1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư Phổi (UTP) bệnh lý ác tính đường hơ hấp, tỷ lệ mắc bệnh ngày nhiều số trường hợp mắc tăng trung bình 0,5(%) [1] Theo Globocan 2008 tổ chức y tế giới (WHO) công bố, bệnh chiếm 16,5% tổng số ca ung thư chiếm 22,5% ca tử vong số bệnh liên quan tới ung thư Mỗi năm giới ước tính có khoảng 1.600.000 người mắc 1.200.000 người tử vong UTP Tại Mỹ, ước tính năm 2010 có khoảng 222.520 ca mắc 157.300 người chết UTP Ở Việt Nam UTP đứng đầu bệnh ung thư nam thứ nữ Ứớc tính hàng năm có khoảng 6.950 ca UTP mắc [1], [2] Theo phân loại Tổ chức Y tế giới, mô bệnh học UTP chia làm hai típ UTP tế bào nhỏ (TBN) UTP không tế bào nhỏ (KTBN), UTPKTBN chiếm khoảng 80%, hai típ bệnh có phương pháp điều trị tiên lượng khác [2], [3], [4], [5], [6] Hiện dù có nhiều tiến chẩn đốn điều trị số bệnh nhân tử vong UTP không giảm triệu chứng lâm sàng UTP giai đoạn sớm khơng đặc hiệu khó chẩn đốn phát bệnh thường giai đoạn muộn Ở giai đoạn muộn việc đánh giá mức độ lan tràn bệnh để định phác đồ điều trị quan trọng Trong điều trị UTPKTBN phương pháp chính: Phẫu thuật, hóa chất xạ trị, phẫu thuật phương pháp điều trị giai đoạn tổn thương khu trú (giai đoạn I, giai đoạn II, giai đoạn III a) Hóa chất xạ trị thường áp dụng điều trị giai đoạn muộn không khả phẫu thuật làm cải thiện triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm [4], [5] Quan niệm trước điều trị hóa chất UTPKTBN giai đoạn muộn đáp ứng hạn chế, nhiều độc tính thời gian sống thêm không rõ ràng Tuy nhiên, thuốc đời đưa vào điều trị (Vinorelbine, Gemcistabine, nhóm Taxane) góp phần tăng đáp ứng, cải thiện tốt triệu chứng kéo dài thời gian sống thêm bệnh nhân UTPKTBN [4], [5], [7], [8] Vinorelbine thuốc hóa chất thuộc nhóm Vinca alcaloid bán tổng hợp hệ thứ chứng minh có tác dụng UTPKTBN giai đoạn muộn [3], [9], [10] Qua thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh phác đồ Vinorelbine kết hợp Cisplatin với phác đồ trước Cisplatin đơn chất Cisplatin kết hợp với Etoposide với Vinca ancaloid phác đồ Vinorelbine – Cisplatin vượt trội hơn, mặt khác so với phác đồ có kết hợp nhóm Taxane (Paclitaxel, Docetaxel) phác đồ Vinorebine - Cisplatin có tính kinh tế hơn, hiệu tương đương Các thử nghiệm pha III chứng minh ưu phác đồ kết hợp Vinorelbine với Cisplatin bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III b, IV cho kết thấy cải thiện tốt triệu chứng, tăng tỷ lệ đáp ứng thời gian sống [4] [11], [1], [2] Do hiệu quả, tính ưu việt phác đồ Vinorelbine – Cisplatin nên phác đồ Vinorelbine – Cisplatin chấp nhận giới Việt Nam điều trị UTPKTBN giai đoạn lan tràn, coi biện pháp điều trị bước đầu Cho tới chưa có đánh giá nước hiệu độ an tồn phác đồ Vì tiến hành đề tài “Đánh giá hiêụ hóa trị phác đồ Vinorelbine - Cisplatin ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb- IV” nhằm mục tiêu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTPKTBN giai đoạn IIIb- IV Đánh giá tỷ lệ đáp ứng số độc tính phác đồ Vinorelbine - Cisplatin CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy 1.1.1 Dịch tễ học UTP bệnh gây tử vong cao số bệnh ung thư Tại Mỹ, ước tính năm 2010 có khoảng 222.520 ca mắc 157.300 người chết UTP, số có 15(%) số bệnh nhân sống năm sau chẩn đoán bệnh [1], [14] Ở Việt Nam theo nghi nhận Hà Nôị giai đoạn 2006-2007 ung thư phế quản phổi đứng hàng đầu nam giới chiếm 21,4% tổng số loại ung thư, tỷ lệ mắc theo tuổi 39,9/100.000 vị trí thứ nữ giới chiếm 8,1%, tỷ lệ mắc theo tuổi 13,2/100.000 Ghi nhận ung thư thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1995 - 1998, tỉ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi nam 26,9/100000 dân nữ 7,5/100.000 dân, tăng lên 29,5/100.000 dân nam 12,4/100.000 dân nữ năm 2003 Theo số liệu công bố từ chương trình điều tra ung thư Tổ chức Y tế Thế giới tiến hành (Globocan) năm 2008 Việt Nam có 20.659 bệnh nhân UTP mắc [1], [12], [13], [15], [16], [17] 1.1.2 Căn nguyên yếu tố nguy - Thuốc lá, thuốc lào: Theo Tổ chức Y tế Thế giới hút thuốc lá, thuốc lào dạng hút thuốc khác gây chết 100 triệu người toàn giới Hiện hàng năm thuốc giết hại triệu người, người hút thuốc có tuổi thọ trung bình ngắn người khơng hút thuốc làm tăng tỷ lệ tử vong 30%- 80% mắc bệnh lý phổi bệnh tim mạch Khói thuốc có chứa 4000 loại hóa chất có 200 loại có hại cho sức khỏe người theo Tổ chức nghiên cứu UT quốc tế có 78 chất gây UT khác Hút thuốc yếu tố gây nên UTP, khoảng 90% số trường hợp chẩn đoán UTP giới có liên quan tới hút thuốc Những người hút thuốc có nguy UTP cao gấp 10 lần so với người không hút, mức độ tăng nguy phụ thuộc vào tuổi bắt đầu hút (hút sớm nguy cao), số lượng hút (càng lớn nguy cao ), thời gian hút (càng dài nguy bệnh lớn) Hút thuốc làm tăng nguy ung thư loại tế bào tỷ lệ khác ung thư tế bào vẩy tế bào nhỏ tăng 5-20 lần, dạng tuyến tế bào lớn tăng gấp 2- lần Tác động thuốc hình thành UTP Q sản phế nang khơng điển hình Các chất gây ung thư thuốc Biểu mô phế quản Di sản biểu mơ phế quản U tuyến ác tính Thường quan sát thấy biến đổi gen Rối loạn chu trình tế bào Rối loạn chu trình chết tế bào Rối loạn ức chế tiếp xúc Khả gây di Loạn sản Ung thư phổi Ung thư chỗ Những người hút thuốc nhiều năm ngừng hút giảm nguy bị UTP Tuy nhiên, cao người khơng hút nên cần tuyên truyền người không nên hút thuốc thuốc Nguy bị UTP tăng cao người hút thuốc thụ động, người bị hít thuốc lâu ngày có nguy cao 1,5 lần so với người không hút thuốc thuốc [5], [6],[18], [19] - Ơ nhiễm khơng khí: Nguy UTP ngày tăng cao theo q trình cơng nghiêp hóa, đại hóa nhiễm mơi trường Các chất gây ô nhiễm chất thải từ trình đốt nhiên liệu giao thơng, cơng nghiệp, sinh hoạt, rác thải cơng nghiệp, bụi, phóng xạ, chất thải từ động cơ….Người ta nhận thấy UTP sinh nhiều nước có cơng nghiệp giao thông phát triển Trong nước tỷ lệ UTP thành thị cao nông thôn Nghiên cứu thực nghiệm phân tích hóa học có số chất hóa học gây ung thư Amiăng, Benryllium, Ete, Hydrocacbon thơm đa vòng, Crom, Nikel hợp chất Asen vô [5], [18], [20] Chất khí Radon người thợ cơng nhân khai thác tiếp xúc thường xuyên phơi nhiễm cao với chất khí Radon có khả gây UTP Ngồi khói cơng nghiệp chất đun nấu tiếp xúc nhiều có nguy UTP cao 2,5 lần so với đối tượng không tiếp xúc thường xuyên [5], [18] - Bức xạ ion hóa: Bức xạ ion hóa gây ung thư hầu hết quan có UTP, ngồi xạ từ xạ thiên nhiên, tia vũ trụ, đất, vật liệu xây dựng nguồn người tạo chẩn đoán điều trị y học ( máy chụp tia x, tia phóng xạ, nguồn phóng xạ) - Các bệnh phổi: Các chấn thương sẹo, xơ phổi, lao phổi phối hợp với ung thư, người ta cho lao phổi làm giảm miễn dịch số thuốc chống lao thực nghiệm gây ung thư Trên sẹo xơ phế quản mãn dị sản dạng biểu bì - Tuổi: Ở hai giới, tỉ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần lứa tuổi sau 40 Phần lớn UTP chẩn đoán tuổi 35 - 75, đỉnh cao lứa tuổi 55 - 65 Đây nhóm tuổi xếp vào nhóm có nguy cao - Giới: Nam mắc nhiều nữ, tỉ lệ nam/nữ khoảng 6:1 Tại Việt Nam, từ trước năm 1994 tỉ lệ mắc nam/nữ khoảng 8:1, tỉ lệ 4:1 - Virus: HPV virus gây u nhú người có vai trò UTP, chứng tỷ lệ phát Virus ung thư biểu mô phế quản thay đổi - Gen: Những bất thường di truyền học ung thư phổi đa dạng Người ta thấy nhiễm sắc thể bị đoạn nhiều tế bào UTP, bật nhiễm sắc thể vùng 3p21 Gen p53, gen nghiên cứu rộng rãi UTPTBN, bị biến đổi 60% bệnh nhân UTPKPTBN Ngồi nhiều biến đổi khác gen Kras, EGFR, Her2/neu nghiên cứu để áp dụng phương pháp điều trị UTPKPTBN [5], [18], [19] 1.2 Giải phẫu ứng dụng ung thư phổi 1.2.1 Giải phẫu khí phế quản phổi Phổi quan nội tạng nằm lồng ngực lại mở thông với môi trường bên ngồi nhằm trao đổi khí Phổi có cấu tạo phức tạp - Khí quản: Đi từ quản tới chỗ chia đôi thành phế quản gốc ngang mức đốt sống ngực - Phế quản gốc: Phế quản gốc tính từ nơi phân khí quản đến rốn phổi - Cây phế quản: Phế quản gốc đến phổi chia nhánh nhỏ dần vào phổi thành phế quản thùy phế quản phân thùy tiểu phế quản phế nang [18] 1.2.2 Ứng dụng ung thư phổi Phổi giàu bạch huyết nằm khắp tồn mơ liên kết, dẫn lưu bạch huyết cuối đến số chặng hạch bạch huyết, chia số nhóm hạch, chặng hạch sau: chặng hạch phổi (hạch dọc phế quản cấp 2), hạch phế quản phổi (hạch rốn phổi), hạch trung thất, hạch thượng đòn hay hạch thang Trong đó: Nhóm hạch trung thất cao Nhóm hạch cạnh khí quản cao Nhóm hạch trước sau khí quản Nhóm hạch cạnh khí quản thấp Nhóm hạch cửa sổ chủ - phổi Nhóm hạch cạnh chủ Nhóm hạch carina Nhóm hạch carina cạnh thực quản, Nhóm hạch dây chằng phổi Nhóm 10 hạch rốn phổi Nhóm 11 hạch gian thùy Nhóm 12 hạch thùy phổi Nhóm 13 hạch phân thùy Nhóm 14 hạch hạ phân thùy Các hạch phổi nằm chạc chia đôi nhánh động mạch phổi Các hạch phế quản phổi nằm dọc theo bên cạnh phần thấp phế quản gốc (hạch rốn phổi) chỗ chia đôi phế quản gốc vào thành phế quản thùy (các hạch gian thùy), hạch tạo nên nhóm rốn phổi theo quan điểm nhà xạ trị Các hạch trung thất chia làm nhóm: Nhóm trên: Gồm hạch nằm Carina nhóm hạch: cạnh khí quản cao, trước khí quản, sau khí quản cạnh khí quản thấp Hạch tĩnh mạch azygos nhóm gọi nhóm cửa sổ chủ phổi Nhóm dưới: Gồm hạch nằm carina gồm nhóm nhỏ sau: hạch vùng carina, hạch trung thất hạch cạnh thực quản, hạch dây chằng phổi Bạch huyết từ thùy phổi phải dẫn lưu đến hạch phế quản phổi Bạch huyết từ thùy trái đổ tĩnh mạch góc trung thất bên tĩnh mạch góc trung thất đối bên Bạch huyết từ thùy bên đổ hạch carina từ đổ trung thất bên phải (riêng bạch huyết thùy trái dẫn lưu đến trung thất trái) trực tiếp đổ hạch trung thất [5], [18] 1.3 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng - Giai đoạn sớm: Bệnh phát triển âm thầm, triệu chứng nghèo nàn khơng có triệu chứng gợi ý: Nam 40 tuổi, nghiện thuốc thuốc lào, ho kéo dài có đờm lẫn máu, điều trị kháng sinh không đỡ Ở giai đoạn sớm u ngoại vi kích thước nhỏ có triệu chứng - Giai đoạn tiến triển: Hầu hết bệnh nhân có triệu chứng bệnh giai đoạn tiến triển Các triệu chứng hay gặp bệnh nhân ung thư phổi: ho, ho máu, đau ngực, khó thở, khàn tiếng … Khi bệnh giai đoạn muộn có triệu chứng lâm sàng phong phú tùy vị trí u, mức độ lan rộng tổn thương * Các triệu chứng hơ hấp: - Ho khan ho có đờm lẫn máu: ho triệu chứng hay gặp bệnh nhân ung thư phổi - Khàn tiếng: Ở bệnh nhân UTP tổn thương dây thần kinh quặt ngược trái dẫn đến liệt dây âm trái - Liệt dây thần kinh hoành: Dây thần kinh hoành dọc hai bên màng tim dễ bị tổn thương xâm lấn khối u nguyên phát khối hạch lớn - Nấc: Do tổn thương thần kinh hoành thần kinh phế vị - Nuốt khó: Có thể hạch trung thất to chèn ép gây tắc nghẽn tổn thương dây quản quặt ngược dẫn đến chức nuốt họng - Khó thở, thở rít: Do tổn thương lòng khí quản khối u to xâm lấn vào khí quản gặp liệt dây hai bên - Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Phù cổ mặt phù áo khoác u chèn ép tĩnh mạch chủ (bên phải) thân tĩnh mạch cánh tay đầu (bên trái) gây phù hố thượng đòn trái, đỏ mặt, tĩnh mạch cổ ngực giãn - Tràn dịch màng phổi: Khoảng 15% bệnh nhân UTP có tràn dịch màng phổi lúc chẩn đoán Mặc dù hầu hết trường hợp tràn dịch cuối xác định ác tính, khoảng nửa ban đầu có tế bào học âm tính - Tràn dịch màng tim: Xuất - 10% bệnh nhân UTP Bệnh nhân thường biểu khó thở, đặc biệt nằm triệu chứng đầu tiên, kèm theo có lo âu, cảm giác bó chặt ngực xương ức, giãn tĩnh mạch cổ gan to - Hội chứng Pancoast - Tobias: đau vai cánh tay bên với dị cảm vùng da chi phối đốt sống cổ (C7) ngực (D1) u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay xâm lấn xương sườn I - Hội chứng Claude - Bernard - Horner: sụp mi, co đồng tử, lác ngồi, nửa mặt da khơ đỏ u đỉnh phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm đám rối thần kinh vùng cổ - Viêm bạch huyết lan tỏa: Từ khối u nhu mô phổi, lan tỏa có đặc điểm khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo mức độ lan rộng xâm nhập * Các hội chứng cận u: -Các hội chứng nội tiết: 10 + Hội chứng tiết hormon chống niệu không phù hợp ADH - Anti Diuretic Hormone (SIADH - Syndrome of Inappropriate ADH): gây hạ natri huyết thanh, dẫn đến lú lẫn, ngủ lịm hay co giật + Hội chứng tăng tiết ACTH (Adrenocorticotropic Hormone): sút cân, tăng huyết áp, phù, giảm kali huyết, ACTH huyết cao + Tăng calci huyết + Hội chứng tăng sản sinh βHCG (Human chorionic gonadotropin): biểu lâm sàng chứng vú to nam giới dậy sớm nữ giới + Tăng sản sinh hormon khác: calcitonin, prolactin, serotonin, insulin - Các hội chứng thần kinh: + Hội chứng Lambert - Eaton (hội chứng nhược giả): viêm đa dây thần kinh dẫn đến nhược cơ, yếu gốc chi mệt mỏi + Bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính - Hội chứng Pierre Marie: to đầu chi, đau nhức phì đại xương khớp - Các hội chứng cận u biểu da: viêm da, dày lớp gai, chai đa sừng hố lòng bàn tay gót chân - Các biểu tim mạch, huyết học: viêm nội tâm mạc, huyết tắc không nhiễm khuẩn, huyết tắc xa, tình trạng máu nhanh đơng chiếm 10 15% Số lượng tiểu cầu tăng, tăng sinh sợi huyết 54% trường hợp - Các biểu thận: viêm cầu thận màng hội chứng thận * Các triệu chứng di căn: UTPKTBN di tới vị trí thể phổ biến di não, xương, gan - Di não: Các biểu di não đa dạng tuỳ thuộc vào vị trí tổn thương mức độ phù não Bệnh nhân biểu đau đầu, 10.Piccirillo MC, Daniele G (2010), “Vinorelbine for non-small cell lung cancer”, National Cancer Institute, Napoli, Italy, 3:493-510 11 Gebbia V , Caruso M , R Valenza (1994), “Vinorelbine plus cisplatinum for the treatment of stage IIIB and IV non small cell lung carcinoma”, Anticancer Res.,9-1247 12.Kelly K , J Crowley (2001), “Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non small-cell lung cancer”, J Clin Oncol, 8-3210 13.Provencio M, de Las Peñas R (2010), “Cisplatin plus vinorelbine as firstline treatment for advanced non-small-cell lung cancer”, Lung Cancer., 68(3):9-415 14.Nguyễn Văn Hiếu, Hồng Đình Chân (2010), “Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư”, nhà xuất Y học, trang 197- 216 15.Phạm Hoàng Anh, Nguyễn Hoài Nga, Trần Hồng Trường, Trịnh Thị Hoa, Bùi Hải Đường cộng (1998), "Tình hình bệnh ung thư Hà Nội giai đoạn 1996 - 1999", Tạp chí y học thực hành, (số 431), trang 8-11 16.Nguyễn Bá Đức (2006), “Tình hình ung thư Việt Nam giai đoạn 2001 2004 qua ghi nhận ung thư tỉnh thành Việt Nam”, Tạp chí y học thực hành, (số 541/2006), Bộ Y tế xuất bản, trang 17.Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Chấn Hùng cộng (2005), “Kết bước đầu nghiên cứu dịch tễ học mô tả số bệnh ung thư vùng địa lý Việt Nam giai đoạn 2001 - 2003”, Đặc san ung thư học quý I - 2005, Hội phòng chống ung thư Việt Nam, trang 3-7 18.Bùi Cơng Tồn, Trần Văn Thuấn (2007), “Ung thư phổi”, Chẩn đoán điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất Y học, Hà Nội, trang 176-187 19.Bùi Quang Huy (2008), Đánh giá hiệu điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn IIIb - IV phác dồ Gemcitabin - cisplatin bệnh viện K, Luận văn thạc sĩ chuyên ngành ung thư, Thư viện Đại học Y Hà Nội 20.Ngô Quý Châu (2008), “Ung thư phổi”, Nhà xuất Y học 21.Schottenfeld D, Searle JG (2005), "The etiology and epidemiology of lung cancer", Lung cancer principles and practice, Lippilcott William & Wilkins, 3-20 22.Blot W, Fraumeni JF Jr(1975), “Arsenical air pollution and lung cancer”, Lancet: 142-144 23.Võ Văn Xuân (2001), “Ung thư phế quản phổi”, Hướng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thư, Nhà xuất Y học, Hà Nội, trang 167-178 24.Godlstraw P, Crowley J, Chanskey K, et al (2007), “ The IASLC lung cancer staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming(seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours”, J Thorac Oncol, 2(8): 706-714 25.Bùi Cơng Tồn (2003), “Ung thư phế quản”, Thực hành xạ trị bệnh ung thư, Nhà xuất Y học, Hà Nội , trang 303-314 26.National Cancer Registry Malaysia (2002), Cancer incidence in Malaysia 2002 - the first report of the National Cancer Registry, 127 27 Galetta, Caruso(2008),“Cisplatin plusweekly vinorelbine versus cisplatin plus vinorelbine on days and in advanced non-small celllung cancer”: a prospective randomized phase III trial of the G.O.I.M (Gruppo Oncologico Italia Meridionale), Lung Cancer., 61(3):369-77 28.Douillard JY, Gervais R, Dabouis G (2005), “ Sequential two-line strategy for stage IV non-small-cell lung cancer: docetaxel-cisplatin versus vinorelbine-cisplatin followed by cross-over to single-agent docetaxel or vinorelbine at progression”, Ann Oncol, 9-81 29 Caffo O, MurgiaV(2013), “An evaluation of the pharmacokinetics and clinical use of vinorelbine for NSCLC treatment”, Expert Opin Drug Metab Toxicol, (8) :51-1037 30 Belani C (2001), “Phase III randomized trial of docetaxel in combination with cisplatin or carboplatin or vinorelbine plus cisplatin in advanced nonsmall cell lung cancer”, Division of Medical Oncology,28 (3 Suppl 9)4-10 31 Ohe Y, Ohashi Y, Tamura T (2007), “Randomized phase III study of cisplatin plus irinotecan versus carboplatin plus paclitaxel, cisplatin plus gemcitabine, and cisplatin plus vinorelbine for advanced non-smallcell lung cancer” Ann Oncol., 23-327 32 Ozkaya S, Findik S, Dirican A, Atici AG (2012), Long-term survival rates of patients with stage IIIB and IV non-small cell lung cancer treated with cisplatin plusvinorelbine or gemcitabine”, Exp Ther Med., 10351038 33.Nguyễn Thị Thanh Huyền (2007), Đánh giá kết điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn IIIB- IV phác đồ Docetaxel- Carboplatin tai bệnh viện K , Luận văn thạc sĩ chuyên nghành ung thư, Thư viện Đại học Y Hà Nội 34 Okuda K , Hirose T, Y Murata (2012), “valuation of the safety and efficacy of combination chemotherapy with vinorelbine and platinum agents for patients with non-small cell lung cancer with interstitial lung disease”, Anticancer Res., ):5475-80 35.Douillard JY, Dabouis G, Le Groumellec A (2005), "Sequential two-line strategy for stage IV non-small-cell lung cancer: docetaxel-cisplatin versus vinorelbine-cisplatin followed by cross-over to single-agent docetaxel or vinorelbine at progression”, Ann Oncol.,:81-9 36 Rolski J, Schneider CP , Gatzemeier U (2009), “final results of a randomised multinational phase III study alternating oral and i.v vinorelbine plus cisplatin versus docetaxel plus cisplatin as firstline treatment of advanced non-small-cell lung cancer”, Ann Oncol., 561249 37 Maniadakis N, Fragoulakis V, Simou E, ( 2010 ) “Economic evaluation of docetaxel-gemcitabine versus vinorelbine-cisplatin combination as frontline treatment of patients with advanced/metastatic non-small-cell lung cancer in Greece” Ann Oncol, (7):7-1462 38.Pujol JL, Breton JL, Gervais R, Rebattu P, Depierre A, (2005 ) “Gemcitabine-docetaxel versus cisplatin-vinorelbine in advanced or metastatic non-small-cell lung cancer: a phase III study addressing the case for cisplatin.”, Ann Oncol, 10-602 39 Leighl NB, Mittmann N, (2013), “ Economic analysis of a randomized phase III trial of gemcitabine with cisplatin plusvinorelbine or cisplatin plus plus vinorelbine compared gemcitabine for advanced non-small-cell lung cancer”, Lung Cancer., 20-115 40 Gebbia V , V Lorusso , Galetta D (2010) “First-line cisplatin with docetaxel or vinorelbine in patients with advanced non-small-cell lung cancer”, Lung Cancer., 24-218 41 H Murakami , Takahashi T (2012) “Feasibility of postoperative adjuvant chemotherapy of cisplatin plus vinorelbine for completely resected nonsmall-cell lung cancer”, Respir Investig (4) :61-157 42 Douillard, Tribodet(2010),“Adjuvant cisplatin and vinorelbine for completely resected non-small cell lung cancer”, J Thorac Oncol , 8-220 43.Vũ Văn Vũ, Đặng Thanh Hồng cộng (2001), “Hoá trị ung thư phổi nguyên phát Trung tâm ung buớu thành phố Hồ Chí Minh”, Y học thành phố Hồ Chí Minh số đặc biệt chuyên đề ung bướu học, tập 5, (phụ số 4), trang 249-253 44.Gatzemeier U, von Pawel J, Gottfried M et al (2000), “Phase III comparative study high - dose Cisplatin versus a combination of Paclitaxel and Cisplatin in patients with advanced non small cell lung cancer”, J Clin Oncol, (18), 3390-3399 45.Globocan I (2005), Cancer incidence, mortality and prevalence, World wide version 1.0, IARC Cancerbase No.5, Lyon, IARC Press, 2002 46.Hoàng Trọng Tùng (2006), Đánh giá kết điều trị đa phương thức ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn IIb, IIIa Bệnh viện K 2002 2006, Luận văn thạc sĩ chuyên ngành ung thư, Thư viện Đại học Y Hà Nội 47.Lê Thu Hà (2008), Đánh giá hiệu điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn IIIb - IV phác đồ paclitaxel - Carboplatin bệnh viện U bướu Hà Nội, Luận văn thạc sĩ chuyên ngành ung thư, Thư viện Đại học Y Hà Nội 48.Langer CJ, Leighton JC, Comis RL, et al (1995), “Paclitaxel and Carbopatin in combination in the treatment of advanced non-small cell lung cancer: a phase II toxicity, response, and survival”, J Clin Oncol, Jun;13,229(3 Suppl 6): 64 - 9, 1870-1860 49.Langer C, Li S, Schiller J et al (2007), “Randomized phase II trial of Paclitaxel plus carboplatin or gemcitabine plus cisplatin in Eastern Cooperative Oncology Group performance status non-small-cell lung cancer patients: ECOG 1599.”, J Clin Oncol Feb 1;25(4):41-23 50.Rosell R, Gatzemeier U et al (2002), "Phase III randomised trial comparing paclitaxel/carboplatin with paclitaxel/cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a cooperative multinational trial", Ann Oncology, 13: 1539-1549 51.Phan Lê Thắng (2002), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học ung thư phổi nguyên phát đã phẫu thuật bệnh viện K 1999-2001, luận văn thạc sỹ Y học, Hà nội 52.Treat JA, Edelman MJ, Socinski MA et al (2010), “A retrospective analysis of outcomes across histological subgroups in a three-arm phase III trial of gemcitabine in combination with carboplatin or paclitaxel vs Paclitaxel plus carboplatin for advanced non-small-cell lung cancer”, Lung cancer Dec;70(3):340-6 53 Lê Thị Huyền Sâm (2012), “Đánh giá kết điều trị phác đồ Paclitaxel - Carboplatin bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn IIIb - IV Trung Tâm Ung Bướu Hải Phòng từ năm 2007 – 2011”, Luận văn thạc sĩ chuyên ngành ung thư, Thư viện Đại học Y Hà Nội 54.Kosmidis P, Mylonakis N, Skarlos D et al (2000), "Paclitaxel (175mg/m2) plus carboplatin (5 AUC) versus paclitaxel (225 mg/m 2) plus carboplatin (6AUC) in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): a multicenter randomized trial", Ann Oncol, 11: 799-805 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Đánh giá tỷ lệ đáp ứng số độc tính phác đồ Vinorelbine - Cisplatin CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Căn nguyên yếu tố nguy 1.2 Giải phẫu ứng dụng ung thư phổi 1.2.1 Giải phẫu khí phế quản phổi 1.2.2 Ứng dụng ung thư phổi 1.3 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 1.3.2 Cận lâm sàng 11 1.4 Phân loại MBH giải phẫu bệnh lâm sàng 14 1.4.1 Phân loại MBH 14 1.4.2 Giải phẫu bệnh lâm sàng 16 1.5 Chẩn đoán 16 1.5.1 Chẩn đoán xác định 16 1.5.2 Chẩn đoán giai đoạn 16 1.6 Điều trị UTPKTBN 19 1.6.1 Điều trị theo giai đoạn 19 1.6.2 Điều trị UTPKTBN tái phát không đáp ứng với phác đồ nghiên cứu: 22 1.6.3 Hướng điều trị ung thư phổi 23 1.6.4 Điều trị hoá chất giai đoạn IIIB-IV 23 1.7 Các thuốc nghiên cứu [3], [10], [39], [40], [41] 28 1.7.1 Cispla Cisplatin 28 1.7.2 Vinorelbine 30 CHƯƠNG 32 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 32 2.1 Đối tượng nghiên cứu 32 2.1.1 Tiêu chẩn lựa chọn 32 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 32 2.2 Phương pháp nghiên cứu 32 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 32 2.2.2 Cỡ mẫu cách chọn 33 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 33 2.2.4 Phương pháp tiến hành 34 2.3 Các tiêu, tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu 39 2.4 Kỹ thuật khống chế sai số 43 2.5 Phân tích sử lý số liệu 43 2.6 Đạo đức nghiên cứu 43 CHƯƠNG 46 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 46 3.1 Đặc điểm chung bệnh nhân 46 3.1.1 Tuổi 46 3.1.2 Giới 47 3.1.3 Tình trạng hút thuốc 47 3.2 Lâm sàng –cận lâm sàng 49 3.2.1 Lý vào viện 49 3.2.2.Thời gian có triệu chứng đến nhập viện 50 3.2.3.Triệu chứng lâm sàng thường gặp 50 3.2.4 Tình trạng tồn trạng 51 3.2.5 Phần trăm bệnh nhân theo số Karnofski 51 3.2.6 Kích thước u 52 3.2.7 Tình trạng di hạch 53 3.2.8 Vị trí u 53 3.2.9 Phân loại mô bệnh học 54 3.2.10 Phân loại giai đoạn bệnh 55 3.2.11 Mơ bệnh học nhóm tuổi nghiên cứu 56 3.2.12 Giai đoạn lâm sàng nhóm tuổi nghiên cứu 57 3.2.13 Chất điểm 58 3.2.14 Vị trí di xa 59 3.3 Điều trị 60 3.3.1 Số chu kỳ hoá chất 60 3.3.2 Đáp ứng triệu chứng lâm sàng 61 3.3.3 Tình trạng đáp ứng thực thể sau điều trị 61 3.3.4 Đáp ứng theo giai đoạn bệnh 62 3.3.5 Tình trạng đáp ứng theo típ MBH 63 3.3.6 Tình trạng đáp ứng theo số chu kỳ hóa chất 63 3.4.7 Đáp ứng theo số yếu tố khác 65 3.4 Một số tác dụng phụ phác đồ 66 3.4.1 Tác dụng phụ hệ tạo huyết 66 3.4.2 Một số tác dụng phụ hệ tạo huyết 67 CHƯƠNG 68 BÀN LUẬN 68 4.1 Đặc điểm chung bệnh nhân 68 4.1.1 Tuổi 68 4.1.2 Giới 69 4.1.3 Tình trạng thời gian hút thuốc 69 4.2 Triệu chứng lâm sàng 70 4.3 Cận lâm sàng 73 4.4 Phân loại mô bệnh học 75 4.5 Vị trí di xa 76 4.6 Phân loại giai đoạn bệnh 77 4.7 Điều trị 77 4.8 Một số tác dụng phụ phác đồ 78 KẾT LUẬN 79 KHUYẾN NGHỊ 81 TÀI LIỆU THAM KHẢO 82 DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên so sánh hóa trị Cisplatin đơn chất với phối hợp thuốc [4], [5] 25 Bảng 1.2 Các thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh hóa trị kết hợp thuốc [4], [5] 27 Bảng 2.1 Đánh giá toàn trạng theo số Karnofsky 39 Bảng 2.2 Thang điểm đau WHO 40 Bảng 2.3 Đánh giá đáp ứng với điều trị hoá chất 40 Bảng 2.4 Độc tính hệ tạo huyết 40 Bảng 2.5 Độc tính hệ tiêu hóa 42 Bảng 2.6 Độc tính Gan 43 Bảng 2.7 Độc tính Thận 43 Bảng 3.1 Nhóm tuổi 46 Bảng 3.2 Tình trạng hút thuốc 47 Bảng 3.3 Lý vào viện 49 Bảng 3.4 Thời gian có triệu chứng đến nhập viện 50 Bảng 3.5 Triệu chứng lâm sàng thường gặp 50 Bảng 3.6 Thể trạng chung 51 Bảng 3.7 Tình trạng gầy sút 51 Bảng 3.8 Tỷ lệ phần trăm bệnh nhân theo số Karnofski 51 Bảng 3.9 Kích thước u 52 Bảng 3.10 Tình trạng hạch 53 Bảng 3.11 Vị trí u phim CT 53 Bảng 3.12 Vị trí u thùy phổi 54 Bảng 3.13 Phân loại mô bệnh học tế bào học 54 Bảng 3.14 Phân loại giai đoạn bệnh 55 Bảng 3.15 Phân bố típ mơ bệnh học theo nhóm tuổi 56 Bảng 3.16 Phân bố giai đoạn lâm sàng theo nhóm tuổi nghiên cứu 57 Bảng 3.18 Chất điểm 58 Bảng 3.19 Vị trí di 59 Bảng 3.20 Số chu kỳ hóa chất 60 Bảng 3.21 Đáp ứng triệu chứng lâm sàng 61 Bảng 3.22 Tình trạng đáp ứng điều trị 61 Bảng 3.23 Đáp ứng theo giai đoạn bệnh 62 Bảng 3.24 Tình trạng đáp ứng theo típ MBH 63 Bảng 3.25 Tình trạng đáp ứng theo số chu kỳ hóa chất 63 Bảng 3.26 Đáp ứng theo số yếu tố khác 65 Bảng 3.27 Tác dụng phụ hệ tạo huyết 66 Bảng 3.28 Tác dụng phụ hệ tạo huyết 67 Chất điểm u CEA(kháng nguyên ung thư bào thai) glycoprotein có trọng lượng phân tử cao tế bào sản xuất hai tháng đầu thời kỳ phôi thai Quá trình kết thúc thai nhi tháng tuổi Trong q trình biến đổi ác tính, q trình biệt hóa ngược khơng bị ức chế khiến cho tế bào tái sản xuất chất thời kỳ phơi thai có CEA 75 Nồng độ CEA có liên quan tới giai đoạn tiến triển ung thư phổi Độ nhậy CEA UTP thấp Trong nghiên cứu thấy bệnh nhân có số xét nghiệm CEA tăng chiếm 75,6% có lẽ bệnh chúng tơi chưa điều trị Bệnh tiến triển [20] 75 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Giới tính 47 Biểu đồ 3.2: Phân bố bênh nhân theo thời gian hút thuốc 48 Biểu đồ 3.3: Phân bố loại giai đoạn bệnh 55 Biểu đồ 3.4 Vị trí di 59 Biểu đồ 3.5 Phân bố bệnh nhân theo tương quan tình trạng đáp ứng với số đợt hóa chất 64 ... Đánh giá hiêụ hóa trị phác đồ Vinorelbine - Cisplatin ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIb- IV” nhằm mục tiêu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng UTPKTBN giai đoạn IIIb- IV Đánh. .. lâm sàng điều trị hóa chất giai đoạn IIIB- IV Vai trò hóa chất UTPKTBN giai đoạn muộn nhiều điều tranh cãi Do bệnh nhân giai đoạn khơng khả khỏi bệnh nên mục đích điều trị triệu chứng k o dài thời... sánh phác đồ Vinorelbine k t hợp Cisplatin với phác đồ trước Cisplatin đơn chất Cisplatin k t hợp với Etoposide với Vinca ancaloid phác đồ Vinorelbine – Cisplatin vượt trội hơn, mặt khác so với phác