BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN VIỆT TRƢỜNG ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA TRẺ MẮC HỘI CHỨNG ALAGILLE TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG Ngành: Nhi khoa Mã số: 62720135 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2019 Cơng trình hồn thành tại: Đại học Y Dƣợc Thành phố Hồ Chí Minh Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Anh Tuấn (HDC) PGS.TS Tạ Văn Trầm (HDP) Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ Hội đồng đánh giá luận án cấp Trường tại: Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh Vào lúc phút, ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp Thành phố Hồ Chí Minh - Thư viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Đặt vấn đề Đề tài “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trẻ mắc hội chứng Alagille bệnh viện Nhi đồng 1” thực với 04 mục tiêu: - Xác định tỷ lệ đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trẻ mắc hội chứng Alagille - Xác định tỷ lệ đặc điểm đột biến gen JAG1 NOTCH2 trẻ mắc hội chứng Alagille - Xác định mối liên quan kiểu gen với kiểu hình trẻ mắc hội chứng Alagille - Xác định yếu tố liên quan diễn tiến bệnh gan trẻ mắc hội chứng Alagille Tính cấp thiết đề tài luận án Hội chứng Alagille (ALGS) rối loạn tính trội nhiễm sắc thể thường, ảnh hưởng nhiều hệ thống quan khác nhau, chủ yếu bao gồm gan, tim, mắt, cột sống khuôn mặt Bệnh gặp, tỷ lệ mắc bệnh 1:70.000 trẻ sơ sinh Năm 1997, đột biến gen JAGGED1 (JAG1) thuộc nhiễm sắc thể 20 phát nguyên nhân gây ALGS năm 2006, tỷ lệ nhỏ đột biến gen NOTCH2 (< 1%) phát nguyên nhân thứ hai gây bệnh Cả hai gen thuộc đường tín hiệu Notch Từ đó, tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh thay đổi, chẩn đoán xác định ALGS bao gồm gen đột biến gây bệnh JAG1 NOTCH2 biểu lâm sàng Việc chẩn đốn sớm ALGS quan trọng bệnh thường biểu hiệu đa dạng, triệu chứng tương tự với bệnh lý khác, đặc biệt teo đường mật, giai đoạn sơ sinh Hậu trẻ thường bị chẩn đoán nhầm phải chịu can thiệp không cần thiết, làm ảnh hưởng nặng nề đến tiên lượng bệnh phẫu thuật Kasai Điều trị chủ yếu điều trị nâng đỡ, điều trị triệu chứng với chế độ dinh dưỡng hợp lý cho thấy có cải thiện chất lượng sống đáng kể Tiên lượng bệnh chủ yếu dựa vào bệnh lý gan tim Trong tổn thương tim thường gây tử vong sớm bệnh lý gan góp phần định tử vong muộn Hiện tại, giới có nhiều nghiên cứu ALGS biểu lâm sàng đặc điểm di truyền học Kết cho thấy biểu ALGS đa dạng, phong phú, nhiều mức độ khác phát nhiều kiểu gen đột biến Tại Việt Nam, chưa có nghiên cứu ALGS thực ngoại trừ nghiên cứu Lin C Henry Hoàng Lê Phúc phân tích đột biến đánh giá kiểu hình nét mặt trẻ ALGS Việt Nam Tuy nhiên, hạn chế nghiên cứu mẫu nhỏ chưa mang tính đại diện cho dân số Việt Nam, chủ yếu tập trung phân tích đột biến gen kiểu hình nét mặt, kết khơng cho thấy giá trị kiểu hình nét mặt chẩn đoán ALGS (độ đặc hiệu thấp nhiều so với báo cáo giới) Tại khoa Tiêu hóa, bệnh viện Nhi đồng 1, chẩn đoán ALGS chủ yếu dựa vào lâm sàng, thường chẩn đoán nhầm với teo đường mật làm ảnh hưởng chất lượng sống bệnh nhân, không theo dõi bệnh nhân đầy đủ nên chưa tiên lượng biểu bệnh gan sau Từ thách thức đó, chúng tơi tiến hành nghiên cứu “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trẻ mắc hội chứng Alagille bệnh viện Nhi Đồng 1” nhằm góp phần chẩn đoán xác định ALGS, chẩn đoán sớm ALGS, phát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đặc điểm di truyền học trẻ ALGS Bên cạnh đó, với việc theo dõi diễn tiến bệnh, mong muốn phát yếu tố quan trọng góp phần tiên lượng bệnh gan sau, để có kế hoạch chăm sóc, theo dõi sớm nhằm cải thiện tích cực chất lượng sống cho trẻ ALGS Những đóng góp luận án Đề tài có đóng góp định, thể qua kết sau :  Tỷ lệ đặc điểm bất thường gan, khuôn mặt, cột sống, tim chiếm tỷ lệ cao trẻ ALGS bệnh viện Nhi Đồng  Tỷ lệ phát đột biến gen JAG1 75%, với kiểu đột biến kiểu đột biến vơ nghĩa  Góp phần tầm soát di truyền cho thân nhân bệnh nhân Alagille  Bước đầu xác định mối liên quan kiểu gen - kiểu hình trẻ mắc hội chứng Alagille  Bước đầu phát yếu tố có liên quan diễn tiến bệnh gan, tiên đoán khả diễn tiến gan nặng tử vong theo thời gian trẻ mắc hội chứng Alagille Bố cục luận án Luận án có 122 trang, bố cục: mở đầu 03 trang, tổng quan tài liệu 40 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 17 trang, kết nghiên cứu 33 trang, bàn luận 27 trang, kết luận kiến nghi 02 trang Luận án có 39 bảng, 01 sơ đồ, 16 hình, 06 biểu đồ, lưu đồ 139 tài liệu tham khảo tài liệu tiếng Anh, khơng có tài liệu nước, 36 tài liệu năm chiếm 25,8% CHƢƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 LỊCH SỬ HỘI CHỨNG ALAGILLE Năm 1969, bác sĩ Daniel Alagille (24/01/1925 – 8/11/2005) lần đầu mô tả 25 ca thiểu sản đường mật gan có bất thường tim mạch, bất thường cột sống khuôn mặt bất thường Trẻ có biểu ứ mật mạn tính, âm thổi tâm thu, bất thường cung đốt sống, chậm phát triển tâm thần, vận động thiểu sinh dục Ngồi ra, với bất thường mơ học sinh hóa giúp tác giả nghĩ đến hội chứng đặc trưng phân biệt với bệnh lý đường mật khác Năm 1979, Riley mô tả thêm vòng đục sau giác mạc Năm 1997, phát đột biến gen JAG1 nguyên nhân gây ALGS Năm 2006, McDaniell R phát đột biến NOTCH2 nguyên nhân thứ gây biểu ALGS 1.2 SINH BỆNH HỌC Theo tiêu chuẩn cổ điển, thiểu sản đường mật giữ vai trò quan trọng chẩn đoán ALGS đặc điểm thường gặp, kinh điển hầu hết bệnh nhân ALGS (8090%) Tiến trình thiểu sản xuất phát triển suốt giai đoạn nhũ nhi, với tiến trình suy chức gan Tuy nhiên, tiến trình khơng phải ln ln xảy Mặc dù biết có tổn thương trình phát triển đường mật gan, yếu tố làm giảm số lượng đường mật chưa hiểu rõ Vai trò đầy đủ protein JAG1 việc tạo đường mật chưa rõ Giảm số lượng khoảng cửa thâm nhiễm ống mật ghi nhận số trẻ ALGS Lý khác biệt chưa biết Sự đa dạng kiểu hình ALGS đưa giả thuyết vai trò nguyên phát kiểu gen cho kiểu hình hay kiểu hình kết thứ phát biến chứng nội khoa Sự tranh cãi tập trung vào kiểu hình khn mặt đặc trưng bất thường nguyên phát mà thứ phát tình trạng ứ mật mạn tính gây Tuy nhiên, nhà hình thái học nhận dạng bệnh nhân ALGS với bệnh nhân nguyên nhân ứ mật khác Điều cho thấy vai trò nguyên phát kiểu gen Một giả thuyết khác khả ALGS nguyên phát bệnh lý mạch máu Sự bất thường mạch máu ALGS đa dạng, dẫn đến khái niệm yếu tố ảnh hưởng bất thường trình tạo mạch máu hệ thống mạch máu Có chứng cho thấy việc tạo ống mật trưởng thành xảy sau phát triển hệ thống mạch máu gan Tuy nhiên, giả thuyết hợp lý gen liên quan ALGS, gen JAG1 NOTCH2, thành phần tham gia đường tín hiệu Notch, giữ vai trò q trình tạo mạch máu 1.3 BIỂU HIỆN LÂM SÀNG 1.3.1 Bệnh gan Ứ mật mạn tính xảy 95% trường hợp thường gặp giai đoạn sơ sinh hay tháng đầu đời, với biểu vàng da tăng bilirubin kết hợp Các axít mật men gan tăng, ngứa chậm tăng trưởng xảy ra, xuất u vàng Sinh thiết gan không bắt buộc có ứ mật, trường hợp điển hình cho thấy tình trạng thiểu sản đường mật gan, giai đoạn sơ sinh thâm nhiễm ống mật thấy, thường kết hợp viêm khoảng cửa, dẫn đến chẩn đoán nhầm với teo đường mật Điều quan trọng bệnh nhân teo đường mật cần phẫu thuật Kasai, phẫu thuật khơng có lợi cho bệnh nhân ALGS 1.3.2 Bệnh tim Có nhiều nghiên cứu cho thấy bất thường tim mạch gặp 90% bệnh nhân ALGS Ít 2/3 trường hợp có liên quan đường động mạch phổi, bệnh tim bẩm sinh thường gặp với biểu hẹp động mạch phổi ngoại biên (PPS) Tứ chứng Fallot (TOF) bất thường cấu trúc phức tạp thường gặp nhất, biểu 16% trường hợp 1.3.3 Bất thường mắt Vòng đục sau giác mạc đặc điểm mắt thường gặp ALGS, gặp 90% bệnh nhân 1.3.4 Bất thường hệ xương Bất thường hệ xương thường gặp đốt sống hình cánh bướm, gặp khoảng 80% bệnh nhân ALGS Đây tình trạng chẻ dọc hay nhiều đốt sống ngực, nhìn thấy phim Xquang cột sống thẳng trước sau, bất thường hợp cung trước đốt sống Bất thường gặp nhiều bệnh lý khác, ngoại trừ hội chứng đoạn 22q11 1.3.5 Khuôn mặt Trẻ ALGS mô tả đầy đủ biểu khn mặt đặc trưng, nhận diện được, bao gồm trán cao, mắt sâu xa nhau, sóng mũi gãy đầu mũi to, tai to, hàm nhơ cao cằm nhọn Nhìn chung, trẻ ALGS thường có khn mặt hình tam giác Tuy nhiên, lớn lên, đặc điểm trán cao thấy hơn, đó, cằm hàm nhơ rõ 1.4 CẬN LÂM SÀNG Bao gồm xét nghiệm chức quan ảnh hưởng xét nghiệm chẩn đốn phân biệt TIÊU CHUẨN CHẨN ĐỐN 1.5 Tiêu chuẩn cổ điển gồm thiểu sản đường mật gan cộng với triệu chứng lâm sàng Ngày nay, ALGS chẩn đốn dựa vào kiểu gen, kiểu hình Bệnh nhân chẩn đốn ALGS có đột biến gây bệnh gen JAG1 hay NOTCH2 cộng với biểu triệu chứng lâm sàng ĐIỀU TRỊ 1.6  Chế độ dinh dưỡng hợp lý  Bổ sung đầy đủ vitamin khoáng chất  Điều trị triệu chứng  Điều trị biến chứng  Ghép gan  Tham vấn  Theo dõi TIÊN LƢỢNG 1.7 Bệnh tim bệnh gan ảnh hưởng trực tiếp thời gian sống bệnh nhân CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG - PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 THIẾT KẾ NGHIÊN CỨU Mô tả hàng loạt ca 2.2 ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU 2.2.1 Dân số mục tiêu Tất bệnh nhi mắc hội chứng Alagille điều trị Bệnh viện Nhi đồng 11 3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA TRẺ MẮC HỘI CHỨNG ALAGILLE Bảng 3.2 Phân bố lý nhập viện (N=32) Lý nhập viện Tần số Tỷ lệ % Vàng da 21 65,6 Ngứa 12,5 Báng bụng 12,5 Khác 9,4 Bảng 3.5 Đặc điểm bất thƣờng lâm sàng (N=32) Đặc điểm Tần số Tỷ lệ % Bất thường gan 31 96,9 Bất thường tim 24 75 Bất thường cột sống 25 78,1 Bất thường mắt 19 59,4 Khuôn mặt đặc trưng 28 87,5 Bất thường thận 6,3 3.3 ĐẶC ĐIỂM ĐỘT BIẾN GEN CỦA TRẺ MẮC HỘI CHỨNG ALAGILLE Có 32 trường hợp chẩn đốn lâm sàng ALGS tiến hành phân tích đột biến gen JAG1 NOTCH2 Kết có 24 trường hợp (75%) phát có đột biến gen gây bệnh JAG1 Khơng có trường hợp đột biến gen NOTCH2 12 Kiểu đột biến Sai nghĩa Vô nghĩa Lệch khung Cắt nối Mất đoạn nhỏ 4% 13% 29% 21% 33% Biểu đồ 3.3 Các kiểu đột biến gen JAG1 Sai nghĩa Vô nghĩa Lệch khung Cắt nối Biểu đồ 3.4 Vị trí đột biến gen JAG1 Mất đoạn nhỏ 13 Bảng 3.17 Tần suất phát đột biến gen JAG1 thân nhân bệnh nhân ALGS (N=17) Thân nhân (n=26) Tần số Tỷ lệ % Cha (n=9) 17,6 Mẹ (n=15) 5,9 Anh chị em ruột (n=2) Tổng cộng 3.4 23,5 MỐI LIÊN QUAN KIỂU GEN - KIỂU HÌNH CỦA TRẺ MẮC HỘI CHỨNG ALAGILLE Khơng thấy mối liên quan đặc điểm với đột biến gen Không thấy mối liên quan bất thường lâm sàng với đột biến gen Khơng thấy mối lien quan đặc điểm cận lâm sang với đột biến gen 3.5 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN DIỄN TIẾN BỆNH GAN Bảng 3.21 Thời gian theo dõi diễn tiến bệnh gan (N=32) Thời gian theo dõi (tháng) * (TV, KTV): 28 Tần Tỷ lệ số % Gan nhẹ 18 56,3 Gan nặng 14 43,7 (17,5 : 38,5) Diễn tiến bệnh gan 14 Có mối liên quan báng bụng, BTP 206,75µmol/L BTT 114,35µmol/L với diễn tiến bệnh gan Không thấymối liên quan bất thường lâm sàng với diễn tiến bệnh gan CHƢƠNG BÀN LUẬN 1.1 ĐẶC ĐIỂM MẪU NGHIÊN CỨU Về giới tính, chúng tơi nhận thấy nam nhiều nữ 1,3 lần Trong đó, có 14 nữ (44%), 18 nam (56%) Kết tương tự nghiên cứu Ahn KJ Về tuổi phát bệnh, trung vị 6,5 tháng Tuổi phát bệnh tuổi bệnh nhân thời điểm chẩn đoán hội chứng Alagille Tuổi phát bệnh nam muộn so với tuổi phát bệnh nữ (20 tháng so với 3,5 tháng) Nhóm tuổi >4 tháng (17 trường hợp) nhiều nhóm ≤4 tháng (15 trường hợp) Như vậy, chẩn đoán ALGS bệnh viện Nhi đồng muộn sở y tế Nhi khoa tuyến cuối Điều thân nhân bệnh nhân chưa nhận thức bệnh trẻ nên khám bệnh muộn hạn chế chẩn đốn bệnh bác sĩ (do chưa có kinh nghiệm chưa đủ phương tiện chẩn đoán xác định bệnh) Đây vấn đề quan trọng ảnh hưởng tiên lượng sau trẻ ALGS 15 Đa số bệnh nhân đến từ tỉnh thành khác (78,1%) ngồi thành phố Hồ Chí Minh (21,9%) Do đặc điểm bệnh viện Nhi đồng tuyến cuối điều trị Nhi khu vực phía Nam Việt Nam nên đại đa số bệnh nhân đến từ tỉnh lân cận 1.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG 1.2.1 Đặc điểm lâm sàng Trẻ nhập viện phần lớn vàng da (65,6%) Số lại nhập viện ngứa (12,5%), báng bụng (12,5%) trường hợp nhập viện tăng lipid máu, gan to, khò khè Đây vấn đề liên quan bất thường gan mật đặc điểm giúp cha mẹ nhận diện đưa trẻ khám bệnh Tuy nhiên, thói quen người Việt Nam, trẻ thường ủ kín, nằm phòng tối tháng đầu đời nên trẻ thường phát vàng da muộn kinh nghiệm sai lầm cha mẹ cho vàng da giai đoạn bình thường Điều làm ảnh hưởng đến việc chẩn đoán bệnh sớm Kết quả, 53,1% bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng Còn lại, bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng (25%) triệu chứng lâm sàng (21,9%) Đặc điểm tương tự nghiên cứu 80 ca ALGS tác giả Alagille D (1987), Emerick KM (1999) Về đặc điểm lâm sàng, ghi nhận bất thường gan bất thường hay gặp (96,9%), bất thường khuôn mặt (87,5%), bất thường cột sống (78,1%), bất thường 16 tim (75%) thấp bất thường mắt (59,4%) Chỉ có hai trường bất thường thận (6,3%) phát với biểu thận loạn sản đa nang hai bên siêu âm chức thận bình thường trường hợp suy thận cấp (urê creatinin tăng) 1.2.2 Đặc điểm xét nghiệm sinh hóa Các xét nghiệm sinh hóa thực 32 bệnh nhân ALGS bao gồm BTP, BTT, AST, ALT, ALP, GGT, Cholesterol, Triglycerid Kết cho thấy tất giá trị tăng so với ngưỡng bình thường Phạm vi giá trị (giá trị nhỏ giá trị lớn nhất) dao động lớn.Trong đó, hai số BTT GGT tăng cao so với ngưỡng bình thường, tăng 24,3 lần 21,4 lần Điều phù hợp với sinh lý bệnh, phản ánh tình trạng ứ mật trẻ ALGS Phân tích đặc điểm lâm sàng phân theo giới theo tuổi cho thấy, có mối liên quan trung vị BTP, BTT, Cholesterol theo giới Trong đó, nữ có trung vị BTP, BTT cao so với nam (p 90%) [86], [102] Mặc dù tiến hành khảo sát đột biến gen NOTCH2 từ trường hợp khơng có đột biến gen JAG1 phương pháp giải trình tự gen hệ mới, chúng tơi khơng phát trường hợp đột biến gen NOTCH2 tỷ lệ đột biến gen NOTCH2 thấp (< 1%) [93] cỡ mẫu nghiên cứu chúng tơi nhỏ Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân biểu đầy đủ tiêu chuẩn chẩn đốn ALGS khơng có đột biến JAG1 hay NOTCH2 Một hội chứng giống Alagille, di truyền tính trội 18 nhiễm sắc thể thường, khơng liên quan gen JAG1 hay NOTCH2, báo cáo từ gia đình Canada địa Những người mắc bệnh có biểu thiểu sản đường mật, ứ mật hẹp động mạch phổi [119] Vì vậy, bên cạnh vấn đề hạn chế cỡ mẫu, hạn chế kỹ thuật phân tích di truyền (trong nghiên cứu chúng tơi chưa khảo sát đoạn lớn tồn gen JAG1), cần phải có thêm nhiều nghiên cứu sinh bệnh học ALGS 1.3.2 Các kiểu đột biến gen JAG1 Kết phân tích di truyền học chúng tơi có kiểu đột biến, bao gồm đột biến sai nghĩa (29%), đột biến vô nghĩa (33%), đột biến cắt nối (13%), đột biến lệch khung (21%) trường hợp đoạn nhỏ (4%) (p.del D692-C693 - Ex16) Các dạng đột biến tương tự với báo cáo trước 1.3.3 Phân bố vị trí đột biến gen JAG1 Về vị trí đột biến, chúng tơi nhận thấy exon (6 trường hơp) thường bị ảnh hưởng so với exon khác exon 2, 6, 8, 9, 10, 12, 15, 16, 18, 20, 21, 23, 24 nhìn chung tất exon bị ảnh hưởng Kết tương tự với tác giả Li L(2015), Jurkiewicz D (2014), Cho JM(2014), Lin HC (2012), Crosnier C(1999), Krantz ID(1998) 1.3.4 Đặc điểm tính đa hình nucleotide đơn 19 Khi giải trình tự trực tiếp gen JAG1, có số biến đổi cấu trúc gen ghi nhận cấu trúc xem bình thường gặp người khỏe mạnh sản phẩm protein tổng hợp khơng bị ảnh hưởng chức Đặc điểm thay đổi cấu trúc gọi đa kiểu hình nucleotide đơn 1.3.5 Tần suất phát đột biến gen JAG1 thân nhân bệnh nhân ALGS Chúng tiến hành tầm soát 26 thân nhân bệnh nhân (9 cha, 15 mẹ, anh em ruột), khơng có biểu lâm sàng bất thường từ 17 trẻ ALGS xác định có đột biến gây bệnh JAG1 Tầm sốt hoàn toàn sở tự nguyện thân nhân sau giải thích bệnh ý nghĩa việc tầm soát Phần lớn thân nhân bệnh nhân không đồng ý tham gia tâm lý sợ phát bệnh Vì vậy, khơng có đồng ý thân nhân, không tiến hành tầm sốt Kết quả, có trường hợp phát có gen đột biến JAG1 (3 cha, mẹ) bao gồm đột biến IVS10-1G>T (đột biến cắt nối), c.1456-1457insAEx12 (đột biến lệch khung), c3031G>T (p.E1011X) - Ex24 (đột biến vô nghĩa), p.del D692-C693 - Ex16 (đột biến đoạn nhỏ) khơng có trường hợp anh em ruột phát 1.4 MỐI LIÊN QUAN KIỂU GEN - KIỂU HÌNH Ở TRẺ MẮC HỘI CHỨNG ALAGILLE 20 Không thấy mối liên quan đột biến gen JAG1 với bất thường gan, bất thường tim, bất thường mắt, bất thường cột sống, khuôn mặt đặc trưng số bất thường (p>0,05) Tương tự, không thấy mối liên quan đột biến gen JAG1 đặc điểm cận lâm sàng (BTP, BTT, AST, ALP, ALP, GGT, Cholesterol, Triglycerid) (p>0,05) Như vậy, theo kết phân tích ban đầu, chưa thấy mối liên quan kiểu gen - kiểu hình trẻ ALGS Kết tương tự với tác giả trước Krantz (1998) [78], Crosnier (1999) [27], Spinner (2001) [124], Colliton RP (2001) [25], Kamath BM (2010) [69] 1.5 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN DIỄN TIẾN BỆNH GAN Ở TRẺ MẮC HỘI CHỨNG ALAGILLE Sau thời gian theo dõi trung bình 28 tháng, chúng tơi ghi nhận có 18 trường hợp gan nhẹ, trường hợp gan nặng trường hợp tử vong bệnh lý gan nặng Chúng khơng tìm thấy mối liên quan tuổi, nhóm tuổi phát bệnh (≤4 tháng >4 tháng), giới với diễn tiến bệnh gan (nhẹ, nặng/tử vong) (p>0,05) Có liên quan lý nhập viện (vàng da, ngứa, báng bụng khác) với diễn tiến bệnh gan (p=0,037) Phân tích đa biến, chúng tơi thấy báng bụng có liên quan đến diễn tiến gan nặng sau (p=0,001), khả xảy gấp 3,4 lần so với trẻ nhập viện vàng da 21 Khơng thấy mối liên quan bất thường lâm sàng chính, số bất thường với diễn tiến bệnh gan (p>0,05) Chúng phân tích giá trị cận lâm sàng có liên quan với tiên lượng gan Có số BTP BTT có diện tích đường cong tốt so với số khác (diện tích đường cong R.O.C > 0,65) điểm cắt 206,75 µmol/L 114,35 µmol/L tương ứng với độ nhạy độ đặc hiệu 50% 100% Từ điểm cắt gợi ý, chúng tơi tiếp tục tìm mối liên quan số cận lâm sàng với diễn tiến bệnh gan Kết quả, có hai giá trị BTP (điểm cắt 206,75 µmol/L) BTT (điểm cắt 114,35 µmol/L) có liên quan diễn tiến bệnh gan (nhẹ, nặng) (p = 0,001) Kết cho thấy sau 24 tháng theo dõi khoảng 25% số trẻ ALGS có chuyển nặng tử vong đến 48 tháng có đến 75% số trẻ ALGS chuyển nặng tử vong Nếu thêm vào khoảng tin cậy 95% khả cao trẻ mắc bệnh tương tự Thực tế cho thấy nghiên cứu có tổng thời gian theo dõi tất bệnh nhân 895 tháng có 14 trường hợp có chuyển nặng tử vong Vì vậy, tỉ suất mắc (số ca ALGS chuyển nặng tử vong) (incidence rate) ước tính vào khoảng 18,8 100 trẻ ALGS-năm, khoảng tin cậy 95% 11,1 - 21,7 Kết giúp dự đoán diễn tiến bệnh gan theo thời gian 22 Kết cho thấy 25% bệnh nhân khơng đột biến có chuyển nặng tử vong vào 24 tháng cần 20 tháng có 25% bệnh nhân nhóm có đột biến có chuyển nặng tử vong Ngược lại, có 75% bệnh nhân nhóm khơng đột biến có chuyển nặng tử vong sau 47 tháng theo dõi đến 56 tháng sau theo dõi nhóm có biến chứng có 75% bệnh nhân chuyển nặng tử vong Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê đường thẳng xác suất theo thời gian hai nhóm có đột biến không đột biến cắt giá trị p kiểm định Log-rank 0,998 (>0,05) Hạn chế nghiên cứu: - Mẫu nghiên cứu tương đối nhỏ - Chưa nghiên cứu hết đặc điểm lâm sàng gặp bất thường mạch máu, tụy, dinh dưỡng, phát triển thể chất tâm thần trẻ mắc hội chứng Alagille - Do hạn chế tài nên chưa thực di truyền cho trẻ nghi ngờ hội chứng Alagille có biểu hay hai triệu chứng lâm sàng chính, chưa làm xét nghiệm đoạn lớn toàn gen - Chưa tầm soát hết đột biến gen cho tất thân nhân bệnh nhân - Thời gian nghiên cứu chưa đủ dài để thấy rõ tiên lượng lâu dài trẻ 23 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 32 trẻ mắc hội chứng Alagille bệnh viện Nhi đồng 1, từ tháng 02/2015 đến tháng 12/2018, rút kết luận sau: Về đặc điểm mẫu nghiên cứu, tuổi trung bình phát bệnh 6,5 tháng Nam mắc bệnh nhiều nữ 1,3 lần Tỷ lệ bệnh nhân đến từ tỉnh thành phía Nam 78,1% Về đặc điểm lâm sàng, tỷ lệ bệnh nhân nhập viện vàng da 65,6% Tỷ lệ bệnh nhân có biểu triệu chứng lâm sàng 53,1% Tỷ lệ bất thường gan, bất thường khuôn mặt, bất thường cột sống, bất thường tim, bất thường mắt 96,9%; 87,5%; 78,1%; 75%; 59,4% Các số sinh hóa Cholesterol, ALP, Triglycerid, AST, ALT, BTP, GGT, BTT tăng 1,3; 1,4; 1,4; 3,6; 4,7; 7,5, 21,4; 24,3 lần cao so với ngưỡng bình thường Tất ca siêu âm bụng có dấu TC (-) Tỷ lệ phát đột biến gen JAG1 75% Tỷ lệ kiểu đột biến vô nghĩa 33%, sai nghĩa 29%, lệch khung 21%, cắt nối 13%, đoạn nhỏ 4% Đột biến phân bố hầu hết exon Tỷ lệ tầm soát đột biến JAG1 thân nhân bệnh nhân có đột biến 23,5% 24 Phân tích ban đầu chưa thấy mối liên quan kiểu gen kiểu hình trẻ mắc hội chứng Alagille Tỷ lệ bệnh gan nặng 43,7% Tỷ lệ tử vong 18,8% Các yếu tố gợi ý có liên quan diễn tiến bệnh gan nặng báng bụng, BTP 206,75µmol/L BTT 114,35µmol/L Khơng có khác biệt nhóm có hay khơng có đột biến gen với xác suất chuyển bệnh gan nặng tử vong theo thời gian KIẾN NGHỊ Từ kết nghiên cứu, xin kiến nghị: - Có thể chẩn đốn sớm trẻ mắc hội chứng Alagille dựa vào biểu lâm sàng có bất thường gan, bất thường tim, bất thường mắt, bất thường cột sống khuôn mặt đặc trưng; cận lâm sàng có số Bilirubin trực tiếp, GGT tăng cao; di truyền có gen đột biến gây bệnh JAG1 NOTCH2 - Cần tiếp tục nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn, thời gian theo dõi lâu để thấy mối liên quan kiểu gen – kiểu hình, phát yếu tố góp phần tiên lượng bệnh gan DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ CĨ LIÊN QUAN TỚI ĐỀ TÀI LUẬN ÁN Nguyễn Việt Trường, Nguyễn Anh Tuấn, Tạ Văn Trầm (2017), “Mối liên quan kiểu gen - kiểu hình yếu tố liên quan đến tiên lượng bệnh gan trẻ mắc hội chứng Alagille Bệnh viện Nhi Đồng 1”, Tạp chí Y học Việt Nam, 460 (2), tr 59-64 Nguyễn Việt Trường, Tạ Văn Trầm, Nguyễn Anh Tuấn (2017), “Đặc điểm trẻ mắc hội chứng Alagille Bệnh viện Nhi Đồng 1”, Tạp chí Y học Việt Nam, 460 (2), tr 200-204 Nguyễn Thế Vinh, Nguyễn Việt Trường, Hồng Anh Vũ (2018), “Xây dựng quy trình khảo sát đột biến gen JAG1 hội chứng Alagille”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 22 (2), tr 40-46 ... đề Đề tài Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trẻ mắc hội chứng Alagille bệnh viện Nhi đồng 1 thực với 04 mục tiêu: - Xác định tỷ lệ đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trẻ mắc hội chứng Alagille -... Tất bệnh nhi mắc hội chứng Alagille điều trị Bệnh viện Nhi đồng 9 2.2.2 Dân số chọn mẫu Tất bệnh nhi mắc hội chứng Alagille điều trị Bệnh viện Nhi đồng từ tháng 02/2 015 đến tháng 12 /2 018 2.2.3... 0,669¢ 25 (78 ,1) 10 ( 71, 4) Địa Tp.HCM Tỉnh/thành khác 15 (83,3) 11 3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA TRẺ MẮC HỘI CHỨNG ALAGILLE Bảng 3.2 Phân bố lý nhập viện (N=32) Lý nhập viện Tần số Tỷ