TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI KHOA SINH - KTNN VŨ KHÁNH HÒA NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG GIẢI PHĨNG THUỐC CIMETIDIN CỦA MÀNG CELLULOSE LÊN MEN TỪ MƠI TRƯỜNG NƯỚC DỪA GIÀ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: Sinh lý học người động vật HÀ NỘI, 2017 TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM HÀ NỘI KHOA SINH - KTNN VŨ KHÁNH HÒA NGHIÊN CỨU KHẢ NĂNG GIẢI PHÓNG THUỐC CIMETIDIN CỦA MÀNG CELLULOSE LÊN MEN TỪ MƠI TRƯỜNG NƯỚC DỪA GIÀ KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC Chuyên ngành: Sinh lý học người động vật Người hướng dẫn khoa học ThS NGÔ THỊ HẢI YẾN HÀ NỘI, 2017 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới ThS Ngơ Thị Hải Yến, người tận tình hướng dẫn, bảo, giúp đỡ tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu thực hồn thành khóa luận Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn tới thầy cô Viện NCKH ƯD Trường ĐHSP Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi giúp tơi hồn thành khóa luận Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban chủ nhiệm khoa Sinh – KTNN, Trường ĐHSP Hà Nội Đặc biệt, tơi xin cảm ơn gia đình bạn bè bên cạnh động viên suốt trình học tập thời gian tơi thực khóa luận Mặc dù có nhiều cố gắng để hồn thành khóa luận cách tôt Tuy nhiên buổi đầu làm quen với công việc nghiên cứu khoa học hạn chế kiến thức kinh nghiệm nên tránh khỏi thiếu sót, tơi mong nhận góp ý q thầy, giáo để khóa luận hoàn chỉnh Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2017 Sinh viên Vũ Khánh Hòa LỜI CAM ĐOAN Để đảm bảo tính trung thực khóa luận, tơi xin cam đoan: Khóa luận “Nghiên cứu khả giải phóng thuốc Cimetidin màng cellulose vi khuẩn lên men từ mơi trường nước dừa già” cơng trình nghiên cứu cá nhân tôi, thực hướng dẫn ThS Ngô Thị Hải Yến Các kết trình bày khóa luận trung thực, khách quan chưa công bố công trình trước Nếu có sai sót, tơi xin chịu hoàn toàn trách nhiệm Hà Nội, ngày 20 tháng năm 2017 Sinh viên Vũ Khánh Hòa BẢNG KÍ HIỆU CÁC CHỮ VIẾT TẮT A xylinum xCylVinKum Acetobacter xylinum Bacterial cellulose Màng Bacterial cellulose hấp thụ thuốc CVK – CM CM Cimetidin Cs cộng ĐHSP Cimetidin Đại học Sư phạm Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa FDA OD Mật độ quang phổ Nxb Nhà xuất 10 Rpm Tốc độ quay 100 vòng/phút Kỳ MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Lí chọn đề tài Mục đích nghiên cứu Đối tượng phạm vi nghiên cứu Nội dung nghiên cứu Ý nghĩa khoa học ý nghĩa thực tiễn Phương pháp nghiên cứu NỘI DUNG CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan cellulose vi khuẩn (CVK) 1.1.1 Vi khuẩn sản sinh CVK 1.1.2 Môi trường nuôi cấy A xylinum nhằm thu màng CVK 1.1.3 Cấu trúc màng CVK 1.1.4 Đặc tính màng CVK 1.1.5 Ứng dụng màng CVK 1.2 Tổng quan thuốc Cimetidin 1.2.1 Công thức cấu tạo 1.2.2 Tính chất lí hóa 1.2.3 Tác dụng CM 1.2.4 Đặc điểm dược động học 1.2.5 Dược lực học CM 11 1.2.6 Tác dụng phụ CM 11 1.3 Tình hình nghiên cứu Việt Nam giới 12 1.3.1 Tình hình nghiên cứu màng CVK 12 1.3.2 Tình hình nghiên cứu thuốc CM 14 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Vật liệu nghiên cứu 15 2.1.1 Giống vi khuẩn 15 2.1.2 Nguyên liệu hóa chất 15 2.2 Thiết bị dụng cụ 15 2.2.1 Thiết bị sử dụng nghiên cứu 15 2.2.2.Dụng cụ sử dụng nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp nghiên cứu 16 2.3.1 Phương pháp tạo màng CVK 16 2.3.2.Chuẩn bị môi trường đệm PBS (Phosphat buffered saline)-PBS 1X 18 2.3.3 Phương pháp dựng đường chuẩn CM 19 2.3.4.Chế tạo màng CVK 21 2.3.5.Phương pháp xác định lượng thuốc CM hấp thụ vào màng CVK 21 2.3.6 Khảo sát lượng thuốc giải phóng màng CVK độ dày màng 0,3cm 0,5cm, môi trường pH khác 22 2.3.7 Xác định lượng thuốc giải phóng màng CVK nạp thuốc CM 23 2.3.8 Phương pháp thống kê xử lý kết 23 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN 25 3.1 Màng CV nuôi cấy từ môi trường nước dừa già 25 3.2 Tinh chế màng CVK 26 3.3 Thu màng CVK nạp CM 27 3.4 Giải phóng thuốc từ màng CVK 28 3.5 Phân tích động dược học giải phóng CM 33 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO 36 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Thành phần nước dừa già Bảng 2.1 Môi trường lên men tạo màng CVK 16 Bảng 2.2 Môi trường đệm PBS 19 Bảng 2.3 Giá trị mật độ quang (OD) dung dịch CM nồng độ (mg/ml) khác (n = 3) 20 Bảng 3.1 Kết thu màng CVK tươi 25 Bảng 3.2 Khối lượng CM nạp vào màng CVK 28 Bảng 3.3 Giá trị đo quang phổ UV-Vis giải phóng thuốc (n = 3) 29 Bảng 3.4 Tỉ lệ giải phóng thuốc (n = 3) 31 Bảng 3.5 Hệ số tương quan R , tốc độ giải phóng thuốc (k) trị số mũ giải phóng (n) môi trường pH khác 33 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cấu trúc hóa học CVK Hình 2.1 Biểu đồ biểu diễn đường chuẩn CM 20 Hình 3.1 Màng CVK nuôi cấy môi trường nước dừa già 25 Hình 3.2: Màng CVK ngâm NaOH 3% 26 Hình 3.3: Màng CVK ngâm HCL 3% 27 Hình 3.4 a Màng CVK tinh chế 27 b Màng CVK có độ dày 0,3cm 27 Hình 3.5: Khả giải phóng thuốc CM màng 0,3cm 0,5cm môi trường pH khác 30 Hình 3.6 Đồ thị tỉ lệ giải phóng thuốc màng CVK 32 Hình 3.3: Màng CVK ngâm HCL 3% Màng CVK sau tinh chế có màu trắng hình 3.4 a b Hình 3.4 a Màng CVK tinh chế b Màng CVK có độ dày 0,3cm 3.3 Thu màng CVK nạp CM Màng CVK sau tinh chế, sấy khô 50%, sau cho vào bình tam giác có 100ml dung dịch CM 20% Dùng máy rung siêu âm để lắc 100 vòng/phút, nhiệt độ 37 0C 1giờ; 1,5giờ; 2giờ Dùng máy UV-Vis đo quang phổ mẫu thu khoảng thời gian khác để xác định lượng thuốc hấp thụ vào màng CVK Giá trị đo quang phổ UV-Vis hấp phụ thuốc khoảng từ đến giờ, sau giá trị OD giảm khơng đáng kể so với mốc thời gian Vì ta lấy giá trị OD thu để tính lượng thuốc hấp phụ vào màng CVK Lặp lại thí nghiệm lần để có độ xác cao Bảng 3.2 Khối lượng CM nạp vào màng CVK Độ dày Qt (mg) màng CVK (CM 20%) Qd (mg) mht (mg) EE (%) 9,02 45,1% 8,19 40,9% (cm) 0,3 20 0,5 20 10,98± 0,0012 11,81± 0,0014 3.4 Giải phóng thuốc từ màng CVK Màng CVK sau nạp thuốc sấy khơ 50%, sau màng CVK cho vào bình dung dịch đệm pH = 2, pH = 12, thể tích bình 100ml o Cho vào bể rung siêu âm rung với tốc độ 100rpm 37 C Sau khoảng thời gian 0,5giờ; 1giờ; 2giờ; 4giờ; 6giờ; 8giờ; 12giờ; 24giờ lấy 6ml mẫu đo quang phổ Dùng máy UV-Vis đo quang phổ mẫu thu để đo lượng thuốc giải phóng Lặp lại thí nghiệm lần, lấy kết trung bình để tính tốn Bảng 3.3 Giá trị đo quang phổ UV-Vis giải phóng thuốc (n = 3) Giờ 0,5 12 24 pH = pH = 12 0,3cm 0,5cm 0,3cm 0,5cm 0,132± 0,106± 0,098± 0,082± 0,0021 0,0006 0,001 0,001 0,136± 0,109± 0,117± 0,091± 0,002 0,0015 0,001 0,001 0,141± 0,114± 0,126± 0,112± 0,0015 0,001 0,001 0,001 0,147± 0,117± 0,138± 0,121± 0,001 0,0015 0,001 0,0012 0,150± 0,124± 0,127± 0,114± 0,001 0,001 0,0012 0,001 0,152± 0,131± 0,116± 0,108± 0,001 0,0017 0,001 0,0015 0,143± 0,121± 0,108± 0,101± 0,001 0,0017 0,0025 0,001 0,135± 0,111± 0,099± 0,093± 0,0015 0,0017 0,0025 0,001 Từ bảng 3.3 dựng đồ thị giải phóng thuốc CM màng CVK ở hình 3.5 Hình 3.5: Khả giải phóng thuốc CM màng 0,3cm 0,5cm môi trường pH khác *Nhận xét: Từ hình 3.5 bảng 3.3 ta thấy môi trường đệm pH khả giải phóng thuốc tăng dần đến thời điểm định dừng lại khơng tăng với độ dày màng Ở môi trường pH khác khả giải phóng thuốc đạt cực đại thời điểm khác Ở môi trường pH = khả giải phóng thuốc CM từ màng CVK nạp thuốc đạt cực đại Ở môi trường pH = 12 khả giải phóng thuốc CM từ màng CVK nạp thuốc đạt cực đại Khả giải phóng thuốc môi trường pH = cao Từ giá trị OD thu bảng 3.3, tính tỉ lệ giải phóng thuốc CM màng CVK thể bảng 3.4 Bảng 3.4 Tỉ lệ giải phóng thuốc (n = 3) Giờ 0,5 12 24 pH = pH = 12 0,3cm 0,5cm 0,3cm 0,5cm 51,13 ± 43,32 ± 36,23 ± 32,18 ± 0,0014 0,0021 0,0007 0,0012 55,95 ± 47,83 ± 47,72 ± 38,46 ± 0,0021 0,0013 0,0012 0,0024 61,31 ± 52,96 ± 53,35 ± 50,78 ± 0,0008 0,0015 0,0009 0,0013 67,25 ± 57,26 ± 61,51 ± 57,92 ± 0,0014 0,0026 0,0009 0,0007 72,03 ± 63,66 ± 59,92 ± 57,61 ± 0,0021 0,0014 0,0037 0,0013 76,44 ± 70,19 ± 58,04 ± 57,57 ± 0,0016 0,0037 0,0023 0,0026 76,09 ± 68,72 ± 57,18 ± 56,88 ± 0,0011 0,0028 0,0017 0,0012 75,95 ± 66,94 ± 55,67 ± 55,50 ± 0,0016 0,0006 0,0008 0,0013 Từ tỉ lệ giải phóng thuốc CM màng CVK bảng 3.4, dựng đồ thị tỉ lệ giải phóng thuốc hình 3.6 Hình 3.6 Đồ thị tỉ lệ giải phóng thuốc màng CV Nhận xét: Từ bảng 3.4 hình 3.6 số liệu bảng lượng thuốc CM giải phóng mơi trường pH = cao Tại pH = 2: - Tỉ lệ thuốc CM màng 0,3cm giải phóng cực đại 76,44 ± 0,0016 - Tỉ lệ thuốc CM màng 0,5cm giải phóng cực đại 70,19 ± 0,0037 So sánh tỉ lệ giải phóng thuốc CM trung bình độ dày màng 0,3cm 0,5cm môi trường pH = hàm t – Test: Two Sample Assuming Unequal Variances, kết có khác biệt khả giải phóng thuốc CM từ độ dày màng P < 0,05 nên giá trị trung bình tỉ lệ giải phóng thuốc độ dày màng có ý nghĩa Tóm lại: Màng CVK nạp thuốc CM có độ dày 0,3cm có khả giải phóng thuốc CM tốt màng CVK nạp thuốc CM có độ dày 0,5cm môi trường pH = Khi sử dụng màng CVK mơi trường pH khác thấy tỉ lệ giải phóng thuốc mơi trường pH = lớn nhất.Điều dễ dàng giải thích CM tan tốt mơi trường axit (dịch dày) Khi khơng có màng CVK làm tăng khả giải phóng thuốc sinh khả dụng thuốc CM 56 – 68% nửa đời thải trừ thuốc Tuy nhiên sử dụng màng CVK để làm tăng khả giải phóng thuốc, sinh khả dụng thuốc CM lên đến 76,44 ± 0,0016 thời gian giải phóng kéo dài tới Như dùng màng CVK để làm tăng khả giải phóng thuốc CM, giúp thuốc CM giải phóng kéo dài, tăng sinh khả dụng 3.5 Phân tích động dược học giải phóng CM Từ tỉ lệ thuốc CM giải phóng màng CVK – CM (bảng 3.4), sử dụng phần mềm DDSlover với mơ hình First order, Higuchi, Hixson – Crowel, Korsmeyer – Peppas làm mơ hình động học để phân tích dược động học giải phóng CM ta thu kết bảng 3.5 Bảng 3.5 Hệ số tương quan R , tốc độ giải phóng thuốc (k) trị số mũ giải phóng (n) môi trường pH khác pH Mẫu BC 0,3 First - order R2 k1 -4,3203 0,47 ±0.022 Higuchi R2 kH Hixson - Crowel Korsmeyer - Peppas R2 -6,7939 23,329 -7,6213 ±0.008 ±0.031 ±0.004 ±0.035 kHC 0,057 ±0 R2 kKP 0,9128 57,293 ±0 ±0.009 n 0,109 ±0 0,5 0,3 12 0,5 -4,7045 0,22 -4,4288 20,6645 -6,0107 0,05 0,8691 49,1955 0,1235 ±0.014 ±0 ±0.009 ±0.003 ±0.016 ±0 ±0.001 ±0.002 ±0.007 -10,6907 ±0.025 -5,5364 ±0.017 0,162 -7,9378 18,321 -12,694 ±0 ±0.021 ±0.003 ±0 0,137 -3,6149 17,7705 -6,8044 ±0 ±0.012 ±0.007 ±0.019 0,044 0,5463 47,603 ±0.028 ±0.001 ±0.008 0,04 ±0 0,085 ±0 0,6821 42,6495 0,122 ±0.001 0.014± ±0 Như thể nghiên cứu trước Jayswal cs [18], mơ hình First order đại diện cho tỉ lệ giải phóng thuốc phụ thuộc vào nồng độ thuốc Mơ hình Higuchi giả định việc giải phóng thuốc chế khuếch tán Mơ hình Hixson – Crowel đại diện cho tỉ lệ giải phóng thuốc phụ thuộc vào mơi trường đệm Mơ hình Krosmeyer – Peppas đưa nhìn tồn diện tỉ lệ giải phóng thuốc trương nở vật liệu vận tải phân phối thuốc, độ trương nở vật liệu cao tốc độ giải phóng thuốc mạnh ngược lại Khi thuốc CM giải phóng dung dịch đệm pH = pH = 12 tn theo mơ hình Korsmeyer – Peppas (R2 > 50%) Kết cho thấy khả ứng dụng mơ hình Korsmeyer – Peppas cho trương nở sợi cellulose màng CVK, sợi cellulose trương nở nhiều, tạo nhiều khoảng không gian rộng thuốc CM khuếch tán nhanh Trong hệ thống khuếch tán Fickian [22, 26], n < 0,43 giải phóng thuốc xảy theo chế khuếch tán, 0,43 < n < 0,85 khơng có giải phóng thuốc xảy ra, n > 0,85 có ăn mòn vật liệu (màng CVK) Các giá trị n thu từ bảng 3.5 n < 0,43 giải thích giải phóng thuốc chế khuếch tán thuốc CM từ màng CVK – CM mơi trường đệm Tóm lại: Sự trương nở sợi cellulose màng CVK có ảnh hưởng phần đến khuếch tán thuốc CM ngược lại Như vậy, chế giải phóng thuốc CM bị ảnh hưởng môi trường đệm, tính chất màng CVK nồng độ thuốc CM KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN: sau: Q trình nghiên cứu đề tài khóa luận, chúng tơi thu số kết Tạo màng CVK độ dày 0,3cm 0,5cm, cảm quan thấy màng có độ tinh khiết cao, chất dẻo dai, khả thấm hút tốt Dựa bảng số liệu tính được, nhận thấy khả giải phóng thuốc màng CVK có độ dày 0,3cm cao màng CVK có độ dày 0,5cm Đệm pH = môi trường tốt để giải phóng thuốc tốt giúp kéo dài thời gian giải phóng thuốc, tăng sinh khả dụng thuốc KIẾN NGHỊ: - Tiếp tục khảo sát thêm khả hấp thu giải phóng thuốc CM màng CVK tạo chủng A xylinum từ loại môi trường tự nhiên khác như: dịch hoa quả, nước chè xanh, nước mía, nước dứa,… để mở rộng nguồn nguyên liệu - Tiếp tục nghiên cứu khả vận tải phân phối loại thuốc khác màng CVK nhằm tăng tác dụng loại thuốc - Tiếp tục nghiên cứu khả giải phóng thuốc màng CVK với số lượng mẫu lớn nhằm cung cấp liệu để phục vụ cho nghiên cứu in vivo TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt Hà Nguyễn Phương Anh, Trần Hậu Khang, Nguyễn Duy Hưng (2014), “Đánh giá hiệu Cimetidine phòng tái phát bệnh sùi mào gà Bệnh viện Da liễu trung ương”, Tạp chí Da liễu học Việt Nam, 16, – 10 Huỳnh Thị Ngọc Lan, Nguyễn Văn Thanh (2006), “Nghiên cứu đặc tính màng cellulose vi khuẩn từ Acetobacter xylinum sử dụng làm màng trị bỏng”, Tạp chí Dược học số 361/2006, trang 18-20 Đinh Thị Kim Nhung (1996), “Nghiên cứu số đặc điểm sinh học vi khuẩn Acetobacter ứng dụng chúng lên men axetic theo phương pháp chìm” Luận án phó tiến sỹ khoa học sinh học Đinh Thị Kim Nhung, Nguyễn Thị Thùy Vân, Trần Như Quỳnh (1996), “Nghiên cứu vi khuẩn Acetobacter xylinum tạo màng Bacterial Cellulose ứng dụng điều trị bỏng”, Tạp chí khoa học cơng nghệ, 50 (4), 453 – 462 Đinh Thị Kim Nhung (1998), “Tối ưu hóa thành phần mơi trường dinh dưỡng cho Acetobacter xylinum phương pháp quy hoạch thực nghiệm” Tạp chí Khoa học Cơng nghệ, 36(1), 10 – 12 Nguyễn Văn Thanh (2006), “Nghiên cứu chế tạo màng cellulose trị bỏng từ Acetobacter xylinum”, đề tài cấp bộ, Bộ Y tế - Đại học Y dược thành phố Hồ Chí Minh Thuốc kháng thụ thể histamin H2 (2012) - Bộ y tế viện kiểm nghiệm trung ương Lê Thị Khánh Vân cs (2012), “Sản xuất thạch dừa từ nước dừa” Tạp chí tháng 07/85 Viện nghiên cứu dầu lấy dầu Tài liệu Tiếng Anh Andrew S., Gugle R (1983), “Clinical pharmacokinetics of Cimetidine”, Clin Pharmakokinet, 8(6), 463 – 95 10 Arisawa T., Shibata T et at (2006), “Effects of sucralfate, cimetidine and rabeprazole on mucosalhydroxyproline content in healing of ethanol-hcl- induced gastric lesions”, Pharmacol Physion, 33(7), 628 – 32 11 Brown E (2007), “Bacterial cellulose/Themoplastic polymer nanocomposites”, Master of sience in chemical engineerin, Washington state university 12 Czaja W K., Young D J., Kawecki, M & Brown Jr, R M 2007 “ The future prospects of microbial cellulose in biomedical applications” Biomacromolecules 8(1), – 12 13 Fukuda M, et al (2008), “Cimetidine inhibits salivary gland tumor cell adhesion to neural cells and induces apoptosis by blocking NCAM expression”, Cancer, 10(2407), – 376 14 Fukuda M1, et at (2008), “Cimetidine by blocking NCAM expression, 10 inhibits salivary gland tumor cell adhesion to neural cells and induces apoptosis”, Cancer, (2407), 306 – 376 15 Fumihiro Yoshinagha, et al (1997), “Research Progess in production of bacterial cellulose by aeration and agitation culture and its applications as a new industrial materia” Biosci Biotech Biochim., 72, 136 – 145 16 Franco I (2000), “Oral Cimetidine for the management of genital and perigenital warts in children”, J Urol., 164, 1074 – 1075 17 Hai - Peng Cheng, Pei - Ming - Wang, Jech - Wei Chen And Wen Teng Wu (2012), “Cultivation of Acetobacter xylinum for bacterial cellulose production in a modifed airlift reactor”, Biotechnol Appl Biochem, (35), 125 132 18 Jonas R and Farah L F (1998), “Production and application of microbial cellulose”, Polym Gegrad Stab., 59, 101 – 106 19 Jun Yin, Jianping Ye, Weiping Jia (2012), Effects and mechanisms of berberine in diabetes treatment 20 Kurosumi, A., Sasaki, C., Yamashita, Y & Nakamura, Y (2009) “Utilization of various fruit juices as carbon source for production of bacterial cellulose by Acetobacter xylinum” NBRC 13693 Carbohydrate Polymers 76(2): 333 - 335 21 Pedersen P U, Miller R (1980), “Pharmacokinetic and bioavailability of Cimetidine in humans”, J Pharm Sci., 69, 394 – 398 22 Ritger P L, Peppas N A (1987), “A simple equation for description of solute release, Fickian and non – Fickian release from non – swellable devices in the form of slabs, spheres, cylinders or discs”, Journal of Controlled Release, (1): 23 – 36 23 Sabesin S M (1993), “Safety issues relating to long – term treatment with histamine H2 – receptor antagonists”, Aliment Pharmacol Ther 2, 35 – 40 24 Saltissi A et al (1981), “The effects of chronic oral Cimetidine therapy on the cardiovascular system in man”, Br J Clin Pharmac, 11, 497 – 503 25 Scheinfeld (2003), “Cimetidine: a review of the recent developments and reports in cutaneous medicine”, Dermatol Online J (2), – 80 26 Shaker D S, El – Leithy E S, Ghorab M K, et al (2010), “Optimization and characterization of diclofenac sodium microspheres prepared by a modified coacervation method”, Drug discoveries & therapeutics, (3): 208 – 216 27 Sivelle P.C., Underwood A, H, Jelly J A (1982), “The effects of histamine H2 receptor antagonists on androgen action in vivo and dihydrotestosterone binding to the rat prostate androgen receptor in vitro”, Biochemical Pharmacology, 31(5), 677 – 684 28 Srivastava A K et al (2005), “Floating microspheres of Cimetidine: Formulation, characterization and in vitro evaluation”, Actapharm, 55, 277- 285 29 Stephen J Winters, Judy Lee, Philip Troen(1979), “Competition of the histamine H2 antagonist Cimetidine for androgen binding sites in men”, American Journal of Andrology, 1, 111 – 114 30 Thanh Xuan Nguyen, et al (2014), “Chitosan – coated nano – liposomes for the oral delivery of Berberin hydrochloride”, J Mater Chem B, 2, 7149 – 7159 31 W.L Burland, W.A.M Duncan, T Hesselbo et al (1975), “Pharmacological evaluation of Cimetidine, a new histamine H2 - receptor antagonist, in healthy man”, Br J clin Pharmac.2: 481 – 486 32 Wan, Y Z., Luo, H., He, F., Liang, H., Huang, Y., & Li, X L 2009 “Mechanical, moisture absorption, and biodegradation behaviours of bacterial cellulose fibre - reinforced starch biocomposites”, Composites Science and Technology 69(7 – 8), 1212 – 1217 ... Cimetidin màng cellulose vi khuẩn lên men từ môi trường nước dừa già Mục đích nghiên cứu Thiết kế chế tạo hệ thống màng cellulose vi khuẩn lên men từ môi trường nước dừa già nạp thuốc CM nghiên cứu khả. .. người 3 Đối tượng phạm vi nghiên cứu - Đối tượng nghiên cứu: khả giải phóng thuốc CM màng cellulose vi khuẩn lên men từ môi trường nước dừa già - Phạm vi nghiên cứu: nghiên cứu thực quy mơ phòng... luận, tơi xin cam đoan: Khóa luận Nghiên cứu khả giải phóng thuốc Cimetidin màng cellulose vi khuẩn lên men từ môi trường nước dừa già cơng trình nghiên cứu cá nhân tôi, thực hướng dẫn ThS