Dược động học những kiến thức cơ bản tài liệu học tập dành cho học viên trong và sau đại học

62 328 2
Dược động học những kiến thức cơ bản   tài liệu học tập dành cho học viên trong và sau đại học

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

Thông tin tài liệu

)( B Ộ Y TÊ VỤ KHOA HỌC VÀ Đ À O TẠO DƯỢC BỘMG HỌC • • • NHỮNG KIẾN THỨC BÀN (Tài liệu học tập dành cho học viên sau đại học) Mã số: Đ.20 w Chủ bién: PGS.TS Hoàng Thị Kim Huyền NHÀ XUẤ T BÀN Y HỌC HÀ N Ó I-2 1 Chỉ đạo biên soạn; v ụ KHOA HỌC VÀ ĐẢO TẠO - BỘ Y TỂ Chủ biên: PGS.TS HOÀNG THỊ KIM HUYỂN Tham giam tổ chức thảo: TS NGUYỄN MẠNH PHA © B ả n q u y ền th u ộ c B ộ Y t ế (Vụ K h o a học v Đ tạo ) LỜI GIỚI THIỆU Thực hiộn số diều c ủ a L u ậ t Giáo dục, Bộ Giáo dục & Đào tạo Bộ Y t ế dà ban hàn h Chương Irình k h un g Đào tạo Dược sĩ đại học Bộ Y t ế tô chức biên soạn lài liệu dạy - học c c môn sỏ, chuy ên môn vả cđ chuy ên ng àn h theo chương trình tr ê n n h ầ m từ ng bước x â y dựng sá ch c h u ẩ n tron g công tá c đào Lạo n h â n lực Y tế Sá ch Dược động học đưỢc biên soạn dựa chương tr ìn h đào tạo s a u đại học cúa Irưòng Đại học Dược Hà Nội S c h cù ng dùng làm tài liệu t h a m kh ao tôt cho sinh viên Dược c c c n Y tế Sá ch dược nh giáo lâu n m t â m hu yết vớì cơng t c tạo biên soạn theo phương c h â m : Kiến thức bản, hộ thơììg, cập nhật Bộ Y t ế xin c h â n t h n h c ả m ơn PGS TS ílồ ng Thị Kim Huy ền dàn h nhiều cơng sức để hồn t h n h cuôn sá ch này: cảm ơn PGS TS Mai Phướ ng Mai TS Nguyễn Ngọc Chiến đọc p h ản biện râ't tỷ mỷ chí n h xác, góp phần hồn thiộn cn sách L ầ n đầu x u â t bản, c h ú n g mong n h ậ n c c ý kiến đơng góp đồng lìghiỘỊ), c c bạn học viên, sinh viên độc giả để lần x u ắ i sau tô't v ụ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO Bộ Y TÊ LỜI NÓI ĐẦU Dưực (lộng học ( P h a r m a c o k i n e t i c s ) môn học nghiên cứu sô p h ậ n thuôV t r o n g Ihể nghĩa t c dộng c ủ a th ể đến c c tr ìn h hâp thu phân hố - c h u y ể n hoá thải t r thuỏc Đây nh ữn g kiôn thức dể sử dụn g thuôc theo cá thể Nội dun g dược dộng học (DĐH) bao gồm p h ần chính; - Dược dộng học bản: T r ì n h bày nhữn g kiến thức hấp thu - p h ân bơ' - ch u y ển hố - thải tr t h u ố c nghi ên cứu tr ê n cá t hể bình thường khoẻ m n h - Dược dộng học lâm sàng; T r ì n h bày nhữn g kiến thức liên quan dến t h a v đổi qua trình dược động học áp dụ ng thc t r ê n bệnh nhân Hai m ả n g kiến thức khơng bao giò tách ròi n h a u thực t ế sử dụng thuốc t r o n g điều trị, cá c thông ổố gỢi ý để đưa liều kh uy ến cá o đểu dựa vào nghiên cứu dược động học Việc lựa chọn mức liều cụ th ể cho c c đôi tượng dặ c biột phải dựa tr ê n c c kh uy ê n cá o c c nh s ả n x u ấ t dựa vào lìồng độ ihuốc tr ên cá th ể dể hiệu chỉnh liều ( ỉ u y ể n s c h t r ì n h bày nhữn g kiến thức cđ bản, làm tài liệu học tậ p cho học viôn Dược hệ đa khoa ch u vên khoa, t r o n g s a u đại học (tuỳ lượng kiến t h ứ c yôu c ầ u ) ; đồng thòi cù n g tài liệu t h a m kh ảo cho c c dược sĩ, bác sĩ tr on g diều trị M ụ c tiêu: T r ì n h bày dưỢc số ph ận c ủ a thuôc t ro n g th ế (ADMIC), động học tr ìn h c ác yêu tô' ảnh hưởng T r ì n h bảy cá c t g sô dược động học (DĐ H) đặc t r n g cho (Ịuá t r ìn h biến dổi cá c th ông sô' DĐH nh ữn g đô'i tượng đặc biệt (t rẻ em , người cao tuổi, phụ nữ có thai, bộnh n h â n bị suy giảm chức Iiãng g a n -t hận T h ự c h n h việc hiệu chỉnh liều sử dụ ng thuôc cho bệnh nh ân bị suy giảm chức n n g gan - t h ậ n (khơng bao gồm quy trình theo dõi nồng độ hiộu chỉnh liêu cho c c thuốc có p h m vi diều trị hẹp) t) ể thực hiộn cá c mục tiêu tr ê n, nội dung sá ch chia làm cá c khôi kiơn th ứ c ch í n h sau; - DưỢc dộng học bản: f Vận chuyển thuôc qua m àng t ế bào: Những đặc điểm câu tạo củ a m àng t ế bào liẽn (Ịuan đến trình vận chuyển thuốc thể c h ế thường gặp vận chuyển thuốc qua màng + Các (]uá trình hâp thu phân h(V - chuyển hố thãi trừ thV: Ngun lý C(ỉ dộng học thông sô cho trình; u tơ ánh hưởng + t)ịnh nghĩa cơng Ihức tính thơng sỏ cờ bán: F, V(i c\ t ị (ỉạc ti*ưng cho giai doạn chu trình tuần hồn thc ihô - Dược dộng học lâm sàng: + Những khác biột dưỢc động học trình hâp thu - phân hơ^ chuyển hố - thai trừ trẻ em, người cao tuổi, phụ nữ có thai so vói người trường nh khoẻ m ạnh lưu ý liên quan đôn khác biột điểu trị + Sự biến đổi thông sô' DĐH (AUC Vd C1 Tị, 2) bộnh nhân suv gan thận + Các nguyên tắc lựa chọn thuôc hiệu chỉnh liêu cho bệnh nhân suy gan - thận Hiện n ay tài liệu t h a m khảo dược động học t ro n g nưỏc r ấ t tài liộu bằn g tiếng nước ngồi đa phần có nội dun g ch u y ên sâu, khó tiêp cận Tài liộu t c giả đê cặp đến nh ững nội dung nh â t N hữ ng người có nhu cáu học s â u vể dược động học có th ể t h a m kh ảo t h ê m c c tài liệu ch uy ên biệt vé lĩnh vực giới thiệu tron g mục tài liệu t h a m kh ảo cuôi sách Do dâv lĩnh vực kiên th ứ c đưỢc đê cập đến tr on g c c chương tr ìn h gi ản g dạy cho dưỢc sĩ từ trước tới n a y nên việc trinh bày để đơi tưỢng học viên hiổu có th ể c h a đ t yêu cầu T c giả r â t mong n h ậ n góp ý c ủ a học viên cá c bạn dồng nghiệp để lẩn tái hoàn thiện hơn! T c giả MỤC LỤC LỜI giới t hiệ u Lời nói đ ầ u C c t viết tắt C h n g Vận ch uy ển ihuôc qua m n g sinh học C h n g Fiấp thu thuốc 18 Chương P h â n bố thuốc 31 Chương ỉỉài x u ấ t thuốc 46 C h n g C c thông s ố dược động học 63 Chương N hữ ng biên dổi dược động học cá c dơ'i tượng đặc biệt có 91 th a y đổi sinh lý Chương Sự biến đổi thông số dược dộng học hiệu chỉnh liều sử dụng thuôc 107 bệnh nhân suv giảm chức gan - thận Tàí liệu t h a m k h ả o 28 Đ p án 12 CÁC TỪ VIẾT TẮT A (AbsorỊ)tion) Hấ p thu A,,,„ Lượng thc lại vị tr í đưa thc Aerosol Ph u n mù, xịt Cyt.P450 Cyt ocr om P Cp Nồng độ thuôo tr on g hu yết tương BA (lỉioavailability) Sinh khả dụng B E (Bioe qu iv alen ce) Tưđng đương sinh học C1 ( C l e a r a n c e ) Độ t h a n h thải D (Di stribution) P h â n bô^ E (Elimination) Bài x u â t E (Excretion) Th ả i t r E[| ( H e p a t i c E x t r a c t i o n ) Hệ sô^ c h i ế t xuâ't qua gan F i r s t pass, 1®' pas s Vòng t u ầ n hoàn đầu IV ( I n t r a v e n o u s ) Tĩnh m ạc h k.hoậc H ằ n g số tốc độ hấp thu k.i H ằ n g sô^ tôc độ thải tr M (M et abo li sm ) Ch uy ển hoá TTS (Therapeutic Transdermal Svstem) Hệ điêu trị qua da T (Tisue) T ổ chức TKTƯ T h ẩ n kinh t r u n g ương Tốc độ hấp thu Vd (Volume of distribution) T h ể tích p h ân bơ^ Chương VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC • B MỤC TIÊU Sau khỉ học xong, sinh viên có khả năng: Phân tích đặc điểm cấu tẹo m àng tế bào liên quan đến trình vận chuyển thuốc cợ thề, Trinh bày trình vận chuyển thuốc theo cú c h ế thụ động tích cực, Vận d ụ n g đ ề giải thích cấc trinh xẩy khỉ s ứ dụng thuốc MỞ ĐẦU Sô^ p h ậ n c ủ a t h u ô c t r o n g t h ể tính t t h u ô c t h â m n h ậ p vào t h ể b ắ t d ầ u tạ i vỊ trí đưa thu ôc , t h u ô c ph ải vượt qu a c c h n g rà o sin h học dể v o vòng t u ầ n ho àn di c h u y ể n t r o n g m u ; từ m áu , t h u ô c đốn c c tô c h ứ c v q u a n k h c n h a u c ủ a t h ể : Cơ q u a n đích (nơi t c dụn g), tố ch ức mõ h o ặ c (dự trữ) g an t h ậ n đào t h ả i Có giai ạn liên q u a n đến sô^ p h ậ n c ủ a th uô c t r o n g th ê hâ p t h u A), p h â n bô' (D), c h u y ể n hoá (M), t h ả i t r ( E) Thuốc uống Thuốc tiêm IV Hình 1.1 Số phận thuốc thể CẤU TRÚC MÀNG TẾ BÀO T h u ố c m uố n di c h u y ể n từ vị trí đưa thuốc vào m u hoạc lừ m áu vào tổ c, từ tô c h ứ c t h ả i r a dểu phải vượt qua h n g rà o sinh học - m n g t ế hào Ngồi tc hàí) G^cop™«,„ G ly e o ^ "g o VI Lơp Lipid kép Protcin xuyên màng Hlnh 1.2 Cấu trúc màng tế bào C ấ u t r ú c b ả n c ủ a m n ^ t ế bào lớp lipid kép tựa nhií mõ mỏng hao q u a n h lê bao Lớp lipid ch í n h h àn g rào ngàn c c h không cho nưốc cá c c h â l t a n t r o n g nước qua lại khu vực tr on g t ế bào Phản thân nươc Vùnu độiiì I^hần k> nirơc Hỉnh 1.3 Cấu trúc phàn tử cùa lớp màng tế bào N h v ậ y yếu tô^ q u y ế t định kh ả n ă n g qua m n g củ a ph ân tử th c kh ả n ă n g hoà t a n t r o n g lipid; hệ số lipid /nước c n g lớn, k h ả n n g kh uy ế ch táii qua m n g c n g t h u ậ n Iđi Th u ôc qua m n g theo cá ch gọi k h u y ếc h tán thụ động X e n kẽ t r o n g lóp lipid có c ác ph ân tử prot ei n lớn, hình c ầ u xuyên qua m n g , nhô r a bên bề m ặ t ; điều giải thích s a o c c ph ân tử thuốc t a n Hệ enz ym chịu t r c h nhiệm c h u v ể n hố thc ỏ giai đoạn hộ enzym C c s ả n p h ẩ m s a u liên hỢỊ> trờ n ê n p h a n cực, dỗ la n t r o n g nước thường x u ấ t theo nước tiểu đô o m ậ t r a ngo ài t h e o p h â n liên hỢỊ) ( g l u c u r o n i c , s u l í u r i c , a c e t i c ) Hình 4.2 Phản ứng liên hơp glucuronic Có nh ữn g thc t r ả i qua trình ch u vể n hoá r â t phức lạp, tr on g c ác s ả n ph ẩm c hu y ể n hố đểu có t c dụng dược lý; điều n y làm tác dụng kéo dài T r ò n g hỢp n y n h i ề u ngưòi t a lợi d ụ n g oá(* c h â t t r u n g gi a n l m t h u ô c n h ằ m giảm bót g ánh n ặ n g cho gan, ví dụ c c s ả n p h ẩ m o x a z e p a m , l o z e p a m cù n g có t c dụn g an t h ầ n clodiazepoxid di a z e p a m nh n g ch u y ển hố qua pha II, bị ả nh hưởng c ủ a suy g iả m chức n ả n g g an d ia ze pa m Ch ín h v ậ y t r o n g lựa chọn thc an t h ầ n cho ngưòi cao tuổi ihì hai loại thc s a u thích hỢp clodiazepoxid d ia z e p a m (hình 4.3) Clodiazepoxid ị ► Demetvl clodiazepoxid ị ị DIAZEPAM TENAZEPAM - D em oz ep am ị ị -► NORDIAZEPAM —► OXAZEPAM < lorazp:pam ị Liên hợp G lucu ronic ị Nưốc tiểu Hỉnh 4.3 Sơ dố chuyển hoá sơ thuốc thuộc dẫn chất benzodiazepin Chính hiểu biết ch uy ển hoá thuốc đưa đến loại t r s ố thuôc m s ả n p h ẩ m c h u y ể n hoá t r u n g gian có độc tính cao đế t h a y t h ế vào r c loại thuốc an tồn hơn, ví dụ loại bỏ thc p h e n a c e t in t h a y t h ế Ị ) a r a ( ‘e t a m o l l o i bỏ t e r f e n a d i n t h a y t h ô b ằ n g f o x o f e n a d i n 1.2 Các yếu tò ảnh hưởng đèn chuyển hoá thuốc 1.2.1 Lứa tuổi Lứ a tuổi có anh hưởng nhiều dến c hu y ển hố thuốc tr ẻ nhỏ ngưòi cao tuổi, đối tượng này, chức n n g gan có nhiều điểm k h c biệt so với bình thường Hoạt tính men ch uy ên hố thc c ủ a g a n chư a p h t t r i ể n đầy đủ (ở trẻ em) ho ặ c bị suy giảm (ở ngưòi ca o tuổi) T u y nhiên, với tr ẻ t r ê n t h n g tuổi, hệ e nz y m c hu y ển hóa thc pha I hồn thiện n h a n h , t h ậ m chí vâi nhiểu thu ố c tơc độ khử h o ạt ỏ tr ẻ em từ đến tuổi m n h ngưòi lớn liểu tính theo c â n n ặ n g lứa tuổi với nhữn g số thuốc ca o liều tính cho ngưòi lớn theo c â n nặng Nhìn ch u ng , tơc độ ch u y ể n hố thc đôi tượng c h ậ m tuổi t r ỏ n g t h n h đẫn đến việc kéo dài thòi gian tồn c ủ a c ác d n g thc h o t tính t r o n g m u không hiệu chỉnh lại liều lượng ho ặ c kh oản g cách đưa t h u ố c dễ dẫn đến ngộ độc với sô' thuôc 1.2.2 Di truy én Y ế u tô' di t r u y ề n th ể khả n n g ch u y ể n hoá thuốc liên qu a n đến ch ủ n g tộc Vói số thuôc, khả n ă n g chu y ển hố thc c ủ a ngưòi c h â u c h ậ m người C h u Au Ví dụ: - VỚI o m ep zo l: Quá tr ìn h c hu y ển hóa o m e pr a zo l phụ thuộc phenotyp CYP.>Cjíj củ a hộ C y t o ch ro m P 450 gan Một s ố tài liệu cho r ằ n g phenotyp có liên qu a n dến yếu tô^ c h ủ n g tộc Với ngưòi C h â u Á, kiểu hình nghèo c h u y ể n hóa ( [íuur iu ctabolizci) ty lệ c a u hoii nhiều su vúi Iigưòi da tráĩig Theo M a r t i n d a l e tỷ lệ nà y 3% ngưòi da t r ắ n g , nh ưn g kh oả n g 15% vói ngưòi T r u n g Quôc, N h ậ t Rả n, H n Qc Chưa có nghiên cứu Việt Nam công bô^ kẻi vâ'n đề Khi rơi vào kiểu hình nghèo ch uy ển hóa, o m e p r a z o l bị c hu y ển hóa r â t c h ậ m d ẫ n đến nồng độ tr on g m u r â t cao, có nghiơn cứu đă r a r ằ n g nồng độ o m e pr az ol ngưòi C h â u Á có th ể ca o g ấ p đến lần so với người da t r ắ n g - Anh hưởng c ủ a di t r u y ề n đến typ enz ym chu y ển hố th c cũ n g với th uố c chôn g lao isoniazid nhiểu thuôc khác Đ ặ c điểm c ầ n lưu ý tính liêu lượng th uô c hoặ c khả n ă n g gặp AD R h o ặ c độc Lính 1.2.3 Suy giảm chức gan Tổ n thương gan m nguy hiểm n h â t xơ g an làm t h a y đổi tôc độ ch uy ển hố thu ơc, dẫn đến t ă n g độc tính c ủ a nhiều thc Bệnh gan Lưu lưọng máu qua gan , Khối lượng gan Chức tè bào gan Xơ gan: - Vừa ^ hoăc T ; - Năng ị ị ị ị i Viém gan; " Virus hôc T hoăc í ị - Rượu hoăc i > hoăc 'i ị Sự tổn thư ng chức n ă n g ga n với hình ảnh c h u n g n h â t có t h ể thâV chức n ă n g t ế bào ga n giảm, dẩn tới; + Giảm khả chuyển hoá thuốc + Giảm sản x u â t protein -H Giảm khả náng sản x u â t tiết mật N h ữ n g biến đối ả n h hưởng rỏ n h â t đến x u â t thc qua gan í 2-4 ảnh hưởng tương tác thuốc Tương t c gặp phải phôi hợp cá c thu ôc ch u y ể n hố qua gan C c thuốc có hệ sơ^ ch i ết x u ấ t qua gan nhỏ {Eụ < , ) r ấ t nh ạy c ả m với tượng ức ch ê c ả m ứng e nz ym gan (bản g 4.3) Bàng 4.3 H ệ số chiết xuất qua gan (EH H) số thuốc Eh < , E h = 0.3 - 0.7 E h > 0,7 Diazepam Aspirin Alprenolo! lsonia7Ìd Ouinidin Labelaỉol Codein Lidocain Nortrịptilin Meloprđlol Desipramin Morphin Phenobarbilal Phenylbutazon Phenytoin Ị I Procainamid Nilroglycerin Salicylale Pentazocin Theophyllin Pethidin Tolbutamid Propranolol Valproat Propoxyphen Warfarin Verapamin (T h eo R onland M ĩo z e r t T 1980) Nếu cá c thu ôc dùng đồng thòi với c h ú n g có ả n h hưởng lẽn h o t tính củ a en zv m gan (c ả m ứng ức chê) c ũ n g có nghĩa làm t h a y dôi lượng thuôc bị ch u y ể n hoá qua gan Chất cảm ứng (Inducer) Chất ức chế (Inhibitor) Phenobarbital Aỉlopurinol Phenỵtoin IMAO Glutethimid Disulíìram Meprobamat TAO Carbamazepin Erythromycin Primidon Josamicin Spironolacton Cimetidin Griseoíulvin Miconazol Riíampicin lsoniazid Chất khác: Enoxadn Rượu Thuốc D.D.T N ng thuôc n ằ m t r o n g cột củ a b ả n g làm t n g kh ả n ă n g ch u y ển hố th c phơi hỢp c ủ a chín h nó; h ậ u dẫn đến gi ảm nồng độ c ủ a thuôc tr on g hưy êt tương Ví dụ: - Dùng dồng thòi c a r b a m a z e p i n với cá c thuôc chốn g đông m u (d ạn g uông) ( w ar fa r i n ) có th ể làm giảm nồng độ thuôc ch ô n g đông m áu t ă n g nguy h u y ê t khôi - Sự g i ả m hiệu điều trị c ủ a theophylin ngưòi nghiện thc Nhữ ng th uố c n ằ m tr on g cột c ủ a b ản g 4.4 gây ức c h ế enz ym ch uy ển hố d ă n lỏi Laiíg nồ ng độ c ủ a Lhuốc phối họp Lhuỏc ỏ Ví dụ: - Cime tidin làm t n g nồng độ c ủ a nifedipin dẫn đến ngu y liều t huôc chôn g t ă n g h u y ê t áp - K ry th ro m yc in làm t n g nồng độ c ủ a theophylin gây t ả n g nguy gặp t c dụn g phụ c ủ a theophylin t r ê n t h ầ n kinh t r u n g ương kích thích, co giật Do c ầ n lưu ý phơi hỢp thuôc cần ý để t r n h c c tương t c bâ"t lợi gây t h a y đổi hiệu điều trị Tu y nhiên, h ậ u nghiêm tr ọn g với th c có ph ạm vi điểu trị hẹp, m t h a y đổi nồng độ dẫn đến t h a y đơi tác dụn g độc tính THẢI TRỪ THUỐC T i t r ( E = E x c r e t i o n ) bước thứ t r o n g vòng đòi c ủ a thuốc Với thc chư a bị ch u vể n hoá qua gan, đến giai đoạn nà v thuôc m â t hoạt tính đoạn n y thuốc bị loại t r ho àn n khỏi thể Đ ưò ng t h ả i t r c h í n h VĨI c c thuốc qua t h ậ n thải nước tiểu N^ồi dưòng thải t r qua t h ậ n , nh iều thc thíii Irừ theo ('ác dưòng khiác ììl qu a m ậ t (|ua sữ a , qu a mồ hôi 2.1 Thải trừ thuốc qua thận B i x u â t qu a t h ậ n đưò ng thải t r với hầu hết thc Có c h ê x u ă t t h u ô c q u a t h ậ n là: - Lọc qu a c ầ u t h ậ n - Tái hâ'p t h u ỏ ố n g t h ậ n theo c h ế khu ếch tá n thụ động \^)ti rtuiiì lích (‘ực ỏ ơng thậ n Lọc qua cầu thận Hlnh 4.4 Quá trình thải trừ thuốc qua thận 2.1.1 Lọc qua cầu thận Máu Màng đáy • ị • f M Nước tiêu đầu Hinh 4.5 Vân chuyển thuốc qua màng loc cầu thân Theo c h ế thuốc vận chuyển qua m àn g lọc phụ thuộc vào c c yếu t ố sau: - Kích thước củ a ph ân tử thc kích thước lỗ m n g : C c thc có ph ân tử lượng lốn không qu a m n g t r o n g điểu kiện bình thưòng Khi m n g lọc bị viêm, x u ấ t pr o te in t r o n g nưóc t iê u c ũ n g d ấu hiệu cho t h ấ y c c phâ n tử lớn lọt qua - Áp lực lọc: Khi suy t h ậ n áp lực lọc giảm đồng nghĩa vỏi việc g i ả m k h ả n ă n g t h a n h lọc thuốc, áp lực lọc c ủ n g phụ thuộc vào c h ê n h lệch n n g độ t h u ổ c hai bên m àn g 2.1.2 Tái hấp thu ông thận Đ ây tr ìn h vận ch u y ển ngược từ nưóc tiểu v o m u g â y g i ả m thải t r thuốc Q u trì nh n ày t u â n theo cá c quy lu ậ t c ủ a v ậ n c h u y ể n c c châ't qu a m n g theo c h ế kh uy ế ch tá n thụ động để cập p h ầ n V ận ch u y ển thuốc qua m n g s i n h học Tá i hấp thu xẩ y với c c thuốc có c h ấ t a c i d y ếu h o ặ c b a s e yếu C c yếu t ố ả n h hưởng bao gồm: pK c ủ a ph ân tử th uố c ( x e m b ả n g 2) v pH nưốc tiểu Ví dụ: C c thc chơng viêm khơng ster oid ( N S A I D ) có b ả n châ”t ac id yếu tái hấp thu nhiều nước tiểu có pH t h ấ p (acid ) ngược lại C hí nh vậ y dùng NSA ID đồng thời với c c c h ấ t a n t a c i d , nước t iể u kiề m bình thường thuốc x u ấ t n h a n h (hình 4.6) SALICYLAT Độ thải pH nưóc tiểu Hinh 4.6 Liên quan pH nước tiểu độ thải salicylat 2.1.3 Thải trừ qua vận chuyển tích cực ống thận V ậ n ch u y ển tích cực đưỢc thực nhò châ't m a n g ô n g t h ậ n Y ế u tơ ả nh hưởng t r a n h ch ấ p c h ấ t m a ng Đ ây t n g t c c c t h u ố c th ải tr có c ù n g c h ấ t m a ng , ví dụ t rư ng hỢp penicilin G v pr o b e n e c id (hìn h ) T r o n g phôi hỢp này, probenecid đẩy penicilin r a khỏi châ't m a n g v n g ă n c ả n tr ìn h x u ấ t c ủ a penicilin; h ậ u q u ả kéo dài t |/2 c ủ a k h n g sinh từ p h ú t lên phút Điểu đưỢc lợi dụ ng t r o n g điều trị phôi hỢp a m p i c i l i n VỚI p r o b e n e c i d để diều trị lậu ( c ặ p phối hựp lìày d ù n g ('ó c c n h ó m thV hi ệ u q u ả hdn) ‘ I> Peu.(; - - - *t(h) Hinh 4.7 Diễn bién nồng độ penicilin G huyết tương sử dụng đơn độc (•) phối hỢp với probenecid V (ũ) T r o n g đồ thị hình , sử dụn g penicilin VỚI probenocid, ihời g i an bán thải t ă n g lên ph út t h a y 45 ph út dùn g đơn độc Pr obenecid c n h t r a n h c h ấ t m a n g t r o n g t i t r với nhiều nhóm th uố c k h c nh ưn g việc kéo dài thời gian x u ấ t nhiều d ẫn đến t ă n g độc t í n h đâ y nh ữ n g phôi hỢp nên t r n h , ví dụ phối hỢp probenecid - n i t r o f u r a n t o i n probenecid - m e t h o t r e x a t 2.2 Các đường bàí xuất thuốc khác B i x u ấ t thuốc qua m ậ t , qua phổi, qua da qua nước ma t, mồ hói tr on g có qua m ậ t đ n g kể c c đường k h c lượng thuốc dược x u ấ t ch iế m tỷ lệ râ't t h ấ p so vối liều dùn g nên có ý ng hĩa lâm sàng 2.2.1 Bài xuất thuốc qua mật S a u c h u y ể n hoá gan, c c châ’t ch u y ển hoá đưỢc đổ vào mậ t, từ m ậ t vào ruột ngồi theo phân N hữn g thc có phâ n tử lượng 00g /m ol v / h o ặ c liên hỢp với gl uc ur on ic sau qua gan xuâ't qua mậ t N h ữ n g yếu tô" ả n h hưởng đến thải t r thuôc theo đường m ậ t bao gồm: - T c m ật : Tắc mật làm chậm q trình thải trừ theo đưòng dó gây ứ trệ thuổc - Sử d ụ n g k h n g sinh đưòng uống phổ rộng: Hệ vi k h u ẩ n r u ộ t già có vai trò qu an t r ọ n g t r o n g ch u y ển hố t hu c, t c hại c ủ a k h n g sinh lên hệ vi k h u ẩ n chí r u ộ t già sẻ gây hậ u q u ả đến x u ấ t thuốc 2.2.2 Bài xuất thuốc qua sữa T h u ô c dùn g cho mẹ x u â t kh o ả n g 1% qua sữa Tu y nhiên với nhiều thuốc có ho ạt lực cao lượng cùn g g ây ngộ độc cho đứa trẻ C c yếu tô ã n h h n g x u ã t t h u ô c q ua s ữ a bao gồm; - B ả n c h â t c ủ a thuôc: C c thuôc t a n nhiều tr on g lipid c c b a r b i t u r a t , c c thuốc chôn g viêm không steroid (N SAI D) , di a z e p a m , phenytoin qua sữa dễ d n g thuốc tan nhiếu Iron g nước pH củ a sữa kh oả n g 6, - , , c c thc có c h ấ t kiềm dễ qua sữa Ví dụ e y t h r o m y c i n base với pKa== 8, có nồng độ tr on g sữ a lớn tron g huyêt tương lẩn tr on g penicilin G có pK a == , nồng độ tr on g sữa b ằn g lẩn nồng độ t r o n g h u y ế t tương - Liều dùng, s ố lần, kh o ả n g cá ch dùng, giò cho bú: Dơ* t r n h ảnh hưởng đến cần c â n n h ắ c thòi điểm cho bú so vói giò mẹ dù ng th c kh oả n g c c h cữ bú ĐỘNG HỌC BÀI XUẤT THUỐC 3.1 Động học xuất bậc ( F i r s t o r d e r elimination) Động học x u â t bậc gọi x u â t tu yế n tính Sơ đồ t r ì n h x u ấ t theo dược động học bậc sau: X ► Product ih) V A - T s o đu I r ê i i c ỏ Lliể t h ấ y c ó I r ù i i g h ụ p c I h ể x ẩ y r a ; Thuốc X bị xuấ t thành ch ât khác (Product b) sau chuyển hoá Thuốc X khơng bị chuyển hố mà xu ấ t ngun dạng qua thận để ngồi Phướng tr ìn h biểu diễn tốc độ x u ấ t sau: -• ''-K Y ' đây: - Y lượng thuốc x u ấ t - K h ằ n g sô tốc độ xuâ't bậc Do quy ước Y ' Y nên phương trì nh t r ê n có thê viết: ,lt L â y tích phân, ta có: Kĩ đây: dY/ dt lơc dộ x u â t Dâ'u (-) g i ả m (lượng t h u ô c ho ặc nồng độ thuố c tron g m áu ) Đơn vị c ủ a tôc độ băi x u â t t r o n g t r n g hợp n y mg h K hàĩig SC) tôc độ l);'u xiini Phườ ng t r ì n h cho biết biến đơì lượng t h u ô c x u ấ t theo thòi gian theo dược động học bậc h a y gọi x u ả t t u y ế n tính Tơc độ x u â t t h a y đôi tỷ lệ t h u ậ n với lượng t h u c có t r o n g t h ể h o ặ c nồn g độ t r o n g hu yết tương (Cp) (hình 4.8) Hình 4.8 Quá trình xuất tuyến tính đưa thuốc theo đường tĩnh mach VỚI mẳu ngàn liều đơn - Y lượng thuôc t r o n g t h ể h o ặ c nồn g độ t h u ô c t r o n g hu y ế t tương - Slope độ dơ'c c ủ a đưòng biểu diễn InY-t ~ K h ả n g sô tốc độ x u ấ t (Cp) Dược động học xu â t bậc x ẩ v với h ầu h ế t cáo thuốc q trình x u â t thc nằm khả năn g t h a n h lọc củ a qu an thải tr (giối hạn sinh lý) Bảng 4.5 Ví dụ vế diễn biến Cp-t theo dược động học bậc T (h ) Cp (ng/m l) Diền bỉến Cp 20.16 i 3% 13.55 ị 3% 9.32 ị 3% 6.12 i 3% 10 4.12 i 3% 12 2.77 i 3% Nhìn vào b ả n g t a t h ấ y : T ỷ lệ t h u ố c thải t r kh ông đổi theo thòi gian Nồng độ t h u c g i ả m n h a n h ; S a u lOh bằn g kh o ả n g % so với nồng độ ban đầu dên 12h k h o ả n g 10% 3.2 Động học xuất bậc (Zero order elimination) S a u dâ y p h ươ ng t r ì n h xuâ’t t h e o động học bậc 0: -iÌY It đây: - dY/dt tóc độ thải trừ Dâu (-) trình giảm lượng thuổc theo thời gian - Đơn vỊ c ủ a tốc độ t h ả i trừ: - Ko h ằ n g s ố xuâ't th e o độn g học b ậ c m g/ h (khối lượng /thòi gian) Vì Y q = nên: -

Ngày đăng: 04/01/2020, 00:22

Từ khóa liên quan

Tài liệu cùng người dùng

Tài liệu liên quan