1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm gan cấp tính bệnh phổ biến người lớn trẻ em, mang tính tồn cầu thu hút quan tâm nghiên cứu nhiều nhà khoa học, không tỷ lệ mắc bệnh cao mà hậu nặng nề bệnh tới bệnh nhân nói riêng tới sức khỏe cộng đồng nói chung Có nhiều nguyên nhân gây viêm gan cấp tính virus, vi khuẩn, độc chất, thuốc, tự miễn, bệnh chuyển hóa, Viêm gan cấp khỏi hồn tồn, dẫn đến tử vong, tiến triển tới viêm gan mạn, ung thư gan, xơ gan[1] Tại Việt Nam, viêm gan cấp trẻ em hay gặp gây hậu nặng nề người lớn Theo số thống kê Việt Nam tính riêng tỷ lệ nhiễm virus viêm gan B 15-20%[2],[3] Trẻ em bị viêm gan cấp có nhiều nguy biến chứng so với người lớn, trẻ nhỏ trẻ sơ sinh lây từ mẹ, lứa tuổi triệu chứng đơi khơng điển hình, khơng làm xét nghiệm cần thiết bỏ sót chẩn đốn nhầm với bệnh lý khác, nhiều bệnh nhân đến viện tình trạng nguy kịch đe dọa tính mạng Tại bệnh viện Nhi Trung Ương, viêm gan cấp đứng hàng thứ hai (sau viêm não) số bệnh nhân nằm điều trị khoa truyền nhiễm, có trường hợp tiến triển cấp tính trở thành viêm gan tối cấp, bệnh cảnh đột ngột xấu nhanh chóng, trẻ dần vào mê tử vong[2],[4] Tính phổ biến viêm gan cấp biến chứng nặng nề trẻ em đòi hỏi phải phát sớm, tiên lượng yếu tố nguy nặng bệnh để từ có hướng xử trí sớm đắn để hạn chế biến chứng, tử vong Các xét nghiêm cận lâm sàng để chẩn đoán sớm bệnh quan trọng biến đổi hóa sinh viêm gan xuất sớm trước có triệu chứng vàng da triệu chứng lâm sàng trẻ em nhiều khơng điển hình Hiện nay, viêm gan cấp thuộc nhóm virus alphabet nghiên cứu nhiều số nguyên khác khơng thuộc nhóm alphabet chưa nghiên cứu đầy đủ Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: "Nguyên nhân viêm gan virus cấp đặc điểm dịch tễ học lâm sàng viêm gan cấp virus khơng thuộc nhóm alphabet trẻ em” thời gian từ ngày 01-10-2015 đến hết ngày 30-09-2016 nhằm hai mục tiêu sau: Xác định nguyên gây viêm gan virus cấp trẻ em Bệnh viện Nhi Trung Ương Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng viêm gan cấp trẻ em virus khơng thuộc nhóm alphabet Chương TỔNG QUAN 1.1 LỊCH SỬ BỆNH VIÊM GAN CẤP Viêm gan bệnh phổ biến, có lịch sử lâu đời, diễn biến qua nhiều kỷ Ngày nhờ có tiến y học đại biết thêm nhiều chúng bí ẩn virus viêm gan chưa khám phá hết Đầu kỷ thứ V trước công nguyên Hypocrat mô tả chứng bệnh “vàng da truyền nhiễm” Đến năm đầu kỷ XV kỷ sau bùng nổ bệnh vàng da thông báo, đặc biệt trại lính quân đội, nguyên nhân vàng da chưa phát Đến đại chiến giới thứ II Backel cộng dựa quan sát lâm sàng, dịch tễ phân biệt hai loại viêm gan “viêm gan truyền nhiễm” (lây qua đường tiêu hóa) “viêm gan huyết thanh” (lây qua đường máu) chưa có chứng sinh học để phân biệt hai loại viêm gan này[5] Năm 1883, Botkin chứng minh hoàng đảm nhiễm trùng tồn thân lan qua máu vào nhu mơ gan gây hoại tử tế bào gan Đầu kỉ XX, nhiều trường hợp viêm gan sau truyền máu, dùng kim tiêm, bơm tiêm không vô trùng mô tả Năm 1942, đợt viêm gan sau chích ngừa quân đội đồng minh, làm ảnh hưởng 20% quân số Nhưng nguyên nhân virus viêm gan B, virus viêm gan A chưa phân biệt rõ ràng Mãi đến năm 1964 Blumberg B.S cộng tìm thấy kháng nguyên đặc biệt huyết thổ dân châu Úc đặt tên Australia antigen (KN Au) Sau này, “kháng nguyên Au” xác định kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B, ký hiệu HbsAg[5] Sự khám phá đặc biệt quan lần tìm dấu ấn huyết đặc hiệu cho loại virus viêm gan Từ phân biệt mặt dịch tễ, huyết lâm sàng với loại viêm gan khác Sau phát thêm virus viêm gan A (1973)[5],[6] Năm 1970, Dan.DS mơ tả virus hồn chỉnh với thành phần kháng nguyên chúng gọi “virion Dane, genome DNA”[7] Năm 1898, nhóm nghiên cứu Mỹ tìm DNA clon hố bổ sung cho RNA HCV loại viêm gan non A - non B, phát triển xét nghiệm tìm anti - HCV giúp chẩn đoán HCV dễ dàng hơn[8] Năm 1990, người ta tìm thấy virus viêm gan E xuất Ấn Độ, genome RNA, khoa học tìm nguyên trường hợp virus viêm gan D, virus viêm gan G, năm 1994 virus viêm gan F thông báo Mỹ chưa đầy đủ Năm 1904 Ribbert phát hình ảnh mơ tế bào học virus CMV trẻ nhiễm trùng bẩm sinh, ông nhầm lẫn cho tế bào chịu lực lớn qua quan sát mổ tử thi từ động vật nguyên sinh (không tên entamoebamortinatalium) Năm 1920 Goodpasture bắt đầu sủ dụng thuật ngữ cytomegalia[9] Năm 1956 CMV người lần phân lập thành công nuôi cấy mô Năm 1960 Weller xác định rõ CMV, năm thập niên 1970-1980 hiểu biết ngày cho thấy virus CMV nguôn bệnh quan trọng với biểu nhiều triệu chứng lâm sàng quan trọng khác Những năm sau nhiều nghiên cứu tim liên quan CMV số bệnh liên quan (nhiễm CMV bẩm sinh, nhiễm bạch cầu đơn nhân, viêm phổi, viêm võng mạc CMV, đặc biệt viêm gan CMV….) Năm 1964 virus EBV phát Ebstein, Achong Barr[10] Năm 1968 nghiên cứu thể EBV nguyên bệnh truyền nhiễm[10] Năm 1970 nghiên cứu phát DNA EBV mô bệnh nhân bị ung thư vòm họng[10] Năm 1980 vai trò EBV kết hợp u lympho không hodgkin bạch sản dạng lông miệng bệnh nhân AIDS Ngồi nhà khoa học phát nhiều họ virus khác gây viêm gan cấp tính như: Herpes viruses, Dengue, Echovirus……Gần đây, nhà khoa học phát thêm virus TT, virus GB, nhiên vai trò chúng bệnh viêm gan không rõ ràng[5],[11],[12],[13] 1.2 DỊCH TỄ HỌC VIÊM GAN CẤP 1.2.1 Trong nước Việt nam nước khu vực Đơng nam Á, nơi có tỷ lệ viêm gan virus lưu hành cao Tuy nhiên Việt Nam nước phát triển điều kiện sinh hoạt khó khăn, nên dễ mắc virus viêm gan A Khoảng 400 triệu người mang HBV tiến triển thành mãn tính, 150 - 200 triệu người mang HCV tiến triển thành mãn tính (3%)[11] Hơn tệ nạn tiêm chích ma túy nhiều lứa tuổi thiếu niên nên lây nhiễm virus viêm gan khác theo đường máu tránh khỏi Theo Trịnh Thị Ngọc cộng sự, tỷ lệ viêm gan B chiếm 55,1%; viêm gan A chiếm 12,8%; viêm gan C chiếm 2,9%; viêm gan E chiếm 4,3%; nhiễm hai virus chiếm 17,6%; nhiễm ba virus chiếm 1,4%; không dấu ấn 6,8% số bệnh nhân viêm gan vào điều trị Viện y học lâm sàng bệnh nhiệt đới[14] Trẻ em đối tượng dễ mắc viêm gan virus, số lượng trẻ vào viện điều trị đứng thứ hai sau viêm não[2] Theo kết nghiên cứu tác giả Phạm Nhật An 1994, tỷ lệ mẫu máu bệnh nhân, viêm gan A 38,09%; viêm gan B 34,32%; viêm gan phối hợp A, B 9,52%; chưa xác định virus 38,10%[1] 1.2.2 Thế giới Viêm gan virus nhiều loại virus viêm gan gây là: A, B, C, D, E, G Tỷ lệ nhiễm virus viêm gan khác tùy theo khu vực địa lý điều kiện kinh tế xã hội Mặc dù khống chế viêm gan virus bệnh nhiễm trùng quan tâm nhiều nước phát triện phát triển[15],[16],[17],[18] Viêm gan virus A xẩy thành dịch nước phát triển liên quan đến điều kiện sống trình độ dân trí Ở nước phương tây viêm gan cấp HVA hay gặp tuổi thiếu niên tuổi trẻ (50% gặp 30 tuổi)[19] Tại Mỹ nghiên cứu huyết tiến hành từ năm 1989-1991 có 33% người nghiên cứu có chững nhiễm virus viêm gan A Viêm gan B thách thức lớn tất cộng đồng, gặp nhiều nước phát triển (cận Sahara, Châu Phi, hầu châu Á Thái Bình Dương)[20] Viêm gan virus C có tỷ lệ nhiễm cao người truyền máu nhiều lần, tiêm chích ma túy Tỷ lệ nhiễm xấp xỉ 2,5% châu Mỹ, châu Phi, châu Âu, Đơng nam Á; Tây Thái bình Dương từ 2,5-4,9%; Đông Địa Trung Hải từ 1-12%[21] Virus viêm gan D có tỷ lệ mắc cao nước vùng tây Âu Italia nhóm người tiêm chích ma túy ln đồng hành HBV[19] Virus viêm gan E lây qua đường tiêu hóa, hay gặp Ấn Độ, bệnh hay gặp tuổi trung niên[14] Virus viêm gan G tìm năm 1995, lây qua đường máu, đường tình dục, đường mẹ truyền sang Tỷ lệ phát Nhât Bản 0,7%, Đài Loan 2%, Pháp 4,2%[22] Theo nhóm nghiên cứu Thổ nhĩ kỳ năm 2008 công bố kết nghiên cứu tỷ lệ trẻ bị viêm gan virus khơng thuộc nhóm alphabet chiếm khoảng 10% số virus tương đối phổ biến Estein-Barrvirus (EBV), cytomegalovirus (CMV), herpessimplexvirus, enterovirus, adenovirus, rubella parvovirus, chủ yếu EBV CMV[23] Đa số viêm gan cấp, chẩn đoán nguyên nhân kịp thời, khỏi bệnh sau ngừng tác nhân gây bệnh 1.3 NGUYÊN NHÂN GÂY VIÊM GAN VIRUS CẤP Ở TRẺ EM 1.3.1 Nhóm nguyên nhân viêm gan virus cấp thuộc nhóm alphabet Các virus viêm gan A, B, C, D, E, G 1.3.2 Nhóm ngun nhân viêm gan virus cấp khơng thuộc nhóm alphabet Nhóm gồm có 15 họ gồm: Herpes viruses: HHV6,7,8, VZV, HSV1,2, EBV… Adenoviruses Flaviviruses: Dengue, Yellow fever… Picorna: Echovirus Arenaviruses Bunyaviruses: Hantaan virus, Pumala virus Coronaviruses (SARS) Erythrovirus (Parvovirus B19) Filoviruses: Ebola virus, Marburg virus Orthomyxoviruses (Influenzae viruses) Reovimses: Colorado tick Fever, Reovirus EBV (thực chất thuộc HHV), CMV Các virus gây viêm gan xác định Việt Nam là: HHV6,7, VZV, HSV1,2, Adenoviruses, Echovirus, Dengue, Coronaviruses (SARS), Influenzae viruses, EBV, CMV Thường gặp Việt Nam là: CMV, EBV, Dengue gần HHV6 1.4 CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VIÊM GAN VIRUS CẤP Cơ chế bệnh sinh viêm gan virus cấp nghiên cứu thống rằng, hình thái tổn thương tế bào gan biểu bệnh lý gặp lâm sàng, thân virus gây mà đáp ứng miễn dịch thể người bị nhiễm, mà hàng đầu đáp ứng tế bào Lympho T độc tế bào gan bị nhiễm có kháng nguyên virus bề mặt màng tế bào Các kết nghiên cứu gần mô tả rằng, tế bào nhiễm virus tế bào trình diện kháng nguyên tổng hợp kháng nguyên virus chuyển chúng từ tương bào vào hệ thống lưới nội bào, chúng gắn với phân tử chuỗi nặng MHC lớp I, phức hợp sau chuyển tới mặt tế bào, trở thành protein hòa hợp màng Tại đây, MHC lớp I xác định kháng nguyên để trình diện với thụ thể tế bào Lympho T (tế bào trình diện kháng ngun kích hoạt chúng) TCD8 có tác dụng gây độc tế bào trình diện kháng ngun có phân tử MHC lớp I Tế bào TCD8 hoạt hóa tiết số cytokyn IL-4, IL-6, INF-γ TNF-β không đủ mạnh lâu dài dòng Th, IL-2 giảm độc tế bào giảm theo tế bào vào đường chết theo chương trình Các tế bào lympho T sản xuất INF-γ gây nhiều biểu thứ phát thể gây hoạt hóa đại thực bào, yếu tố ly giải tế bào khơng đặc hiệu TNFα, góp phần phá hủy tế bào gan Sự điều hòa TCD8 TCD4 đến chưa biết rõ chúng sản xuất IL-4 IL6, cytokin nhóm Th2 sản xuất, suy biện pháp tăng cường đáp ứng dịch thể tự ức chế[6] Tổn thương hình thái học điển hình viêm gan virus thường tương tự nhau, gồm có thâm nhiễm tiểu thùy gan tế bào đơn nhân to, hoại tử tế bào gan, tăng sản tế bào kuffer, ứ mật mức độ khác Tái sinh tế bào gan có chứng nhiều hình ảnh giảm phân, tế bào đa nhân hình thành “hoa hồng” “giả thuyết nang” Thâm nhiễm tế bào đơn nhân gồm chủ yếu tế bào lympho, thấy bào tương bạch cầu toan Tổn thương tế bào gan gồm thoái hóa hoại tử tế bào gan, tế bào biến mất, tế bào phồng to tế bào gan thoái hóa ưa acid[6] Tổn thương mơ nặng hơn, hoại tử gan bắc cầu gọi hoại tử hợp lưu bán cấp, thấy vài bệnh nhân bị viêm gan cấp “Bắc cầu” tiểu thùy biến vùng lớn tế bào gan, với xẹp mạng lưới reticulin gồm có mô lưới đặc lại, mảnh vụn viêm tế bào gan thối hóa bắc cầu qua vùng cửa kề bên, tĩnh mạch cửa tới tĩnh mạch trung tâm tĩnh mạch trung tâm tới tĩnh mạch trung tâm Tổn thương có ý nghĩa tiên lượng, nhiều bệnh nhân mơ tả có tổn thương tiến triển đến tử vong vòng vài tuần đến vài tháng Trong 10 viêm gan tối cấp (hay hoại tử gan đám lớn) nét bật khám nghiệm tử thi thấy kích thước gan thu nhỏ, co lại mềm Xét nghiệm mô học phát hoại tử lớn tế bào gan đa số tiểu thùy với xẹp rộng cô đặc lưới reticulin[6] 1.5 ĐẶC ĐIỂM SINH HỌC MỘT SỐ VIRUS GÂY VIÊM GAN CẤP 1.5.1 Một số virus gây viêm gan cấp thuộc nhóm alphabet Các virus viêm gan xâm nhập vào thể gây tổn thương chủ yếu tế bào gan người ta tim loại virus viêm gan: A, B, C, D, E, G  Virus viêm gan A (HAV: Hepatitis A virus) Năm 1973 Feinstone cộng phát HAV từ phân bệnh nhân bị viêm gan lây qua đường tiêu hóa qua kính hiển vi điện tử Năm 1979 Provost Hilleman cấy HAV tế bào gan khỉ tế bào thận bào thai khỉ[24],[25],[26] - Virus học + HAV thuộc họ virus đường ruột (Enterovirus), nhóm Picornaviridae + HAV có hình cầu, đường kính 27nm, khơng có vỏ bọc ngồi + Bộ gen HAV chuỗi mạch đơn, có 7474 nucleotid Hạt virus tồn vẹn có polypeptid capsid bao quanh RNA virus, đánh số từ VP1 đến VP4 Protein thứ (VP4) mô tả trọng lượng phân phối (7-14 kDa) khác với dự đoán trước (1,5 hoăc 2.5 kDa)[6],[27],[28] 10 Wills T (2006), "Department of medicine division of infectious diseases, University of South Florida, College of Medicine", J Med 11 Nguyễn Thị Thu Vân (2001), "Dịch tễ học dự phòng viêm gan virut A - E", Những hiểu biết viêm gan virut B, Tài liệu đào tạo sau đại học, Hội Gan mật Việt nam, tr 10 - 36 12 Andres J M (1996), Congenital infections of the liver, Pediatric Gastrointestinal Disease, Vol.2, 2nd., part 2, Mosby-Year Book, pp 1016 - 1024 13 Iorio R, Pensati P, Botta S et al (1999), "Chronic cryptogenic hepatitis in childhood is unrelated to hepatitis G virus", Pediatr Infect Dis J 18(4), tr 347 - 351 14 Trịnh Thị Ngọc cộng (2000), "Tình hình nhiễm virus viêm gan nhóm bệnh viêm gan cấp vào điều trị viện Y học lâm sàng bệnh nhiệt đới", Tạp chi thực hành(12), tr 17-19 15 Lê Đăng Hà (2001), "Bệnh viêm gan virus", Tài liệu đào tạo chuyên ngành truyền nhiễm, Viện Y học lâm sàng bệnh nhiệt đới Phòng đạo tuyến Bệnh viện Bạch Mai, tr 194-122 16 Aglaia Zellos, Kathleen B, Schwarz (2001), "Hepatitis", Primary Pediatric Care, tr 1524-1533 17 La Wrence S Friedman (2002), "Liver, Bililary tract", Current medical Diagnosis and Treatment, tr 675-686 18 Sherloc K (2000), Clinical features of hepatitis, Viral hepatitis, pp.1-10 19 Jean Pierre Benhamou et al (1991), Hepatitis virales, Hepatologie, pp 84-89 20 Bovet P et al (1999), "Decrease in the prevalence of hepatitis B and a low prevalence of hepatitis C virus infection in the general population of the Seychelles", Bulletin of the wold health Organization 77(11) 21 Vardas E et al (1999), "Prevalence of hepatitis C virus antibodies and genotypes in asymptomatic, first - time blood donors in Namibia", Bulletin of the World Health Organization, tr 12 22 Vũ Triệu An (1997), "Một virus gây viêm gan: virus viêm gan G", Tạp chí nghiên cứu khoa học 3(3), tr 51-53 23 Hasan Tezer, et al (2008), "Cytomegalovirus hepatitis and ganciclovir treatment in immunocompetent children", The Turkish journal of pediatrics 50(3), tr 228 24 Phạm Song, Đào Đình Đức Bùi Hiền cộng (1996), Đánh giá bước đầu nguyên viêm gan virus Việt nam Nghiên cứu lâm sàng nguyên học viêm gan virus (1992-1996) Đề tài KY 01-09 04/1996 25 Jennifer A, Cuthbert (2001), "Hepatitis A: old and new", Clinical microbiology review, tr 38-58 26 Zainah Saat, Mangalam Sinniah, The Leok Kin (1999), "A four year review of acute viral hepatitis cases in the east coast of Penisular Malaysia 1994-1997", Southeust Asian joural of tropical medicine and public health 30(1), tr 106-109 27 Bùi Đại, Phạm Ngọc Đính Châu Hữu Hầu (2008), Viêm gan virus B D, nhà xuất Y học, tr.16-42 28 Vũ Bằng Đình (1995), Viêm gan virus cấp", Viêm gan virus, Nhà xuất Y học, tr.33-36 29 Đàm Trung Bảo (1990), "Các bệnh viêm gan siêu vi khuẩn", Thông tin y học lâm sàng(2), tr 38-41 30 Châu Hữu Hầu (1996), "Nghiên cứu tình hình nhiễm viêm gan siêu vi A, B E cộng đồng huyện Tân Châu tỉnh An Giang", Hội nghị khoa học chuyên đề Vi sinh - Dịch tễ - Miễn dịch TP.HCM, tr 129130 31 Bùi Đại (2002), "Viêm gan virus cấp", Bệnh học truyền nhiễm, tr 109-124 32 Ciccozzi M, Tosti ME, Gallo G (2002), "Risk of hepatitis A following travel", J Viral Hepatitis 9(6), tr 460-465 33 Phạm Song, Đào Đình Đức cộng (1994), Nghiên cứu lâm sàng, nguyên biện pháp dự phòng viêm gan virus (19921994), Đề tài thuộc cơng trình nghiên cứu khoa học cấp nhà nước 34 Maria H Sjogrin (1999), Hepatitis A", Diseases of the Liver, pp 745-754 35 Bùi Đại (2002), Các virus viêm gan, Bệnh học truyền nhiễm, tr.102-109 36 Gust I (1999), Diagnosis, Viral hepatitis, pp 59-61 37 Decker R.H (1999), Diagnosis of acute Hepatitis B, Viral hepatitis, pp 201-211 38 Lê Đăng Hà cộng (1998), "Góp phần tìm hiểu lâm sàng, cận lâm sàng viêm gan virus A, B, E cấp", Tạp chí thơng tin y dược,(8), tr 25-31 39 Chun-Jen Liu, Pei-Jer Chen (2003), "A prospective study characterizing full-length Hepatitis B virus genomes during acute exacerbation", Gastroeterology 124(1), tr 80-90 40 Spada E, Mele A, Ciccozzi M (2001), "Changing epidemiology of parenterally transmitted viral hepatitis: Results form the hepatitis surveillence in Italy", Dig Liver Dis 33(9), tr pp 778-784 41 Gary L, Euler, MDH (2003), "Hepatis B surface antigen prevalence among pregnent women is urban areas: Implications for testing, reporting and preveting perinatal transmission", Pediatrics 111(5), tr 1192-1197 42 Brown DS et al (1998), Diagnosis of acute and hepatitis C, Viral hepatitis, pp 319-327 43 Fuminaka Sugauchi, Esturo orito (2003), "Epidemilogic and virologic characterstics of hepatitis B virus genotype B having the recombination with genotype C", Gastrenterology 124(4), tr 925-932 44 Gary L Davis (1999), Hepatitis C", Diseases of the Liver, pp 793-823 45 Trần Văn Bảo Nguyễn Hồng Tuấn (1996), "Nhận xét bước đầu tình hình nhiễm virus viêm gan C trẻ em Thành Phổ Hồ Chí Minh", tr 9-11 46 Bruce Y, Tung, May J Emond (2003), "Hepatitis C, iron status and disease severity: Relationship with HFE mutations", Gatroenterology 124(2), tr pp 318-326 47 Ghuman H.K, Kraurs (1995), "Delta- hepatitis", Indian J Pediatr" 62(6), tr pp 691-693 48 Mario Rizzetto Antonina Smedile (1999), "Hepatitis D", Disease of the liver, tr pp 837-844 49 Krzystof Krawczynski et al (1999), Hepatitis E, Disease of the liver, pp 849-857 50 Eugene R, Schiff and Maria de Medina (1999), Hepatitis G, Diseases of the liver, pp 861-866 51 Robert T.Shooley Martin, S.Hirsch (2000), "Các bệnh nhiễm EBV” “Nhiễm vi rút cự bào", Các nguyên lý nội khoa Harrison, (tập 2) , (Sách dịch), Nhà xuất Y học, tr 585-597 52 Hoàng Trọng Kim Đỗ Thị Ngọc Diệp (2003), "Viêm gan siêu vi cấp trẻ em", Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh 7(1), tr 193-195 53 Phạm Nhật An (2011), "Bệnh nhiễm CMV trẻ em", Cập nhật kiến thức số bệnh nhiễm virus trẻ em (Hội nghị Nhi khoa 10/2011), tr 22-33 54 John H Menkes, Harvey B Sarnat (2000), "Cytomegalovirus congenital infections", Child Neurology 6th edition Lippincott Williams & Wilkins Publishers, tr 506-510 55 Maria Grazia Revello, Giuseppe Gerna (2002), "Diagnosis and management of human cytomegalovirus infection in the mother, fetus and newborn infant", Clinical Microbiology Reviews Volume 15(No.4) 56 Sanchez Pablo J (2005), "Cytomegalovirus infection in the fetus and neonate", American Academy of Pediatrics Neoreviews Volume 6, No.1.(online edition) 57 Lê Huy Chính (2007), Vi rút Dengue, Vi sinh vật Y học, Nhà xuất Y học Hà Nội, tr.335-339 58 Nguyễn Thế Khánh (2001), Xét nghiệm virus, Xét nghiệm sủ dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, tr.251-284 59 World Health Organization (2009), "Dengue guideline for diagnosis, treatment, prevention and control, New edition, WHO, Geneva" 60 Martin S Hirsch (2001), Virus cự bào Virus Herpes người typ 6, 8, Nguyên lý y học nội khoa Harrison, Tập 1, NXB Y học, tr.1580 - 1585 61 Berkow R, Fletcher AJ (1992), Merk manual of diagnosis and therapy, pp 204 - 205, pp 905 - 906, pp 978 - 980, pp 2232 - 2233 62 Vũ Thi Hải Yến (2003), Tim hiểu nguyên, đặc điểm lâm sàng biến đổi số số huyết học, hóa sinh viêm gan virus cấp trẻ em Bệnh viện Nhi Trung Ương, Đại học Y Hà Nội, Luận văn tốt nghiệp thác sỹ 63 Poddar U et al (2002), "Changing spectrum of sporadic acute viral Hepatitis in indian children", J Trop pediatr 48(4), tr pp 210-213 64 Tanju Basarir Ozkan, Resit Miistik et al (2007), "Antiviral therapy in neonatal cholestatic cytomegalovirrus hepatitis", BMC Gastroenterology 7(9), tr p.1471-1475 65 Jan Andersson, "Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, Karolinska Institute", Huddinge University Hospital, Stockholm, Sweden 66 Blaine E, Hollinger F, Jhon Ticehurst (1991), "Hepatitis A virus", Viral Hepatitis - Biological and clinical features, Specific diagnosis and prophylaxis, Second Edition - Paven Press New-York, tr 1-37 67 Hasan TEZER, Saliha Kanik Yüksek (2016), "Cytomegalovirus hepatitis in 49 pediatric patients with normal immunity ", Turkish Journal of Medical Sciences 68 Andrew A Adjei, Henry B Armah et al (2008), "Seroprevalence of HHV-8, CMV, and EBV among the general population in Ghana, West Africa", BMC Infectious Disease 8(111), tr p.1-8 69 Vujacich C, VidiellaG et al (2006), "Cytomegalovirrus infection with hepatic involvement in immunocompetent adults ", Medicina 66(3), tr p.206-210 70 Ozkan T.M., Memesa A Ozeke T (2004), "Efficacy of ganciclovir treatment in children with cytomegalovirus infection and cholestasis", JPNG 39(1), tr pp S174 71 Okano M, Gross TG (1996), "Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic syndrome and fatal infectious mononucleosis", Am J Hematol 53, tr 111-115 72 Journal de Pediatric (2016), "Atypical manifestations of Epstein-Barr virus in children: a diagnostic challenge " 92(2), tr Pages 113-121 73 Johan Van Spronsen, et al (1996), "Cytomegalovirrus induced thromcytopenia and heamolysis in a immunocompetent adult ", Bristish Journal of Heamatology 92(1), tr p.218-220 74 M Häusler, et al (2000), "Severe cytomegalovirus-triggered autoimmune hemolytic anemia complicating vertically acquired HIV infection", European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases 19(1), tr 57-60 75 Blaine E, Holliger F (1991), "Hepatitis B virus", Viral Hepatitis Biological and Clinical features, Specific diagnosis and prophylaxis, Second Edition, Paven Press New-York, tr 73-107 76 Hô Thị Hiền Nguyễn Gia Khánh (2004), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng số bệnh viêm gan mạn tính khơng virus viêm gan B trẻ em Bệnh viện Nhi Trung Ương Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa cấp II, Trường Đại học Y Hà Nội 77 Henry L Chan, Marc G et al (1999), "Hepatitis B", Diseases of the Liver, tr 757-764 78 Hiroshi Kimura, et al, "Severe hepatitis caused by Epstein-Barr virus without infection of hepatocytes" 79 D Goedhals, et al (2008), "Human cytomegalovirus infection in infants with prolonged neonatal jaundice", Journal of Clinical Virology 43(2), tr 216-218 80 Gartzonika C, et al (2012), "Utility of Real-Time PCR in the Diagnosis of Primary Epstein-Barr Virus Infection", J Med Microb Diagn 1:118 doi:10.4172/2161-0703.1000118 LỜI CẢM ƠN Nhân dịp hồn thành luận văn này, với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, tơi xin tỏ lòng biết ơn tới: GS.TS Phạm Nhật An, Người Thầy tâm huyết, gương nhiệt tình giảng dạy, đào tạo, tận tình bảo tơi đường nghiên cứu khoa học, người trực tiếp hướng dẫn tơi hồn thành luận văn Các thầy Bộ mơn Nhi đóng góp nhiều cơng sức giảng dạy, đào tạo tơi suốt q trình học tập hoàn thành luận văn Các thầy cô hội đồng thông qua đề cương luận văn đưa góp ý vơ giá trị giúp tơi có điều chỉnh để hồn thành luận văn tốt Tập thể khoa truyền nhiễm bệnh viện Nhi Trung Ương tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành luận văn Ban giám đốc, Phòng kế hoạch tổng hợp, phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án bệnh viện Nhi Trung Ương nhiệt tình giúp đỡ chúng tơi q trình hồn thành luận văn Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, phòng ban chức trường Đại học Y Hà Nội giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho trình học tập nghiên cứu Cuối tơi xin chân thành cảm ơn: Gia đình bạn bè động viên, giành cho tơi tốt đẹp để tơi học tập, nghiên cứu hồn thành luận văn Hà Nội, ngày 06 tháng 12 năm 2016 Võ Mạnh Hùng LỜI CAM ĐOAN Tôi Võ Mạnh Hùng, học viên cao học khóa 23, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn GS.TS Phạm Nhật An Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 06 tháng 12 năm 2016 Học viên Võ Mạnh Hùng CHỮ VIẾT TẮT AST : Aspartate aminotransferase (SGOT) ALT : Alanine aminotransferase (SGPT) Anti-HBc : Antibody against Hepatitis B core antigen (Kháng thể kháng kháng nguyên lõi virus viêm gan B) Anti-Hbe : Antibody against Hepatitis e antigen (Kháng thể kháng kháng nguyên e virus viêm gan B) Anti-HBs : Antibody against Hepatitis surface antigen (Kháng thể kháng kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B) CMV : Cytomegalo virus EBV : Epstein-Barr virus HBcAg : Hepatitis B core antigen (Kháng nguyên lõi virus viêm gan B) HBeAg : Hepatitis B e antigen (Kháng nguyên e virus viêm gan B) HBsAg : Hepatitis B surface antigen (Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B) HAV : Hepatitis A virus (Virus viêm gan A ) HBV : Hepatitis B virus (Virus viêm gan B) HCV : Hepatitis c virus (Virus viêm gan C) HDV : Hepatitis D virus (Virus viêm gan D) HEV : Hepatitis E virus (Virus viêm gan E) PCR : Polymerase chain reaction KT : Kháng thể DNA : Deoxyribonucleic Acid RNA : Ribonucleic Acid SXHD : Sốt xuất huyết Dengue VZV : Varicella zoster virus HHV6,7,8 : Human herpes virus 6,7,8 HSV1,2 : Herpes simplex virus 1,2 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử bệnh viêm gan cấp 1.2 Dịch tễ học viêm gan cấp .5 1.2.1 Trong nước 1.2.2 Thế giới 1.3 Nguyên nhân gây viêm gan virus cấp trẻ em 1.3.1 Nhóm nguyên nhân viêm gan virus cấp thuộc nhóm alphabet .7 1.3.2 Nhóm ngun nhân viêm gan virus cấp khơng thuộc nhóm alphabet 1.4 Cơ chế bệnh sinh viêm gan virus cấp 1.5 Đặc điểm sinh học số virus gây viêm gan cấp 1.5.1 Một số virus gây viêm gan cấp thuộc nhóm alphabet 1.5.2 Một số virus gây viêm gan cấp khơng thuộc nhóm Alphabet .26 1.6 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng số viêm gan cấp trẻ em virus không thuộc nhóm Alphabet 35 1.6.1 Viêm gan cấp Cytomegalo virus 35 1.6.2 Viêm gan cấp Epstein Barr virus 36 1.6.3 Đặc điểm cận lâm sàng viêm gan virus EBV, CMV 36 1.6.4 Một số virus gây viêm gan không thuộc nhóm alphabet khác 39 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .40 2.1 Địa điểm thời gian nghiên cứu 40 2.2 Đối tượng nghiên cứu 40 2.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan cấp 40 2.2.2 Tiêu chuẩn xác định nguyên virus gây viêm gan cấp 41 2.2.3 Tiêu chuẩn loại trừ 41 2.3 Phương pháp nghiên cứu 42 2.4 Nội dung nghiên cứu 42 2.4.1 Sơ đồ nghiên cứu 42 2.4.2 Nội dung nghiên cứu 42 2.4.3 Các số nghiên cứu lâm sàng .43 2.5 Xử lý số liệu .46 2.6 Đạo đức nghiên cứu 46 2.7 Hạn chế đề tài 46 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 47 3.1 Các nguyên gây viêm gan virus cấp trẻ em bệnh viện Nhi Trung Ương 47 Tỷ lệ loại viêm gan nhóm nghiên cứu 48 3.2 Một số đặc điểm dịch tễ học viêm gan virus trẻ em 48 3.3 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng viêm gan virus cấp khơng thuộc nhóm Alphabet 50 3.4 Đặc điểm lâm sàng viêm gan virus cấp EBV, CMV .53 3.5 Các dấu hiệu cận lâm sàng viêm gan virus cấp EBV, CMV 54 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 60 4.1 Một số đặc điểm dịch tế viêm gan virus trẻ em 60 4.2 Các nguyên viêm gan cấp virus trẻ em 63 4.3 Đặc điểm dịch tễ học lâm sàng viêm gan virus cấp khơng thuộc nhóm alphabet .65 4.3.1 Đặc điểm lâm sàng viêm gan virus cấp EBV, CMV vào viện 66 4.3.2 Đặc điểm giảm tiểu cầu viêm gan virus EBV, CMV vào viện 69 4.3.3 Tỷ lệ mật độ gan, lách to viêm gan virus EBV, CMV vào viện .70 4.3.4 Đặc điểm cận lâm sàng viêm gan virus EBV, CMV 71 4.3.5 Biến đổi men gan AST, ALT, bilirubin máu chức đông máu vào viện 71 4.3.6 Chẩn đoán huyết học 73 4.3.7 Tải lượng virus máu 74 KẾT LUẬN 75 KIẾN NGHỊ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Tỷ lệ viêm gan virus viêm gan cấp trẻ em 47 Bảng 3.2 Tỷ lệ viêm gan virus cấp trẻ em Bệnh viện Nhi Trung Ương từ tháng 9/2015- 9/2016 .50 Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhi theo tuổi 50 Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo theo địa dư 51 Bảng 3.5 Thời gian xuất bệnh đến vào viện 51 Bảng 3.6 Phân bố nhóm tuổi BN theo giới vào viện 52 Bảng 3.7 Chẩn đoán vào viện bệnh nhân viêm gan virus cấp EBV, CMV 52 Bảng 3.8 Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân vào viện 53 Bảng 3.9 Triệu chứng lâm sàng xuất vào viện .54 Bảng 3.10 Đặc điểm công thức ngoại vi bệnh nhân vào viện 54 Bảng 3.11 Các xét nghiệm sinh hóa bệnh nhân vào viện 55 Bảng 3.12 Nồng độ Bilirubin bệnh nhân vào viện 55 Bảng 3.13 Giá trị trung bình xét nghiệm ĐMCB bệnh nhân vào viện .56 Bảng 3.14 Hoạt độ GGT bệnh nhân vào viện 56 Bảng 3.15 Xét nghiệm Protein máu toàn phần bệnh nhân vào viện 57 Bảng 3.16 Xét nghiệm Albumin máu bệnh nhân vào viện .57 Bảng 3.17 Chẩn đoán huyết bệnh nhân vào viện 58 Bảng 3.18 Tải lượng virus máu bệnh nhân vào viện .58 Bảng 3.19 Nồng độ Bilirubin bệnh nhân viện 59 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ loại viêm gan nhóm nghiên cứu .48 Biểu đồ 3.2 Phân bố nguyên nhân viêm gan theo nhóm tuổi .49 Biểu đồ 3.3 Phân bố nguyên nhân viên gan virus theo giới 49 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Hình 1.2: Hình 1.3 Hình 1.4: Hình 1.5: Hình 1.6: Hình 1.7: Hình 1.8: Hình 1.9 Hình 1.10: Hình 1.11 Hình 1.12 Hình 1.13 Hình 1.14 Hình 1.15 Hình 1.16 Hình ảnh virus viêm gan A .10 Hình ảnh virus viêm gan B .13 Dấu ấn huyết viêm gan B cấp 15 Hình ảnh virus viêm gan C .19 Diễn biến dấu ấn huyết viêm gan C cấp 21 Hình ảnh virus viêm gan D .22 Hình ảnh virus viêm gan E 24 Hoạ đồ vi khuẩn viêm gan E .25 Cấu trúc đơn giản EBV 27 Hình ảnh CMV 29 Nồng độ kháng thể nhiễm CMV 30 Hình ảnh tế bào bị nhiễm CMV 31 Cấu trúc hạt virus 32 Đáp ứng miễn dịch thể virus Dengue 33 Muỗi Aedes aegypti 34 Chu trình nhiễm virus Dengue 34 10,13,19,24,27,29,30-34,48-49 13,19,30,31 1-9,11-12,14-18,20-23,25-26,28,35-47,50- ... định nguyên gây viêm gan virus cấp trẻ em Bệnh viện Nhi Trung Ương Mô tả đặc điểm dịch tễ học lâm sàng viêm gan cấp trẻ em virus khơng thuộc nhóm alphabet Chương TỔNG QUAN 1.1 LỊCH SỬ BỆNH VIÊM GAN. .. chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: "Nguyên nhân viêm gan virus cấp đặc điểm dịch tễ học lâm sàng viêm gan cấp virus khơng thuộc nhóm alphabet trẻ em thời gian từ ngày 01-10-2015 đến hết... nguyên nhân viêm gan virus cấp thuộc nhóm alphabet Các virus viêm gan A, B, C, D, E, G 1.3.2 Nhóm ngun nhân viêm gan virus cấp khơng thuộc nhóm alphabet Nhóm gồm có 15 họ gồm: Herpes viruses: HHV6,7,8,