BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ Y TẾ HÀNG QUỐC TUẤN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III KHÔNG MỔ ĐƯỢC TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HÀNG QUỐC TUẤN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III KHÔNG MỔ ĐƯỢC Người hướng dẫn: PGS.TS Lê Chính Đại Cho đề tài: "Đánh giá kết điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III không mổ phác đồ hoá chất Paclitaxel-Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời" Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 62720149 TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI - 2018 CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu ASCO ASR Tiếng Việt Hiệp hội ung thư hoa kỳ Xuất độ mắc chuẩn theo tuổi CLVT Cắt lớp vi tính CSTC Chăm sóc triệu chứng CT Tiếng Anh American Society of clinical oncology Age standardised rate Computer tomography ĐTB Đại thực bào EGFR Yếu tố tăng trưởng biểu bì FVC Epidermal growth factor receptor European Society for Medical Hiệu hội ung thư châu âu Oncology Thể tích khí thở găng sức Forced expiratory volume in the first giây second Dung tích sống gắng sức Forced vital capacity HMMD Hóa mơ miễn dịch HT – XT Hóa trị - xạ trị HT Hố trị MRI NS PS SUV Cộng hưởng từ Khơng có ý nghĩa thống kê Chỉ số thể trạng chung Giá trị hấp thụ chuẩn TGS Thời gian sống TNLS Thử nghiệm lâm sàng TK Tyrosin kinase TMCT Tĩnh mạch chủ UTBM KTBN Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ UTBM Ung thư biểu mô UTBMT Ung thư biểu mô tuyến UTBMV Ung thư biểu mô vảy UTP Ung thư phổi UTPKTB N Ung thư phổi tế bào nhỏ ESMO FEV1 Magnetic, Resonance Imaging Non significative Performance status Standardized uptake values VEGF Yếu tố tăng trưởng mạch máu XT Xạ trị Vascular endothelial growth factor MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ I DỊCH TỂ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ .3 1.1 Dịch tể học .3 1.2 Các yếu tố nguy 1.2.1 Hút thuốc lá, thuốc lào 1.2.2 Ơ nhiễm khơng khí 1.2.3 Bước xạ ion hoá 1.2.4 Yếu tố di truyền 1.2.5 Yếu tố gen 1.2.6 Các yếu tố nguy khác II TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG, MÔ BỆNH HỌC UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ 2.1 Triệu chứng lâm sàng .7 2.1.1 Những biểu bệnh chỗ .8 2.1.2 Các triệu chứng toàn thân 2.1.3 Những biểu bệnh tiến triển chỗ, vùng .9 2.1.4 Các hội chứng cận u 11 2.1.5 Những biểu bệnh di xa .11 2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 12 2.2.1 Chụp XQ phổi thẳng – nghiêng 12 2.2.2 Chụp cắt lớp vi tính 13 2.2.3 Chụp MRI .14 2.2.4 Chụp SPECT 15 2.2.5 Chụp PET-CT 15 2.2.6 Siêu âm ổ bụng .17 2.2.7 Nội soi phế quản ống mềm .17 2.2.8 Nội soi phế quản phối hợp siêu âm 17 2.2.9 Nội soi phế quản ảo CT Scanner đa đầu dò 18 2.2.10 Nội soi trung thất 18 2.2.11 Phẫu thuật nội soi 18 2.2.12 Thăm dò chức hô hấp 19 2.2.13 Xét nghiệm tế bào học 19 2.2.14 Sinh thiết xuyên thành ngực hướng dẫn chụp CLVT .19 2.3 Xét nghiệm mô bệnh học .20 2.4 Hố mơ miễn dịch 23 2.5 Xét nghiệm chất điểm ung thư 27 2.6 Xét nghiệm đột biến gen 28 2.7 Các xét nghiệm khác 29 III CHẨN ĐỐN UNG THƯ PHỔI KHƠNG TẾ BÀO NHỎ GIAI ĐOẠN III, KHÔNG MỔ ĐƯỢC .30 3.1 Chẩn đoán 30 3.2 Chẩn đoán giai đoạn .30 3.2.1 Xếp loại lâm sàng TNM phân chia giai đoạn theo UICC 2010 30 3.2.2 Đánh giá di hạch (N) trung thất 32 3.3 Xét khả phẫu thuật 33 IV ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN III, KHƠNG MỔ ĐƯỢC 33 4.1 Hố trị thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III, không mổ 34 4.1.1 Các lợi ích lâm sàng điều trị hoá chất .35 4.1.2 Hoá trị đơn chất 37 4.1.3 Đa hoá trị liệu 39 4.2 Kỹ thuật xạ trị 3d-conformal điều trị UTPKTBN 43 4.3 Hoá – xạ trị UTPKTBN giai đoạn III, không mổ 45 4.3.1 Hoá trị trước xạ trị 46 4.3.2 Hoá xạ trị đồng thời 46 4.3.3 Hố trị dẫn đầu sau hố xạ trị đồng thời 48 4.3.4 Các cơng trình nghiên cứu nước 52 4.4 Điều trị nhắm trúng đích 53 4.5 Miễn dịch liệu pháp .56 KẾT LUẬN 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng Triệu chứng hơ hấp tồn thân ung thư phổi không tế bào nhỏ .9 Bảng Phân loại sinh học phân tử dành cho UTP 29 Bảng Các thử nghiệm lâm sàng so sánh phác đồ hố chất với chăm sóc triệu chứng 36 Bảng Các thử nghiệm lâm sàng phác đồ đơn chất bệnh nhân UTPKTBN, giai đoạn muộn, lớn tuổi .39 Bảng Các thử nghiệm ngẫu nhiên phác đồ hai thuốc gồm Platin kết hợp với thuốc thuốc cũ .41 Bảng Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh phác đồ hai thuốc gồm Platin kết hợp với thuốc 41 Bảng Các phác đồ phối hợp thuốc dựa tảng Cisplatin-Etoposide 42 DANH MỤC HÌNH Hình Tổn thương u phổi XQ phổi thẳng nghiêng .12 Hình CT Scan ung thư phổi xâm lấn trung thất 14 Hình CT Scan U phổi trung tâm + hạch trung thất to .14 Hình CT Scan U phổi + hạch trung thất + TDMP bên 14 Hình CT Scan u phổi di gan .14 Hình CT Scan u phổi di não .14 Hình MRI sau tiêm thuốc tương phản từ đường tĩnh mạch bệnh nhân ung thư phổi cho thấy nhiều tổn thương nhu mơ não với kích thước lớn nhỏ khác bắt thuốc dạng viền điển hình 15 Hình PET/CT: tổn thương di xương 16 Hình PET/CT: u phổi, hạch trung thất, di não 16 Hình 10 PET/CT 16 Hình 11 Mơ bệnh học ung thư biểu mô vảy xâm nhập phổi 21 Hình 12 Ung thư biểu mơ tuyến dạng chùm nang .21 Hình 13 Mô bệnh học ung thư biểu mô tuyến nhú tuyến nhày .22 Hình 14 Ung thư biểu mô tế bào lớn thần kinh nội tiết tế bào lớn 22 Hình 15 Ung thư biểu mô không tế bào nhỏ - xu hướng biệt hố tuyến 26 Hình 16 UTBMKTBN hình thái thần kinh nội tiết 26 Hình 17 UTBMKTBN khơng định danh khác xu hướng biệt hố vảy 27 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) bệnh lí ác tính thường gặp gây tử vong hàng đầu phạm vi toàn cầu Số ca mắc năm tăng trung bình 0,5% Năm 2012, theo thống kê Hiệp hội Ung thư Hoa Kì có 226.160 người mắc ung thư phổi (Nam: 116.470 người; Nữ: 109.690 người), số tử vong 160.340 người (Nam: 87.750 người; Nữ: 72.590 người)[1] Theo Globocan 2012, Việt Nam ung thư phổi ung thư thường gặp giới, với tỉ lệ mắc 25,2/100.000 người, tử suất 22,6/100.000 người Và loại ung thư đứng vị trí thứ nam giới, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) 41,1/100.000 vị trí thứ nữ giới, tỉ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) 12,2/100.000[2] Trong thực hành lâm sàng, ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) chiếm tới 75-80% số trường hợp[3] Triệu chứng UTPKTBN thường âm thầm, nghèo nàn khơng đặc hiệu, khó khăn cho việc chẩn đoán điều trị sớm Hơn 70% bệnh nhân ung thư phổi chẩn đoán giai đoạn trễ, khơng khả chữa khỏi[4] Trong UTPKTBN đa phần phát giai đoạn tiến xa, chỗ, vùng, khơng khả phẫu thuật chiếm 35-50% tiên lượng sống năm từ 13-37%[4,5,6] Chẩn đoán UTPKTBN dựa vào lâm sàng, cận lâm sàng, việc chẩn đoán bao gồm chẩn đoán xác định, đánh giá mô bệnh học, đột biến gen chẩn đoán giai đoạn bệnh quan trọng để xác định phương pháp chiến lược điều trị Điều trị UTPKTBN phụ thuộc vào giai đoạn ung thư, loại mô bệnh học, thể trạng bệnh nhân tình trạng bệnh lí nội khoa kèm Đối với khối u tiến triển chỗ, vùng khơng phẫu thuật được, hố trị (HT) phối hợp với xạ trị (XT) giúp cải thiện tốt so với xạ trị hoá trị đơn với chứng y học khẳng định ASCO Guidelines, 2009[7,8,9] Hoá trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa chỗ, vùng thời gian gần có phát triển vượt bậc Thập niên 90 hướng dẫn thực hành dựa chứng cho điều trị UTPKTBN giai đoạn khuyến cáo phối hợp tác nhân hoá trị Paclitaxel, Docetaxel, gemcitabine, Vinorelbin…với Carboplatin Cisplatin trở thành điều trị tiêu chuẩn[9,10,11,12] Nghiên cứu ECOG E1594 cho thấy kết thời gian sống tồn phác đồ đơi platinum đạt tới giới hạn trần trị liệu dao động 9-10 tháng, cần có chiến lược để vượt giới hạn trần điều trị Các chiến lược nghiên cứu như: phối hợp hoá trị xạ trị, ứng dụng liệu pháp nhắm trúng đích điều trị Năm 1995 phân tích gộp 52 thử nghiệm 9387 ca nhận thấy thời gian sống cải thiện cách có ý nghĩa kết hợp hố trị với xạ trị phác đồ có platinum hố trị u thích[13,14] Hiện có nhiều mơ thức phối hợp hố trị với xạ trị điều trị UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật như: Hoá xạ trị đồng thời, hoá trị xạ trị tuần tự, hoá trị trước phối hợp với hoá xạ trị đồng thời tuần tự, ngồi phối hợp hố trị cố sau mơ thức Hố trị trước phối hợp hố xạ trị đồng thời mô thức điều trị cho UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật được, nghiên cứu nhiều pha III với kết đầy hứa hẹn[14,15,16,17,18] Theo Jochen Willner, nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng 38 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không phẫu thuật với mơ thức hố trị trước Paclitaxel – Carboplatin sau hoá trị Paclitaxel hàng tuần đồng thời với xạ trị 3D-Conformal kết nhận thấy tỉ lệ đáp ứng bướu cao 88% tỉ lệ sống năm năm 73% 34% Nghiên cứu kết luận hoá trị trước phối hợp với hoá xạ trị đồng thời làm tăng hiệu điều trị tác dụng phụ chấp nhận được[19] Để góp phần hiểu rõ phương pháp chẩn đốn mơ thức điều trị (đặc biệt hoá trị - xạ trị) kiểm soát nâng cao hiệu điều trị UTPKTBN giai đoạn tiến xa, chỗ, vùng, khơng khả phẫu thuật, tiến hành nghiên cứu chuyên đề “Chẩn đoán điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III, không mổ được” Nhằm làm sáng tỏ thêm luận khoa học phục vụ cho đề tài luận án “Đánh giá kết điều trị UTPKTBN giai đoạn III không mổ phác đồ hoá chất Paclitaxel – Carboplatin kết hợp hoá xạ đồng thời” 56 lymphoma kinase Kết nghiên cứu ghi nhận trung vị sống bệnh khơng tiến triển 10,3 tháng nhóm pembrolizumab so với tháng nhóm hố trị (p