BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THUỶ GIÁM SÁT PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC ĐIỀU TRỊ LAO KHÁNG THUỐC TRONG CHƯƠNG TRÌNH CHỐNG LAO QUỐC GIA Chuyên ngành: Dược lý - Dược lâm sàng Mã số: 62720405 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC Hà Nội, năm 2019 Cơng trình hồn thành tại: Trường Đại học Dược Hà Nội Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh PGS.TS Nguyễn Viết Nhung Phản biện 1: PGS TS Nguyễn Tuấn Dũng Phản biện 2: PGS TS Vũ Thị Ngọc Thanh Phản biện 3: PGS TS Nguyễn Văn Đoàn Luận án bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án cấp Trường họp tại: Phòng Hội thảo – Trường Đại học Dược Hà Nội Vào hồi 08 30 ngày 30 tháng 11 năm 2019 Có thể tìm hiểu luận án tại: Thư viện Quốc gia Việt Nam Thư viện Trường ĐH Dược HN ĐẶT VẤN ĐỀ Tính cấp thiết đề tài: Bệnh lao nằm 10 nguyên nhân hàng đầu gây tử vong [147] Việt Nam đứng thứ 15/30 quốc gia có gánh nặng MDR-TB cao tồn cầu [147] Các chủng vi khuẩn lao tiền siêu kháng thuốc (pre-XDR-TB) siêu kháng thuốc (XDR-TB) xuất chưa có phác đồ điều trị hiệu [107] Phác đồ điều trị bệnh nhân lao kháng thuốc bao gồm nhiều thuốc có độc tính cao sử dụng thời gian dài Điều làm tăng khả xuất biến cố bất lợi (AE), tăng tỷ lệ thất bại điều trị tử vong Đồng thời, Việt Nam, báo cáo AE điều trị MDR – TB chủ yếu ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện nên có điểm hạn chế: số lượng chất lượng báo cáo thấp, chưa có tổng kết riêng phản ứng có hại (ADR) thuốc điều trị MDRTB Do cần phải xây dựng triển khai phương pháp dịch tễ dược áp dụng Cảnh giác dược để giám sát tích cực AE nhằm phân tích đầy đủ độ an tồn phác đồ điều trị MDR-TB Bên cạnh đó, việc triển khai Cảnh giác dược chủ động điều kiện bắt buộc để triển khai áp dụng phác đồ chứa thuốc chống lao bedaquline (BDQ) điều trị tiền siêu kháng/siêu kháng thuốc Xuất phát từ lý trên, tiến hành đề tài “Giám sát phản ứng có hại thuốc điều trị lao kháng thuốc Chương trình Chống Lao Quốc gia” với mục tiêu: Phân tích thực trạng báo cáo ADR liên quan đến thuốc điều trị MDR-TB sở liệu báo cáo tự nguyện lưu trữ Trung tâm DI &ADR Quốc gia (TT DI &ADR QG) từ năm 2009 đến năm 2015 Xác định tần suất xuất AE yếu tố ảnh hưởng đến xuất AE điều trị MDR-TB thông qua giám sát biến cố tập từ tháng 4/2014 đến tháng 12/2016 Đánh giá phản ứng có hại tim mạch kéo dài khoảng QTcF phác đồ chứa thuốc chống lao BDQ bệnh nhân siêu kháng thuốc, tiền siêu kháng thuốc Việt Nam thông qua giám sát biến cố tập từ tháng 12/2015 đến tháng 12/2017 Chương I TỔNG QUAN Tổng quan bệnh lao kháng thuốc 1.1.1 Sơ lược bệnh lao kháng thuốc Vi khuẩn lao (Mycobacterium tuberculosis) nguyên nhân gây bệnh lao (TB) người Về mặt vi sinh, vi khuẩn lao kháng thuốc đột biến gen nhân tế bào vi khuẩn làm cho loại thuốc bị hiệu lực điều trị vi khuẩn đó[104] Về mặt quản lý sử dụng thuốc, có nhiều nguyên nhân góp phần dẫn đến tình trạng kháng thuốc điều trị lao, bao gồm: bác sĩ (kê đơn không phác đồ, thiếu theo dõi, đánh giá), quản lý cung ứng (thiếu thuốc, thuốc chất lượng ), bệnh nhân (không tuân thủ điều trị) [4] 1.1.2 Phân loại bệnh lao kháng thuốc Lao đa kháng thuốc (MDR-TB): Lao kháng đồng thời với hai thuốc chống lao isoniazid rifampicin Lao tiền siêu kháng thuốc (pre-XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với thuốc thuộc nhóm fluoroquinolon với ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin) Lao siêu kháng thuốc (XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với thuốc thuộc nhóm fluoroquinolon với ba thuốc hàng hai dạng tiêm (capreomycin, kanamycin, amikacin) 1.1.3 Tình hình dịch tễ bệnh lao kháng thuốc Năm 2017, WHO ước tính có khoảng 558.000 ca lao kháng thuốc mắc mới, 82% số ca MDR-TB 25% bệnh nhân bắt đầu điều trị, số quốc gia ghi nhận có xuất chủng XDR 127 [147] Tỷ lệ điều trị thành công MDR-TB thấp (55%), với XDR-TB đạt 30% [149] 1.1.4 Thuốc phác đồ điều trị bệnh lao kháng thuốc Theo WHO năm 2014, thuốc điều trị lao phân thành nhóm [154] Năm 2016, WHO có thay đổi thuốc phân vào nhóm [152] Hai thuốc áp dụng điều trị bệnh lao đặc biệt với MDR - TB XDR - TB BDQ delamanid (DLM)[52] Năm 2018, WHO tiếp tục cập nhập hướng dẫn điều trị MDR-TB cho phác đồ điều trị dài ngày Trong đó, vai trò thuốc tiêm thay BDQ Lzd Việt Nam ban hành hướng dẫn chẩn đoán, điều trị dự phòng bệnh lao Bộ Y tế vào năm 2009 [9] năm 2018 [4] 1.2 Tổng quan Cảnh giác Dược với thuốc điều trị MDR - TB 1.2.1 Tầm quan trọng Cảnh giác Dược (CGD) CGD khoa học hoạt động liên quan đến việc phát hiện, đánh giá, xử lý ngăn ngừa ADR AE liên quan đến thuốc [157] Dữ liệu từ hệ thống Cảnh giác Dược giúp phát sớm nguy ADR nghiêm trọng liên quan đến đặc điểm bệnh nhân (các yếu tố nguy cơ, người cao tuổi, trẻ em, phụ nữ có thai, phụ nữ cho bú), thuốc dùng đồng thời, bệnh mắc kèm, tuân thủ điều trị, kháng thuốc 1.2.2 Các phương pháp theo dõi Cảnh giác Dược Báo cáo tự nguyện Các phương pháp giám sát thụ động (Hình thành giả thuyết) Các phương pháp giám sát ADR Các phương pháp giám sát tích cực (Kiểm định giả thuyết) Báo cáo tự nguyện có chủ đích Các nghiên cứu tập, bệnh chứng Hình 1.2 Các phương pháp giám sát ADR 1.2.3 Dữ liệu AE thuốc chống lao điều trị MDR - TB 1.2.3.1 Biến cố bất lợi phác đồ điều trị MDR - TB Đa số BN điều trị MDR - TB có nguy gặp AE tỉ lệ xuất không đồng nghiên cứu giới Một nghiên cứu tổng quan hệ thống phân tích gộp cho thấy tỷ lệ xuất AE 68,2% [19] Rối loạn tiêu hoá AE phổ biến (39,6%) [19] 1.2.3.2 Dữ liệu AE kéo dài khoảng QTcF phác đồ có chứa BDQ BDQ thuốc chống lao mới, FDA, EMA cấp phép theo quy trình phê duyệt khẩn cấp Kéo dài QTcF AE quan tâm BN sử dụng phác đồ có BDQ 3,6% BN nghiên cứu Pontani ngừng điều trị AE, 0,6% AE kéo dài khoảng QTc [109] BN coi có kéo dài khoảng QTcF QTcF > 450 ms [110] BN có QTc > 500 ms, nguy loạn nhịp tim tăng rõ rệt [38] [64][136] 1.2.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới xuất AE Có nhiều nghiên cứu yếu tố nguy xảy AE điều trị như: độc tính gan, thận, tiền đình, thính giác tình trạng tăng acid uric huyết [24], [55],[57], [75], [76] 1.3 Hệ thống quản lý, điều trị thực hành CGD bệnh nhân lao kháng thuốc Chương trình Chống lao Quốc gia (CTCLQG) 1.3.1 Hệ thống quản lý điều trị BN MDR - TB thường quy Hệ thống CTCLQG gồm trung tâm điểm điều trị có kết nối với tỉnh lân cận Sau điều trị nội trú, BN MDR-TB quản lý ngoại trú tổ chống lao quận/huyện trạm y tế xã nơi cư trú [9] 1.3.2 Hệ thống quản lý điều trị BN pre -XDR -TB XDR-TB Các BN pre-XDR XDR-TB điều trị quản lý đơn vị điều trị MDR-TB lớn đại diện cho miền Bắc – Trung - Nam Bệnh viện Phổi Hà Nội, Bệnh viện Phạm Ngọc Thạch – Tp HCM, Bệnh viện Lao Bệnh phổi Cần Thơ [6] 1.3.3 Thực hành CGD Chương trình Chống lao Quốc gia Phương pháp CGD CTCLQG phương pháp CGD thụ động (báo cáo ADR tự nguyện), chưa cung cấp đầy đủ thông tin liên quan đến an toàn thuốc chống lao điều trị MDR-TB (đặc biệt đánh giá an toàn phác đồ mới/thuốc chống lao mới), ảnh hưởng AE đến kết điều trị [12] Việc triển khai CGD chủ động - phương pháp WHO khuyến cáo yêu cần thiết áp dụng thuốc điều trị lao [162] Có nhiều nghiên cứu giám sát biến cố tập triển khai, ví dụ với thuốc điều trị ARV Tanzania (2013), thuốc điều trị sốt rét Nigeria (2009), Tanzania (2009-2012), Zimbabwe, Ghana (2010), Kenya (2013), Patiala (2014) [98], [162] Một nước có điểm mạnh thực giám sát tích cực biến cố bất lợi thuốc Belarus Đây quốc gia thực CEM đối tượng bệnh nhân điều trị ARV/Điều trị lao từ năm 2012, giám sát biến cố bất lợi linezolid/bệnh nhân MDR TB (2014) theo dõi biến cố bất lợi thuốc chống lao BDQ bệnh nhân MDR TB (2015) [128], [162] Tại Đông Nam Á, Philippine gần ban hành hướng dẫn chi tiết triển khai thực CEM sử dụng thuốc chống lao phác đồ ngắn ngày từ năm 2015 [143] Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu Các báo cáo ADR tự nguyện liên quan đến thuốc điều trị MDRTB TT DI & ADR QG từ 1/2009 đến 12/2015 2.1.2 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu Bệnh nhân ≥ 16 tuổi, lần đầu sử dụng phác đồ điều trị MDR – TB, không tham gia nghiên cứu lâm sàng khác Tất BN thu dung sở trọng điểm CTCLQG từ tháng 4/2014 đến 12/2014 theo dõi đến hoàn thành phác đồ điều trị 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu mục tiêu Bệnh nhân 18 tuổi, có chẩn đoán pre-XDR-TB XDR-TB thu nhận điều trị Bệnh viện Phổi Hà Nội, Phạm Ngọc Thạch TP Hồ Chí Minh, Bệnh viện Lao Bệnh phổi Cần Thơ Các bệnh nhân thu dung vào tháng 12/2015 theo dõi đến hết tháng 12/2017 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu Mô tả hồi cứu liệu từ hệ thống báo cáo ADR tự nguyện lưu trữ TT DI & ADR QG 2.2.2 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu Nghiên cứu quan sát tiến cứu tiến hành dựa phương pháp theo dõi biến cố tập theo khuyến cáo WHO 2.2.3 Phương pháp nghiên cứu mục tiêu Nghiên cứu quan sát tiến cứu quần thể BN thu nhận vào nghiên cứu thăm dò sử dụng phác đồ có chứa BDQ CTCLQG 2.3 Phương pháp xử lý số liệu Phần mềm SPSS R sử dụng để phân tích liệu Thống kê mơ tả, phân tích survival, hồi quy Cox thực Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Thực trạng báo cáo ADR thuốc điều trị MDR-TB theo kênh báo cáo tự nguyện từ năm 2009 đến 2015 3.1.1 Số lượng BC ADR tự nguyện thuốc điều trị MDR-TB Có 144 báo cáo ADR ghi nhận, đến từ 14 tỉnh/thành phố tổng số 48 tỉnh/thành phố thu dung điều trị MDR – TB Số lượng báo cáo ADR sở báo cáo khơng đồng đều, trung bình 2,6 báo cáo ADR 100 bệnh nhân điều trị MDR – TB 3.1.2 Chất lượng BC ADR tự nguyện thuốc điều trị MDR- TB Báo cáo ADR thiếu trường thông tin cần thiết giúp xác định mối liên quan AE phác đồ điều trị tiền sử dị ứng (66,7%), thông tin tái sử dụng thuốc nghi ngờ (50%) ngừng/giảm liều thuốc nghi ngờ (44,4%) 3.1.3 Đặc điểm thuốc ADR báo cáo Các thuốc điều trị lao nghi ngờ gây ADR nhiều Pto (35,4%), Z (30,6%), Km (27,8%), Lfx (25,7%) với biểu thường gặp bao gồm nôn/buồn nôn (29,2%), dị ứng (21,5%), đau khớp (15,3%) viêm gan (13,9%) 3.2 Đặc điểm AE yếu tố ảnh hưởng đến xuất AE điều trị MDR-TB ghi nhận phân tích thơng qua theo dõi biến cố tập 3.2.1 Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu xác định tần suất yếu tố ảnh hưởng tới AE điều trị MDR -TB 659 BN thu dung vào nghiên cứu 42,2% BN điều trị MDR-TB tái phát Đái tháo đường bệnh mắc kèm phổ biến (15,8%) 3.2.2 Đặc điểm biến cố bất lợi BN điều trị lao đa kháng 3.2.2.1 Tỷ lệ xuất biến cố bất lợi 74,2% BN xuất AE trình điều trị 23,4% 18,2% BN gặp AE có ý nghĩa lâm sàng (YNLS) SAE Đau khớp, buồn nôn, nôn tăng acid uric AE thường gặp nhất, (34,7%, 31,9% 29,3%) 3.2.2.2 Xác suất tích luỹ gặp biến cố bất lợi theo thời gian Hình 3.1 Xác suất Hình 3.2 Xác suất Hình 3.3 Xác suất tích lũy gặp biến cố tích lũy gặp đau tích lũy gặp AE bất lợi gan khớp tăng acid thận hệ thính giác uric huyết - tiền đình Phần lớn AE độc tính gan xuất khoảng tháng đầu điều trị, nhìn chung biến cố có xu hướng khởi phát vài tuần lâm sàng lại tiềm tàng nguy dẫn đến bệnh gút thận điều trị lâu dài Độc tính gan xuất 29,1% BN Tỷ lệ cao so với nghiên cứu Keshavjee (16,5%) [82] Abbara ( 6,9%)[24] Sự khác biệt nghiên cứu có tiêu chí độc tính gan, dẫn đến tỷ lệ AE ghi nhận khác Tiêu chí đánh giá, thời gian theo dõi tổn thương gan, yếu tố chủng tộc số yếu tố khác liên quan đến AE [79] Độc tính thận ghi nhận với tỷ lệ 7,4% Tỷ lệ cao so với nghiên cứu Mohammad (3,7%) [134] Wu (3,8%) [164] thấp so với nghiên cứu Shin (9,8%) [129] Việc sử dụng thuốc tiêm, tiền sử bệnh lý yếu tố ảnh hưởng tới xuất AE Các AE khác hạ kali máu, rối loạn huyết học, suy giáp ghi nhận với tỷ lệ tương đối thấp, 9,1%, 3,5% 2,3% Nghiên cứu Brust lại ghi nhận tỷ lệ xảy biến cố cao Tỷ lệ cao biến cố nghiên cứu Brust phần lớn BN đồng nhiễm HIV (81%) sử dụng đồng thời thuốc ARV [39] Biến cố hạ kali máu, rối loạn huyết học suy giáp thường bị bỏ qua mối quan tâm đến biến cố khác viêm gan, suy thận Do đó,việc theo dõi định kỳ số cận lâm sàng BN điều trị MDR-TB để tránh bỏ sót SAE xử trí kịp thời biến cố lâm sàng cần thiết 4.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến xuất biến cố bất lợi Thói quen nghiện rượu ảnh hưởng đến xuất AE tăng acid uric huyết thanh, độc thận độc gan Rượu coi thành phần gây độc cho gan tương tác hiệp đồng với thuốc chống lao, làm tăng nguy xuất AE gan bệnh nhân MDR-TB Rượu có khả liên quan đến tăng nồng độ acid uric máu Nghiên cứu chúng tơi tìm mối liên quan việc tiêu thụ rượu độc tính thận (HR = 10,34; 95% CI: 3,70 28,94; p < 0,001) Tuy nhiên, mối liên quan nghiện rượu đến xuất AE điều trị lao chưa rõ ràng kết từ nghiên cứu có khác biệt [24] [35][82] Yếu tố tiền sử bệnh lý trước có mối liên quan đến xuất AE hệ quan tương ứng (gan, thận, thính giác tiền đình) Kết tương đồng với nghiên cứu MunozTorrico [97] Kháng sinh aminoglycosid capreomycin thải trừ chủ yếu qua thận dạng khơng đổi, đó, tình trạng suy thận làm tăng nguy gặp độc tính thận BN sử dụng thuốc Các bệnh mắc kèm bao gồm đái tháo đường, suy thận, tăng huyết áp làm tăng nguy gây suy thận cấp (HR = 1,39; 95% CI= 1,06-1,83) xác nhận nghiên cứu Shen[127] Liều thuốc tiêm hàng ngày yếu tố làm tăng nguy xuất độc tính thận thính giác - tiền đình Điều liều thuốc tiêm trung bình có khả cao BN nhẹ cân việc định liều thuốc tiêm theo khoảng cân nặng khơng hồn tồn xác với cá thể Do cần theo dõi chặt chẽ dấu hiệu lâm sàng cận lâm sàng BN có sử dụng thuốc chống lao đường tiêm Thậm chí, số nghiên cứu khuyến cáo giám sát nồng độ thuốc máu để giảm độc tính nhóm thuốc [71], [138] Với AE gan, số enzym gan ban đầu dấu hiệu dự đốn nguy độc tính gan Nghiên cứu Keshajvee cho thấy, số yếu tố trước điều trị có ảnh hưởng đến việc tăng enzym gan điều trị MDR-TB số ALT, AST ban đầu 16 (p < 0,01) [82] Tuy nhiên, tăng nồng độ ALT huyết đặc hiệu cho tổn thương gan so với AST [61] Nghiên cứu xác định liều thuốc prothionamid yếu tố làm tăng nguy độc tính gan Điều chứng minh nghiên cứu góc độ dược lý độc chất thuốc [63], [76], [85] 4.3 Đặc điểm biến cố kéo dài khoảng QTcF yếu tố ảnh hưởng BN sử dụng phác đồ chứa thuốc chống lao BDQ 4.3.1 Đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu Đặc điểm theo dõi điều trị bệnh nhân Tỷ lệ BN bỏ trị tử vong 11,1% 7,1% Kết tương đương với nghiên cứu tập Pháp [64] Tỷ lệ bỏ trị nghiên cứu tương tự với nghiên cứu tập Nam Phi đối tượng (10%), tỷ lệ tử vong ghi nhận thấp (7,1% so với 12,5%) [98] Nghiên cứu Armenia Georgia cho thấy tỷ lệ tử vong (12,2%) tỷ lệ bỏ trị (21,9%) cao so với nghiên cứu [70] Tỷ lệ BN bỏ trị tương đối cao đặt vấn đề cần có biện pháp tăng cường tuân thủ điều trị, đặc biệt BDQ thuốc cần theo dõi chặt chẽ hiệu an toàn BN[150] Đặc điểm chung bệnh nhân BN chủ yếu nam giới độ tuổi lao động với trung vị 43,5 tuổi 58,6% BN trạng gầy 23,2% BN suy kiệt BN thuộc ba đối tượng pre-XDR-TB kháng FQ (42,4%), pre-XDR-TB kháng thuốc tiêm (23,2%) XDR-TB (34,3%) Đây đối tượng có nguy thất bại điều trị cao, cần phải theo dõi chặt trình điều trị Đặc điểm bệnh mắc kèm, tình trạng lâm sàng ban đầu BN 17 Đái tháo đường bệnh viêm dày bệnh mắc kèm phổ biến với 22,2 9,1% 5,1% BN có thói quen nghiện rượu Do tiềm tàng nguy gặp tương tấc thuốc khó khăn việc quản lý bệnh nhân điều trị Đặc điểm thuốc chống lao phác đồ khởi đầu BN BN mẫu nghiên cứu xây dựng phác đồ điều trị cá thể hóa Trên 99 BN nghiên cứu, ngồi BDQ (100%), có thuốc chủ đạo phác đồ điều trị gồm PZA (90,9%), Cfz (85,9%), Lzd (58,6%), Pto (51,5%) PZA ưu tiên sử dụng tác dụng hiệp đồng mạnh BDQ PZA [78], [144], [154] Ngoài ra, tùy theo thể bệnh XDR-TB, pre-XDR-TB có kháng với thuốc tiêm hay với kháng sinh nhóm FQ mà phác đồ thiết kế phối hợp thêm Lfx phối hợp Km/Cm.Tro ng phác đồ chứa BDQ, Cfz Lzd lần đưa vào sử dụng điều trị lao Việt Nam 4.3.2 Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố kéo dài khoảng QTcF 64,6% BN điều trị phác đồ có BDQ gặp AE kéo dài khoảng QTcF Theo WHO, tỷ lệ BN có tăng QTcF > 450 ms dao động nhiều, từ khoảng 20% đến 70% [161] Trong nghiên cứu chúng tôi, 53,8% BN tăng QTcF ngưỡng QTcF từ 450 - 480 ms 15,2% BN có giá trị QTcF tăng mức 480 - 500 ms Trung bình BN xuất lần ECG cho kết kéo dài khoảng QTcF Tỷ lệ kéo dài QTcF nghiên cứu tương đối cao việc ghi nhận lần tăng QTcF thoáng qua BN phục hồi tuần sau BN sử dụng đồng thời thuốc có nguy kéo dài QTcF BN sử dụng BDQ 24 tuần có tỷ lệ kéo dài khoảng QTcF cao so với BN dùng BDQ 24 tuần, nhiên, tỷ lệ chênh lệch không đáng kể (65,2% so với 62,9%) BN có thời gian sử dụng 18 BDQ 24 tuần BN phải ngừng BDQ liên quan đến SAE BN tử vong trước kết thúc giai đoạn sử dụng BDQ phác đồ Tỷ lệ BN sử dụng phác đồ phối hợp thuốc có nguy kéo dài khoảng QTcF có AE kéo dài khoảng QTcF mức độ nghiêm trọng (20,0%) cao so phác đồ thuốc (13,7%) thuốc (9,1%) Điều phù hợp với nghiên cứu cứu Yoon Phối hợp thuốc có nguy kéo dài khoảng QTcF dẫn đến nguy cao gặp biến cố tim mạch [167] Tỷ lệ xuất QTcF có khác biệt sở điều trị Tỷ lệ BN gặp AE kéo dài khoảng QTcF Hà Nội, Phạm Ngọc Thạch Cần Thơ 84,1%, 35,2% 61,2% Điều đối tượng bệnh nhân thu dung điểm nghiên cứu khác bệnh cảnh trước điều trị khác Tỷ lệ BN điểm nghiên cứu có sử dụng thuốc tiêm BN có kali huyết ban đầu thấp (các yếu tố làm tăng nguy xuất AE kéo dài khoảng QTcF) khác [29],[69],[128] Mặc dù tất sở điều trị cán tham gia nghiên cứu tập huấn giám sát chặt chẽ AE hạ kali máu q trình điều trị chưa xử trí kịp thời Trong tất 245 lượt AE hạ kali huyết thanh, Hà Nội chiếm 46,1%, Phạm Ngọc Thạch chiếm 46,5% Cần Thơ 7,5% Tuy nhiên, 7,7% lượt AE xử trí Hà Nội, 21,1% xử trí Cần Thơ, Phạm Ngọc Thạch có số lượt xử trí AE hạ kali máu cao với 34,7% (phụ lục 14) Đặc điểm mức độ nghiêm trọng, mức độ nặng mức độ xử trí biến cố kéo dài QTcF 14,1% AE kéo dài QTcF mức độ nghiêm trọng (QTcF > 500 ms) Tỷ lệ cao nghiên cứu Ndjeka [98], 19 Borisov [38] tương đồng với nghiên cứu Pháp [64] Ấn Độ [136] Nghiên cứu với nghiên cứu Pháp Ấn Độ, BN sử dụng phối hợp BDQ với nhiều thuốc có nguy kéo dài khoảng QT [64][136] Điều làm tăng khả xuất AE kéo dài QTcF ECG Tính 12/2017, trường hợp tử vong báo cáo (7,1%), trường hợp đánh giá liên quan đến phác đồ chứa BDQ Tỷ lệ tử vong tương đồng với nghiên cứu Pháp [64] Trong nghiên cứu khác, AE tử vong báo cáo có liên quan đến BDQ phác đồ có BDQ Trong nghiên cứu chúng tôi, đa số trường hợp tử vong lại có bệnh lý nặng, suy kiệt nặng, mắc kèm nhiều bệnh lý, đặc biệt đồng nhiễm HIV.Vì vậy, khơng chắn AE tử vong BN có liên quan đến phác đồ có BDQ 4/99 BN kéo dài khoảng QTcF nghiên cứu (4,0%) cần thay đổi phác đồ trình điều trị Trong đó, trường hợp đánh giá “có khả năng” trường hợp “có thể” có mối quan hệ nhân AE việc sử dụng BDQ Có bệnh nhân cần ngừng vĩnh viễn BDQ Tỷ lệ gần tương đồng với nghiên cứu Diacon [46] thấp nghiên cứu Guglielmett [64] Borisov [38] Mặc dù tỷ lệ BN xuất kéo dài khoảng QTcF cao phần lớn trường hợp mức độ không nghiêm trọng không cần thay đổi phác đồ thuốc chống lao Xác suất tích lũy xuất biến cố kéo dài QTcF AE kéo dài QTcF tập trung xuất khoảng - tháng đầu tiên, phù hợp với giai đoạn sử dụng BDQ phác đồ AE kéo dài QTcF xuất sớm tuần đầu sử dụng liều cao thuốc [161] Nguyên nhân dẫn đến kéo dài khoảng QTcF BDQ 20 chấp nhận rộng rãi thuốc ức chế kênh kali hERG có vai trò hoạt động điện tim [108] AE kéo dài khoảng QTcF xuất giai đoạn ngừng BDQ thời gian bán thải dài (khoảng 5,5 tháng) việc sử dụng Lfx Cfz giai đoạn trì [54] 4.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến xuất AE kéo dài khoảng QTcF Suy kiệt, hạ kali huyết thanh, hạ magiê huyết yếu tố nguy độc lập có ảnh hưởng đến xuất kéo dài QTcF Kết tương đồng nghiên cứu trước Hầu hết nghiên cứu khẳng định mối quan hệ rối loạn điện giải tới biến cố tim mạch [96], [115], [116], [140] 4.4 Ưu điểm, nhược điểm ý nghĩa luận án 4.4.1 Ưu điểm Cỡ mẫu lớn, đại diện cho vùng miền điều trị mơ tả đặc điểm chung bệnh nhân điều trị MDR – TB Việt Nam Chất lượng nghiên cứu tầm soát mức độ cao, trọng vào việc xây dựng công cụ thu thập liệu thống sở triển khai công tác tập huấn cho người thu thập liệu (bao gồm bác sĩ điều trị, dược sĩ, điều dưỡng sở) Có hoạt động giám sát định kỳ sở tham gia nghiên cứu để hỗ trợ kỹ thuật trình thu thập liệu giải vấn đề phát sinh chuẩn hóa thực hành đơn vị tuân thủ theo đề cương nghiên cứu 4.4.2 Nhược điểm Với đặc thù điều trị lao kháng thuốc Việt Nam, bệnh nhân chủ yếu điều trị giám sát cộng đồng Do đó, q trình điều trị có AE khơng khai thác đầy đủ (bệnh 21 nhân nhập viện sở chuyên khoa/đa khoa khác để xử trí AE khơng có liệu khai thác) Một số xét nghiệm sinh hóa đặc thù bilirubin máu, xét nghiệm chức tuyến giáp (T3, T4, TSH), amylase máu nồng độ magie huyết không thực thường xuyên số thời điểm vài sở điều trị lao kháng thuốc nghiên cứu Một số xét nghiệm theo dõi sinh hóa, huyết học định kỳ tháng thực lần làm ảnh hưởng đến việc theo dõi xử trí kịp thời AE Ngồi ra, việc chưa đồng cách ghi nhận biến cố điểm nghiên cứu việc bị mẫu nghiên cứu (bệnh nhân bỏ trị chuyển thay đổi nơi sinh sống…) nghiên cứu dịch tễ cộng đồng nhược điểm chung khó tránh khỏi 4.4.3 Ý nghĩa luận án Ý nghĩa lâm sàng Kết nghiên cứu phục vụ công tác phát hiện, xử trí, theo dõi dự phòng AE bệnh nhân tốt Giúp phân tầng đối tượng bệnh nhân có nguy cao góp phần tăng cường tầm sốt AE, từ đó, cải thiện hiệu điều trị nâng cao chất lượng sống bệnh nhân sử dụng phác đồ điều trị MDR-TB thường quy Đồng thời, từ kết nghiên cứu, Việt Nam trở thành số quốc gia đóng góp vào liệu tồn cầu độ an toàn thuốc BDQ Ý nghĩa phương pháp luận Việc thực thành công phương pháp theo dõi tích cực AE thuốc chống lao góp nâng cao lực CGD CTCLQG Đáp ứng điều kiện cần thiết cho việc triển khai áp dụng phác đồ mới/thuốc chống lao Việt Nam 22 Những đóng góp Đây lần Việt Nam triển khai áp dụng thành công phương pháp giám sát tích cực AE – phương pháp WHO khuyến cáo sử dụng giám sát biến cố thuốc phác đồ thuốc chống lao Phương pháp cho phép xác định đầy đủ tần xuất AE yếu tố ảnh hưởng lên xuất biến cố, từ đó, quy kết mối quan hệ nhân AE thuốc sử dụng lượng giá tác động AE đến kết đầu việc điều trị MDR-TB Đồng thời, nghiên cứu phân tích ADR tim mạch (AE kéo dài khoảng QTcF) phác đồ chứa BDQ thực hành lâm sàng điều trị lao pre-XDRTB/XDR-TB Việt Nam Kết nghiên cứu chứng quan trọng cho việc xây dựng hướng dẫn điều trị bệnh nhân lao kháng thuốc Việt Nam giới 23 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Thực trạng báo cáo phản ứng có hại liên quan đến thuốc điều trị lao kháng thuốc sở liệu báo cáo tự nguyện lưu trữ Trung tâm DI &ADR quốc gia từ năm 2009 đến năm 2015 - Từ năm 2009 đến 2015, hệ thống báo cáo ADR tự nguyện Việt Nam thu nhận tổng số 144 báo cáo ADR liên quan đến thuốc điều trị MDR-TB Số lượng báo cáo ADR sở báo cáo không đồng - Các thuốc điều trị lao nghi ngờ gây ADR nhiều Pto (35,4%), Z (30,6%), Km (27,8%), Lfx (25,7%) với biểu thường gặp bao gồm nôn/buồn nôn (29,2%), dị ứng (21,5%), đau khớp (15,3%) viêm gan (13,9%) - Báo cáo ADR thiếu trường thơng tin cần thiết giúp xác định mối liên quan AE phác đồ điều trị tiền 24 sử dị ứng (66,7%), thông tin tái sử dụng thuốc nghi ngờ (50%) ngừng/giảm liều thuốc nghi ngờ (44,4%) Tần suất xuất biến cố bất lợi (AE) yếu tố ảnh hưởng đến xuất AE điều trị lao đa kháng thuốc thông qua giám sát biến cố tập - Có 74,2% bệnh nhân gặp AE q trình điều trị, tỷ lệ bệnh nhân gặp AE có ý nghĩa lâm sàng SAE 23,4% 18,2% - Các AE ghi nhận nhiều nghiên cứu đau khớp (34,7%), nôn (31,9%), tăng acid uric huyết (29,3%) chán ăn (28,3%) - Các AE thường gặp xuất chủ yếu khoảng tháng điều trị Biến cố có xác suất tích lũy tăng rõ rệt khoảng tháng tăng acid uric huyết - Có 4,4% bệnh nhân phải giảm liều thuốc lao, 8% bệnh nhân phải tạm ngừng ngừng thuốc lao 2,4% bệnh nhân đổi thuốc lao khác - Về SAE, tỷ lệ nhập viện/kéo dài thời gian nằm viện chiếm 14,4%, đe dọa tính mạng chiếm 4,1% tàn tật vĩnh viễn chiếm 1,5% Có bệnh nhân (0,3%) tử vong liên quan đến phác đồ thuốc chống lao - Bệnh nhân nghiện rượu, nghiện ma túy có nguy gặp biến cố tăng acid uric huyết cao Đối với biến cố gan xác định, nghiện rượu, giá trị ALT ban đầu sử dụng liều Pto cao yếu tố nguy độc lập Bệnh nhân nghiện rượu, đái tháo đường, tiền sử bệnh thận sử dụng liều thuốc chống lao đường tiêm cao có nguy gặp AE thận cao Trong đó, tiền sử bệnh thính giác, sử dụng liều thuốc chống lao đường tiêm cao yếu tố nguy AE tiền đình - thính giác Phản ứng có hại tim mạch kéo dài khoảng QTcF phác đồ chứa thuốc chống lao bedaquiline bệnh nhân siêu kháng thuốc, tiền siêu kháng thuốc Việt Nam thông qua giám sát biến cố tập - Có 64,6% bệnh nhân gặp AE kéo dài khoảng QTcF với tổng số 251 lần ghi nhận Trong đó, có 14,1% bệnh nhân có kéo dài khoảng QTcF > 500 ms - Tỷ lệ biến cố gần khơng có khác biệt phác đồ có chứa 1, thuốc gây kéo dài QTcF Tuy nhiên, phác đồ phối hợp thuốc (BDQ+Lfx+Cfz) làm tăng nguy gặp biến cố mức độ nghiêm trọng so với phác đồ có thuốc phối hợp thuốc gây kéo dài QTcF - Giá trị QTcF tăng khoảng tháng thứ - kể từ bắt đầu điều trị giảm dần sau ngừng BDQ - Có 4/99 bệnh nhân phải thay đổi phác đồ điều trị lao biến cố kéo dài khoảng QTcF Trong đó, trường hợp kết luận “có khả năng” trường hợp “có thể” liên quan đến BDQ - Trong số trường hợp tử vong nghiên cứu, có trường hợp đánh giá “có thể” liên quan tới phác đồ chứa BDQ - Bệnh nhân suy kiệt, hạ magie huyết hạ kali huyết có nguy cao kéo dài khoảng QTcF KIẾN NGHỊ Đối với Chương trình Chống Lao Quốc gia hệ thống quản lý chương trình cấp - Tích hợp liệu Cảnh giác Dược chương trình giám sát chủ động bệnh nhân điều trị MDR-TB bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa BDQ vào Cơ sở liệu WHO, tạo đưa Hướng dẫn điều trị Lao kháng thuốc Việt Nam - Tăng cường hoạt động giám sát tích cực độ an tồn thuốc chống lao trình điều trị, đặc biệt với thuốc phác đồ chống lao - Xây dựng tài liệu hướng dẫn, quy trình thống giám sát biến cố bất lợi, đặc biệt biến cố điển hình, có tác động lớn đến việc điều trị chất lượng sống bệnh - nhân Tăng cường hoạt động tập huấn, đào tạo, giám sát bệnh viện tuyến tỉnh, thành phố sở điều trị tuyến Đối với sở điều trị lao kháng thuốc - Tăng cường theo dõi chặt chẽ bệnh nhân biểu bất thường lâm sàng cận lâm sàng để phát xử trí kịp thời biến cố xảy - Cải thiện công tác quản lý bệnh nhân điều trị lao kháng thuốc nhằm giảm tỷ lệ bệnh nhân bỏ trị - Khuyến cáo bệnh nhân cung cấp đầy đủ thông tin liên quan đến việc điều trị bệnh lý khác lao, việc sử dụng thuốc khác sở điều trị lao kháng thuốc, từ giúp kiểm sốt tốt việc tn thủ điều trị lao tầm soát khả xảy tương tác thuốc bất lợi trình điều trị lao Đối với Trung tâm DI & ADR Quốc gia Hỗ trợ CTCLQG triển khai nghiên cứu theo dõi Cảnh giác Dược chủ động đối tượng sử dụng thuốc phác đồ chống lao mới, đồng thời tư vấn hỗ trợ kỹ thuật cho CTCLQG hoạt động khác liên quan đến Cảnh giác Dược Chương trình DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ Nguyễn Thị Thủy, Cao Thị Thu Huyền, Nguyễn Hồng Dương, Nguyễn Hoàng Anh, Nguyễn Viết Nhung (2017)“Phân tích phản ứng có hại thuốc điều trị lao đa kháng ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện Việt Nam giai đoạn 2009-2015”, Tạp chí Y học thực hành (1054), Số 8/2017, tr 51-55 Nguyễn Thị Thủy, Nguyễn Hồng Dương, Cao Thị Thu Huyền, Vũ Đình Hòa, Nguyễn Hồng Anh, Nguyễn Viết Nhung (2017)“Tổng quan hệ thống phân tích gộp nghiên cứu quan sát biến cố bất lợi thuốc điều trị lao đa kháng/lao siêu kháng”, Nghiên cứu dược & Thông tin thuốc 2017, Tập 8, số 1, tr 29 Nguyễn Thị Thủy, Nguyễn Bảo Ngọc, Nguyễn Thị Mai Phương, Hoàng Thị Thanh Thủy, Nguyễn Viết Nhung, Nguyễn Mai Hoa, Vũ Đình Hòa, Nguyễn Hồng Anh, Nguyễn Quốc Thái (2018), "Biến cố kéo dài khoảng QTcF bệnh nhân sử dụng phác đồ có bedaquilin Chương trình Chống lao Quốc gia", Tạp chí dược học, Số 9/2018, tr 72-75 Nguyễn Thị Thủy, Cao Thị Thu Huyền, Nguyễn Bảo Ngọc, Dương Văn Quang, Vũ Đình Hòa, Nguyễn Hồng Anh, Nguyễn Viết Nhung (2018),“Biến cố thận thính giác điều trị lao đa kháng ghi nhận qua hoạt động giám sát tích cực Việt Nam”, Tạp chí dược học, Số 11/2018, tr.11-15 Thuy T Nguyen, Huyen T T Cao, Hoa D Vu, Quang V Duong, Hoa M Nguyen, Anh H Nguyen, Thuy T Hoang, Hoa B Nguyen, Phu X Vu, Sy N Dinh, Nhung V Nguyen (2017), “Adverse Events During Treatment of Multidrug-Resistant Tuberculosis: The First Cohort Event Monitoring in Vietnam”, The 2nd international conference on pharmacy education and research network of ASEAN, Malaysia, pp 398-407 ... thuốc chống lao bedaquline (BDQ) điều trị tiền siêu kháng/ siêu kháng thuốc Xuất phát từ lý trên, tiến hành đề tài Giám sát phản ứng có hại thuốc điều trị lao kháng thuốc Chương trình Chống Lao Quốc. .. bệnh lao kháng thuốc Lao đa kháng thuốc (MDR-TB): Lao kháng đồng thời với hai thuốc chống lao isoniazid rifampicin Lao tiền siêu kháng thuốc (pre-XDR-TB): Lao đa kháng có kháng thêm với thuốc. .. chủng vi khuẩn lao tiền siêu kháng thuốc (pre-XDR-TB) siêu kháng thuốc (XDR-TB) xuất chưa có phác đồ điều trị hiệu [107] Phác đồ điều trị bệnh nhân lao kháng thuốc bao gồm nhiều thuốc có độc tính