardiac cellular homeostasis and potential for myocardial regeneration Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006; 3:S8-13 Urbanek K, Cesselli D, Rota M, et al Stem cell niches in the adult mouse heart Proc Natl Acad Sci U S A 2006; 103:9226-31 Shim WS, Jiang S, Wong P, et al Ex vivo differentiation of human adult bone marrow stem cells into cardiomyocyte-like cells Biochem Biophys Res Commun 2004; 324:481-8 Li TS, Hayashi M, Ito H, et al Regeneration of infarcted myocardium by intramyocardial implantation of ex vivo transforming growth factor-beta-preprogrammed bone marrow stem cells Circulation 2005; 111:2438-45 Fazel S, Cimini M, Chen L, et al Cardioprotective c-kit+ cells are from the bone marrow and regulate the myocardial balance of angiogenic cytokines J Clin Invest 2006; 116:1865-77 Wojakowski W, Tendera M, Michalowska A, et al Mobilization of CD34/CXCR4+, CD34/CD117+, c-met+ stem cells, and mononuclear cells expressing early cardiac, muscle, and endothelial markers into peripheral blood in patients with acute myocardial infarction Circulation 2004; 110:3213-20 Kucia M, Reca R, Campbell FR, et al A population of very small embryonic-like (VSEL) CXCR4(+)SSEA-1(+)Oct-4+ stem cells identified in adult bone marrow Leukemia 2006; 20:857-69 Wernig M, Meissner A, Foreman R, et 144 58 59 60 61 62 63 64 65 al In vitro reprogramming of fibroblasts into a pluripotent ES-cell-like state Nature 2007; 448:318-24 Meissner A, Wernig M, Jaenisch R Direct reprogramming of genetically unmodified fibroblasts into pluripotent stem cells Nat Biotechnol 2007; 25:1177-81 Van Laake LW, Van Hoof D, Mummery CL Cardiomyocytes derived from stem cells Ann Med 2005; 37:499-512 Pallante BA, Edelberg JM Cell sources for cardiac regeneration-which cells and why Am Heart Hosp J 2006; 4:95-7 Cao F, Lin S, Xie X, et al In vivo visualization of embryonic stem cell survival, proliferation, and migration after cardiac delivery Circulation 2006; 113:1005-14 Freyman T, Polin G, Osman H, et al A quantitative, randomized study evaluating three methods of mesenchymal stem cell delivery following myocardial infarction Eur Heart J 2006; 27:1114-22 Kurpisz M, Czepczynski R, Grygielska B, et al Bone marrow stem cell imaging after intracoronary administration Int J Cardiol 2007; 121:194-5 Janssens S, Theunissen K, Boogaerts M, Van de Werf F Bone marrow cell transfer in acute myocardial infarction Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2006; 3:S69-72 Fuchs S, Satler LF, Kornowski R, et al Catheter-based autologous bone marrow myocardial injection in no-option patients with advanced coronary artery disease: a feasibility study J Am Coll Cardiol 2003; 41:1721-4 Chuyên đề đào tạo liên tục 66 Kraitchman DL, Heldman AW, Atalar E, et al In vivo magnetic resonance imaging of mesenchymal stem cells in myocardial infarction Circulation 2003; 107:2290-3 67 Gyongyosi M, Khorsand A, Zamini S, et al NOGA-guided analysis of regional myocardial perfusion abnormalities treated with intramyocardial injections of plasmid encoding vascular endothelial growth factor A-165 in patients with chronic myocardial ischemia: subanalysis of the EUROINJECT-ONE multicenter double-blind randomized study Circulation 2005; 112:I157-65 68 Zhou R, Acton PD, Ferrari VA Imaging stem cells implanted in infarcted myocardium J Am Coll Cardiol 2006; 48:2094106 69 Fricker J Stem cells: a paracrine effect in heart failure? In: European Society of Cardiology Congress 2007 News Release September 1, 2007 [online] Available at: www.escardio.org/ congresses/esc 2007/ news/Pages/esc07–stemcells–heartfailure aspx Accessed October 1, 2007 70 Mizuno N, Shiba H, Ozeki Y, et al Human autologous serum obtained using a completely closed bag system as a substitute for foetal calf serum in human mesenchymal stem cell cultures Cell Biol Int 2006; 30:521-4 ... tim cấp Điều trị tế bào gốc lựa chọn có hiệu cho bệnh nhân suy tim sau nhồi máu tim cấp [3-5] Các phát gần cho thấy tế bào tim tái sinh, điều thắp lên lửa hy vọng điều trị suy tim sau nhồi máu tim... vũ mạnh mẽ cho thử nghiệm lâm sàng thực Điều trị tế bào gốc cho bệnh nhân sau nhồi máu tim nên tiến hành vòng tuần sau nhồi máu tim, trước vết sẹo hình thành, tế bào tự thân thích hợp cho việc... loại tế bào tim khác ống nghiệm [53] nguồn tế bào gốc khả thi hiệu cho việc điều trị bệnh nhân sau nhồi máu tim [19] Tế bào gốc phôi phức (multipotent) đa (pluripotent) tìm thấy nhiều mô tế bào