1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tim thai nhi bệnh lý nặng chiếm khoảng 8-11% bất thường tim mạch chẩn đoán thai kỳ khoảng 3% trẻ sơ sinh Trong đó, bệnh phì đại tim (PĐCT) thai nhi mẹ bi đái tháo đường (ĐTĐ) thai kỳ chiếm khoảng 15%, nhiên với gia tăng tỷ lệ ĐTĐ týp ĐTĐ thai kỳ giới, nước phát triển Việt Nam nguy xuất nhóm bệnh lý thai nhi trẻ sơ sinh bà mẹ bị ĐTĐ thai kỳ ngày cao [1],[2],[3] Tình trạng tăng glucose máu mẹ thai kỳ gây tác động kép lên tim thai Trong giai đoạn tạo phôi, glucose tăng cao coi tác nhân gây dị tật bẩm sinh với tỷ lệ 5% trẻ sinh từ mẹ bị ĐTĐ thai kỳ 2,5 12% tỷ lệ tim bẩm sinh nói chung thơng qua đường làm suy yếu “lỗi” biểu xác gen mã hóa cho phát triển tim [4] Tiếp theo quý thai kỳ, tăng glucose insulin máu thai nhi tăng glucose máu mẹ dẫn đến PĐCT thai đặc biệt vùng vách liên thất (VLT) [5] PĐCT thai nhi mẹ bị ĐTĐ thai kỳ ghi nhận lần năm 1937 trẻ sơ sinh Maron cộng (cs) [6] đến năm 1976 Gutgesell cs mô tả tổn thương chi tiết bệnh bệnh lý trẻ sơ sinh bà mẹ bị ĐTĐ có biểu suy tim sung huyết [7] Năm 1982, Leslie cs [8] chứng minh mức độ PĐCT thai liên quan đến tình trạng kiểm sốt khơng tốt glucose máu mẹ thai kỳ Từ đến có nhiều nghiên cứu cho thấy tỷ lệ PĐCT thai nhi mẹ bị ĐTĐ cao, diện đến 30- 75% siêu âm tim thai, 38 - 70% phì đại bất đối xứng vùng VLT [9] Mọi loại ĐTĐ thai kỳ có tác động tiêu cực đến nhóm bệnh này, nhiên tỷ lệ xuất nhóm ĐTĐ phụ thuộc insulin có tới 50% nhóm ĐTĐ khơng phu thuộc insulin thường thấp hơn, khoảng 25% [10] Bệnh thường có biểu thống qua với mức độ phì đại vừa phải, gây cản trở đường thoát máu tâm thất, nhiên có tới 5-10% trường hợp có biểu suy tim bào thai phì đại gây tắc nghẽn suy chức tim Đây bệnh lý tim tự thối triển sau sinh, nhiên, tình trạng phì đại tiếp tục tồn khoảng 38% trẻ sơ sinh có tới 5% biểu suy tim lâm sàng [11] Bên cạnh PĐCT, rối loạn chức (RLCN) tim thai mẹ bị ĐTĐ thai kỳ gặp tỷ lệ cao tới 15% [12], trường hợp khơng có diện PĐCT, làm tăng tỷ lệ tử vong chu sinh tới 3% trường hợp ĐTĐ thai kỳ, chiếm 50% nguyên nhân gây tử vong chu sinh nói chung [13] Bên cạnh đó, kiểm sốt sớm tốt glucose tồn thai kỳ giúp cải thiện tỷ lệ mắc dị tật tim thai khơng hồn tồn loại trừ bệnh lý PĐCT RLCN tim thai nhi [14] Tuy nhiên, bênh có tiên lượng tốt nguyên nhân gây PĐCT khác thai nhi khả tự thoái triển đáp ứng điều trị tương đối tốt chẩn đoán sớm điều trị kịp thời, phù hợp [15] Việc nghiên cứu kỹ chế bệnh sinh, đặc điểm bệnh lý yếu tố tác động lên phát triển nhóm bệnh lý vơ quan trọng để tìm yếu tố cốt lõi giúp phòng, điều trị tiên lượng bệnh Cho tới nay, giới có nhiều nghiên cứu chế bệnh sinh nhóm bệnh thực nghiệm quan sát lâm sàng [16], nhiên tương đối rải rác nhiều tranh cãi Chuyên đề thực nhằm hệ thống hoá đường bệnh sinh tóm tắc đặc điểm bệnh lý vai trò tác động số yếu tố đến tỷ lệ mắc mức độ nặng bệnh, thơng qua mục tiêu bản: Trình bày chế gây PĐCT RLCN tim thai mẹ bị ĐTĐ thai kỳ Mô tả đặc điểm bệnh lý yếu tố ảnh hưởng đến PĐCT RLCN tim thai mẹ bị ĐTĐ thai kỳ NỘI DUNG CƠ CHẾ BỆNH SINH GÂY PĐCT VÀ RLCN TIM THAI DO MẸ BỊ ĐTĐ TRONG THAI KỲ 1.1 Rối loạn chuyển hoá glucose thai kỳ bị ĐTĐ ảnh hưởng đến tim thai Thai kỳ xem địa ĐTĐ có giảm nhạy cảm mô với insulin, làm tăng liều insulin cần dùng đối tượng có ĐTĐ trước Sinh lý bệnh ĐTĐ thai kỳ bao gồm kháng insulin bất thường tiết insulin (hình 1) [17] Kháng insulin tình trạng giảm nhạy cảm hệ thống nhận cảm dẫn truyền tín hiệu insulin màng tế bào Nhiều nghiên cứu chỉ thai phụ ĐTĐ thai kỳ có nhạy cảm với insulin thấp hơn so với thai phụ bình thường từ tuần thứ 12-14 thai kỳ Theo Shao cộng sự, khơng có khác chức receptor tiếp nhận insulin nhóm thai phụ có ĐTĐ thai kỳ, thai phụ bình thường nhóm khơng mang thai, nhiên có giảm hoạt động phosphoryl hoá tyrosin receptor tiếp nhận insulin thai phụ ĐTĐ Nồng độ PC-1 (là một chất ức chế hoạt động phosphoryl hoá receptor tiếp nhận insuin) cơ thai phụ ĐTĐ thai kỳ tăng 63% so với nhóm thai phụ bình thường tăng 206% so với nhóm khơng mang thai PC-1 tăng làm giảm hoạt động phosphoryl hoá tyrosin receptor dẫn đến kháng insulin cơ tăng Như vậy suy giảm truyền tín hiệu insulin sau receptor đóng góp vào cơ chế bệnh sinh ĐTĐ thai kỳ [17] Các yếu tố liên quan đến kháng insulin thai nghén bình thường ĐTĐ thai kỳ gồm thừa cân, béo phì, hoạt động thể lực; hormon thai pGrowth hormon, pLactogen, Estrogen/ Progesteron, Cortisol; cytokin TNFα, Leptin, Adiponectin [18] Các hormon thai sản xuất gắn với receptor tiếp nhận insulin làm giảm phosphoryl hố IRS-1 (protein vòng kết nối với chất tế bào photphoryl hố, nhờ truyền tín hiệu insulin tiếp tục), GLUT4 (protein trung gian màng bắt giữ glucose) giảm chuyển động tới bề mặt tế bào, glucose không vận chuyển vào tế bào Một số yếu tố khác yếu tố hoại tử tổ chức TNF-α, yếu tố có khả làm tổn thương chức IRS-1 Nồng độ progesteron, estrogen, hPL thai tiết tăng song song với đường cong phát triển thai làm giảm đáp ứng với insulin tăng tạo ceton ĐTĐTK thường xuất vào khoảng tuần thứ 24 thai kỳ, mà rau thai sản xuất một lượng đủ hormon gây kháng insulin [19] Ở thai phụ ĐTĐ mang thai có kết hợp kháng insulin sinh lý thai nghén kháng insulin mạn tính có từ trước mang thai [20] Ngồi ra, tác động hormon tiết từ thai, TB beta tuyến tụy tăng thể tích tăng phản ứng tiết insulin để bù lại đề kháng insulin mô Về chế tượng này, serotonin báo cáo chất hạ lưu tín hiệu prolactin, thúc đẩy tăng trưởng tế bào tụy góp phần đáng kể vào gia tăng khối lượng tế bào tăng sản xuất insulin [21] Tuy nhiên, tượng bù không đủ ĐTĐ thai kỳ Hình 1: Cơ chế bệnh sinh ĐTĐ thai kỳ [22] Hình 2: Cơ chế găy tăng glucose máu thau nhi mẹ bị ĐTĐ thai kỳ [23] Khi nồng độ glucose máu mẹ tăng kết hợp với insulin mẹ qua hàng rào thai vào máu thai nhi dẫn tới biến đổi tuần hoàn trao đổi chất thai gây xuất số chất gây viêm Từ gây tăng glucose, insulin phức hợp lượng bất thường máu thai nhi, gây hàng loạt biển đổi mức độ phân tử mô thai, đặc biệt xảy mô tim (hình 2) [22],[23] Trước đây, chế bệnh sinh gây PĐCT RLCN tim thai mẹ bị ĐTĐ chưa thật rõ ràng, nhóm bệnh lý thường bị gộp vào nhóm bệnh tim phì đại gia đình bệnh lý gen Nhưng gần nhờ những nghiên cứu thực nghiệm động vật nghiên cứu lâm sàng làm sáng tỏ chế bệnh sinh đặc điểm bệnh lý nhóm bệnh tồn những hạn chế định thiếu thăm dò xâm lấn thực thai nhi người Nghiên cứu thực nghiệm Hans cs (2015) [16] mở trang cho những hiểu biết chế bện sinh nhóm bệnh Tác giả cs gây ĐTĐ chuột mẹ cách tiêm chất STZ theo dõi biến đổi nồng độ glucose máu chuột mẹ với hình ảnh siêu âm mô bệnh học thành tim bào thai chuột theo thời gian Kết thấy thành tim thai chuột bị gây ĐTĐ dày hẳn nhóm không bị ĐTĐ với sụt giảm phân số tống máu thể tích nhát bóp (hình 3) Hình 3: Biến đổi cấu trúc chức tim bào thai chuột siêu âm chuột mẹ bị gây ĐTĐ thực nghiệm [16] Trên hình ảnh mô bệnh học, sau 15.5 ngày thụ thai, vùng bè bào thai chuột bị ĐTĐ dày có ý nghĩa so với nhóm chứng sau 18.5 ngày, tất thành tim từ thành thất trái, thất phải, bè VLT dày hẳn so với nhóm bình thường (hình 4) Hình 4: PĐCT bào thai chuột chuột mẹ bị gây ĐTĐ thai kỳ [16] Bên cạnh nghiên cứu thực nghiệm trên, Hans S cs tiến hành quan sát 177 thai nhi có mẹ bị ĐTĐ thai kỳ siêu âm tim thai với tiêu chuẩn PĐCT bề dày VLT lớn lần độ lệch chuẩn [24] Kết cho thấy nhóm bị ĐTĐ, có 23% trường hợp phì đại VLT, 69% tường hợp phì đại VLT thành sau thất trái Bằng phân tích hồi quy logistic, tác giả cho thấy nguy PĐCT thai nhi có mẹ bị ĐTĐ thai kỳ gấp 7.7 lần so với nhóm bình thường (hình 5) Hình 5: Siêu âm tim thai nhi đánh giá PĐCT nhóm thai kỳ bị ĐTĐ [16] Từ nghiên cứu thực nghiệm số nghiên cứu khác cấp độ phân tử làm sáng tỏ số đường bệnh sinh gây PĐCT RLCN tim thai mẹ bị ĐTĐ thai kỳ (sơ đồ 1) [16],[25],[26],[27],[28] Sơ đồ 1: Tổng hợp chế bệnh sinh gây PĐCT thai mẹ bị ĐTĐ thai kỳ 1.2 Cơ chế tăng insulin yếu tố tăng trưởng thai nhi Theo giả thuyết Pedersen sửa đổi, tăng glucose máu mẹ dẫn đến tăng glucose máu thai nhi glucose dễ dàng qua thai, tình trạng kiểm sốt làm tuyến tuỵ thai nhi phì đại tăng tiết insulin máu [25] Trước 20 tuần tuổi thai, TB tiểu đảo tuỵ thai nhi khơng có khả sản xuất insulin tác động glucose máu cao lên mô thai trực tiếp Nhưng tam cá nguyệt thứ hai, tuyến tụy thai nhi bắt đầu có khả tiết insulin, đáp ứng với tăng glucose máu thai nhi tiết insulin theo chế tự động ngưỡng kích thích glucose máu Tăng glucose máu thai chứng minh làm tăng phát triển TB tiểu đảo tụy dư thừa từ làm tăng tiết insulin nội sinh thai [29] Insulin hormon đồng hóa, yếu tố phát triển bào thai, kích thích kết hợp axit amin tổng hợp protein (nhất chuỗi nặng myosin), lipid làm giảm dị hóa protein Trong 12 tuần cuối thai kỳ, thai nhi mẹ bị ĐTĐ dự trữ nhiều 50-60% chất béo so với bình thường [30] Tăng insulin máu mạn tính làm tăng tổng trọng lượng thể phì đại mô chọn lọc tim, đặc biệt VLT, vùng có mạng lưới thụ thể insulin nhiều Bên cạnh đó, receptor nhận cảm insulin bị tăng cường hoạt động mà không bị điều chỉnh giảm theo chế feedback ngược giống người trưởng thành Kết gây PĐCT, phì đại bất đối xứng vùng VLT [31],[32] Giả thuyết dường khẳng định thêm nghiên cứu mối liên quan giữa PĐCT thai nhi nồng độ insulin cao nước ối [33] nghiên cứu sau sinh mức độ insulin huyết số lượng receptor nhận cảm insulin giảm xuống sau sinh tình trạng phì đại VLT thối triển dần Bên cạnh tăng insulin máu, tăng glucose tác động đến yếu tố tăng trưởng khác như: yếu tố tăng trưởng bánh (PlGF), yếu tố tăng trưởng giống insulin IGF-1, IGF-2, nồng độ leptin [34] Bằng chứng cho thấy, IGF1 mẹ khơng qua thai ảnh hưởng đến phát triển bào thai cách điều chỉnh chuyển chất dinh dưỡng cho thai nhi, từ chất dinh dưỡng làm tăng tiết IGF-1 khả dụng sinh học thai nhi, thúc đẩy phát triển bào thai (hình 6) [35] IGF-1 đóng vai trò quan trọng phát triển bào thai thông qua tăng cường hấp thụ glucose aminoacid ức chế phân hủy protein, kích thích tăng trưởng phân chia TB, vào thời điểm 28- 36 tuần nồng độ IGF-1 tiết mức tối đa (hình 7) [36] Trong thể thai nhi, mơ tim có tính nhạy cảm cao với yếu tố tăng trưởng nên dễ bị phì đại tăng kích thước (hình 10) Điều giúp giải thích với thai kỳ bị ĐTĐ kiểm soát glucose máu tối ưu chưa bảo vệ thai khỏi tình trạng PĐCT khơng thể kiểm sốt yếu tố tăng trưởng [37] Hình 6: Tuần hồn chất kích thích Hình 7: Sự tiết IGF -1 mẹ tăng trưởng qua bánh thai kỳ Điều khẳng định nghiên cứu Hayati AR cs (2004) [38] cho thấy nồng độ IGF-1 huyết mẹ cao có liên quan đến tỷ lệ PĐCT thai nhi, bà mẹ bị ĐTĐ (n=50) có tăng đáng kể nồng độ IGF-1 huyết tuần thai 28 36 so với nhóm chứng (n = 50) Các bà mẹ mắc ĐTĐ sinh (n = 6) bị phì đại VLT có mức IGF-1 cao đáng kể (p