1 ĐẶT VẤN ĐÊ Lơ-xê-mi cấp (LXMC) tiền tủy bào là một thể bệnh đặc biệt của lơ-xêmi cấp dòng tủy, có biểu hiện hình thái học là type M3 theo phân loại FAB (French - American – British), di truyền học đặc trưng với tổn thương chuyển đoạn nhiễm sắc thể t(15;17), lâm sàng thường kèm với rối loạn đông cầm máu cụ thể là đông máu nội mạch rải rác và tiêu sợi huyết Lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào được coi là thể bệnh nặng, tiên lượng xấu nhất các loại lơ xê mi cấp Kể từ ATRA và As2O3 được ứng dụng đưa vào điều trị kết hợp với hóa trị thì kết quả điều trị của các bệnh nhân trở nên khả quan Tuy nhiên, những diễn biến nặng giai đoạn đầu điều trị bệnh,đặc biệt là biến chứng với hội chứng retinoid vẫn còn là vấn đề nan giải cần được nghiên cứu và đưa hướng giải quyết sớm để đạt được hiệu quả điều trị tối ưu Vấn đề nếu được các nhà lâm sàng nhận biết sớm, tiên lượng kịp thời thì có thể khắc phục một phần hoặc hoàn toàn Ngày với sự tiến bộ của công nghệ di truyền, đặc biệt là các xét nghiệm đòi hỏi kỹ thuật cao đã được thực hiện tại các labo di truyền uy tín đã mở một bước tiến mới chẩn đoán cũng điều trị cho bệnh nhân lơxê-mi nói chung và lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào nói riêng, dự phòng và điều trị sớm hội chứng ATRA nhằm đem lại hội và chất lượng sống tốt cho bệnh nhân Tại Việt Nam các nghiên cứu về lơ xê mi cấp tiền tủy bào đều ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh ngày càng tăng Tuy nhiên hiện tại vẫn còn ít nghiên cứu đề cập đến mối liên quan giữa việc sử dụng ATRA kèm các biến chứng của nó với các yếu tố khác Nhận thấy các giá trị thực tiễn của việc nghiên cứu các biến chứng điều trị lơ xê mi cấp tiền tủy bào bằng ATRA nên đã thực hiện nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm và điều tri bệnh nhân lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào có hội chứng retinoid tại Bệnh viện Bạch mai năm 2013-2016” Luận văn này đề cập đến mục tiêu: Mô tả tỷ lệ, đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân có hội chứng retinoid điều trị lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào năm 2013-2016 Nghiên cứu điều trị và kết quả đáp ứng ở bệnh nhân lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào có hội chứng retinoid Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 KHÁI NIỆM, DỊCH TỄ HỌC VÀ SINH BỆNH HỌC LXM CẤP TIÊN TỦY BÀO 1.1.1 Định nghĩa Lơxêmi cấp (LXMC) là một bệnh lý ác tính theo dòng của tổ chức sinh máu tại tủy xương, đặc trưng bởi sự tăng sinh không kiểm soát được của một hay nhiều dòng tế bào non ác tính Các tế bào ác tính này nhanh chóng lấn át việc sinh sản các tế bào máu bình thường và gây những rối loạn trầm trọng làm tổn thương toàn thể LXMC tiền tủy bào là thể mà các tế bào ác tính là các tiền tủy bào tăng sinh hạt đặc hiệu hay nói cách khác là các tế bào dòng tủy bị gián đoạn trưởng thành một cách ác tính ở giai đoạn tiền tủy bào 1.1.2 Dịch tễ học LXMC tiền tủy bào chiếm 5-15% tất cả các bệnh bạch cầu dòng tủy Tại Mỹ hàng năm có khoảng 30.800 trường hợp bệnh bạch cầu cấp được chẩn đoán Khoảng 1.000 số này là bệnh bạch cầu cấp tính promyelocytic Tại Ý tỷ lệ mới mắc hàng năm của bệnh LXMC tiền tủy bào là khoảng 0,6 triệu người Trên thế giới có khoảng 21.700 bệnh nhân chết vì bệnh bạch cầu mỗi năm chưa có số liệu rõ ràng là số đó là bệnh LXMC tiền tủy bào.Tỷ lệ mắc bệnh bạch cầu cấp tiền tủy bào ở nam và nữ là Độ tuổi trung bình khởi phát của bệnh khoảng 40 tuổi, ít gặp trẻ em dưới 10 tuổi cũng người cao tuổi [1-2] Ngoài ra, một số nghiên cứu cũng nhận thấy chỉ số BMI thể ở bệnh nhân LXMC tiền tủy bào lớn các bệnh nhân mắc thể bệnh khác, cũng là một hướng nghiên cứu thêm các chỉ số tiên lượng ở bệnh nhân vì liên quan đến tình trạng rối loạn chuyển hóa mỡ ở bệnh nhân trước và sau điều trị [3] Tại Việt Nam, nghiên cứu một vài năm gần cũng cho thấy tỷ lệ LXMC tiền tủy bào số những bệnh nhân LXMC là 11% với tuổi mắc bệnh khá trẻ, trung bình 30-40 tuổi [4-5] 1.1.3 Sinh bệnh học Chuyển đoạn t(15;17) và gen kết hợp PML/RAR gặp >95% các bệnh nhân LXMC thể M3 được cho là đóng vai trò chính chế bệnh sinh của bệnh RAR là gen mã hóa cho retinoic acid receptor  Kết quả của gen kết hợp này là ức chế chức bình thường của RAR lên quá trình biệt hóa của dòng bạch cầu hạt trung tính Thêm vào đó, PML/RAR làm phá vỡ thể nhân mà PML là một phần đó và kết quả là mất tác dụng ức chế quá trình phát triển sinh u của PML sản phẩm protein PML đã biến đổi [6] Gen RAR nằm NST số 17 đóng vai trò quan trọng biệt hóa của nhiều loại tế bào và chức này được điều chỉnh thông qua retinoic acid receptor (RAR) Sản phẩm protein của RAR bình thường có chức hoạt hóa quá trình mã của các gen giúp tế bào có thể trưởng thành Protein RAR có tác dụng một chất gắn gây hiện tượng mã bằng cách gắn với yếu tố đáp ứng đặc hiệu ở vùng promotor của gen đích (RARE) Phức hệ RAR-RARE-RXR gắn vào ADN khởi động quá trình mã của gen đó Gen kết hợp PML/RAR có thể kìm hãm mã một cách dai dẳng ức chế RAR vì vậy mà ngăn cản sự biệt hóa của tiền tủy bào [7] Gen PML nằm NST 15 có vai trò mã hóa cho protein ức chế khối u, đóng vai trò chủ đạo một số tín hiệu apoptosis Gen PML còn hoạt động một đồng yếu tố mã với p53, một gen ức chế khối u [8] Sản phẩm của gen PML là protein PML thuộc họ protein nhân liên quan đến quá trình mã, có liên quan đến ức chế khối u và kiểm soát sự bền vững của bộ gen Protein này liên quan đến hiện tượng cảm ứng phụ thuộc p53 của apoptosis, ức chế tăng trưởng, ức chế lão hóa tế bào đáp ứng với phóng xạ ion hóa và tiến triển sinh u Ngoài ra, protein PML còn ức chế mã qua trung gian là các yếu tố ức chế khối u khác Rb và Mad Cả protein PML và PML thể nhân đều bị phá vỡ LXMC tiền tủy bào phức hợp gen PML/RAR Sự phá vỡ này làm mất chức sinh lý bình thường của protein PML Điều thú vị là bản thân sự có mặt của phức hợp gen này không tự nó làm ức chế quá trình biệt hóa của dòng bạch cầu hạt Đúng là sự có mặt của gen bệnh này làm thay đổi cán cân sinh máu dòng tủy theo hướng kém trưởng thành Sản phẩm của gen kết hợp tạo là một protein gây ức chế mã dẫn đến tế bào ngừng biệt hóa và phát triển ác tính ở giai đoạn tiền tủy bào Khi tần số xuất hiện gen bệnh đạt đến khoảng 10-30%, lúc đó bệnh biểu hiện qua các triệu chứng rầm rộ kết thúc thời gian tiềm tàng Khoảng thời gian này dao động từ 30 ngày đến 26 tháng [9] 1.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG 1.2.1 Lâm sàng Xuất huyết là đặc điểm nổi bật của LXMC tiền tủy bào Các biểu hiện xuất huyết thường rất đa dạng và nặng nề: xuất huyết dưới da, niêm mạc, xuất huyết cơ, xuất huyết võng mạc, ho máu, đái máu, xuất huyết tiêu hóa, ở bệnh nhân nữ hay thấy kinh nguyệt kéo dài với số lượng nhiều Đặc biệt trước đây, xuất huyết não là nguyên nhân gây tử vong của 10-30% các trường hợp từ những ngày đầu tiên phát hiện bệnh hoặc quá trình điều trị hóa chất [9] Nguyên nhân xuất huyết ngoài giảm tiểu cầu những thể LXMC khác thì chủ yếu còn nguyên nhân rối loạn đông máu, đó phần lớn là DIC [10] Có một tỷ lệ nhỏ (5,1%) các trường hợp biểu hiện lâm sàng là tình trạng huyết khối kết quả xét nghiệm vẫn cho thấy tình trạng đông máu nội mạch rải rác [11] Thiếu máu khá phổ biến LXMC tiền tủy bào Bên cạnh tình trạng ức chế sinh máu tại tủy của các tế bào ác tính, tình trạng xuất huyết nặng nề cũng là nguyên nhân gây nên thiếu máu Các biểu hiện hay gặp khác của LXMC sốt, gan lách hạch to ít gặp ở LXMC tiền tủy bào Thâm nhiễm da và thần kinh trung ương khá hiếm gặp ở những bệnh nhân mới chẩn đoán lần đầu 1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng * Tế bào học Máu ngoại vi: ở máu ngoại vi của các bệnh nhân LXMC tiền tủy bào thường cho thấy tình trạng giảm số lượng hồng cầu đa phần mức độ vừa và nặng, số lượng tiểu cầu giảm động học theo diễn biến của DIC, số lượng bạch cầu thường không cao (phần đông là dưới 5G/l) nên dễ bỏ sót chẩn đoán nếu không quan sát kỹ tiêu bản máu Tuy nhiên biến thể M3v lại thường có số lượng bạch cầu cao (50-200G/l) và là một những yếu tố tiên lượng mắc hội chứng retinoic quá trình điều trị ATRA Tế bào học tủy xương và hóa học tế bào là xét nghiệm quan trọng quyết định chẩn đoán của bệnh nhân và điều trị trước cả có kết quả gen tính chất cấp tính của bệnh Ở thể M3, đại đa số các tế bào có nhân tủy xương (30-90%) là các TTBAT Các tiền tủy bào này có đường kính khoảng 15-20m với bào tương rộng vừa phải, chứa đầy các hạt đặc hiệu trùm kín lên nhân, các hạt ưa azua này lớn hơn, thô và bắt màu thuốc nhuộm sậm so với các tiền tủy bào bình thường Một số tế bào có rất nhiều thể Auer được gọi là faggot cell Các tế bào này cho phản ứng rất mạnh với MPO, soudan đen Chính vì hình thái đặc biệt này mà nhuộm Giemsa cũng đã có thể xác định được bệnh [12] Biến biến thể M3v, gọi là thể vi hạt, chiếm 20-25% LXMC tiền tủy bào, có hình thái học của các TTBAT tương đối giống monoxit với bào tương xám mờ, khá mịn, bờ nhân không đều, nhân cuộn và không rõ hạt nhân nên dựa tiêu bản nhuộm Giemsa có thể nhầm với thể M4, M5 Lúc này việc chẩn đoán cần dựa vào hóa học tế bào (vì chúng vẫn có tính phản ứng bắt màu mạnh với MPO và soudan đen) và xét nghiệm gen (chuyển đoạn gen đặc trưng PML/RAR) * Miễn dịch học LXMC tiền tủy bào có đặc trưng miễn dịch là: HLA-DR âm tính, CD33 và CD9 dương tính, CD14 âm tính CD34 thường âm tính hoặc có tỷ lệ dương tính rất thấp nhiên có một số trường hợp người ta nhận thấy CD34 dương tính ở mức cao và có sự liên quan với tăng số lượng bạch cầu, loại gen kết hợp PML/RAR hoặc biến thể M3v [13] Một số trường hợp về hình thái học và kết quả miễn dịch giống với M3v kiểm chứng bằng di truyền tế bào thì không thấy có chuyển đoạn đặc trưng t(15;17) mà chỉ có bất thường nhiễm sắc thể 17, những bệnh nhân này không có đáp ứng điều trị với ATRA, điều này mang ý nghĩa về mặt tiên lượng [14] * Di truyền tế bào - Chuyển đoạn t(15;17) và gen PML/RAR: Hầu hết các bệnh nhân LXMC tiền tủy bào (>95%) đều có chuyển đoạn NST đặc trưng t(15;17) Điểm cắt cho chuyển đoạn là tại gen ở vị trí q22 NST 15 và tại gen ở vị trí q21 NST 17 Do tính phổ biến của nó mà chuyển đoạn này giờ đã được xem yếu tố chẩn đoán xác định bệnh Chuyển đoạn này tạo gen kết hợp giữa gen RAR (retinoic acid receptor) với gen PML tạo nên PML/RARα Chuyển đoạn NST t(15;17) đã làm mất chức bình thường của gen RAR Sản phẩm protein của gen này bình thường có chức hoạt hóa quá trình mã (hoạt hóa ADN duỗi xoắn và tổng hợp ARN thông tin) của các gen có vai trò giúp tế bào trưởng thành Protein này có một phần cấu trúc gắn vào ADN và một phần tương tác với dẫn xuất của acid retinoic Khi có chuyển đoạn PML/RAR, sản phẩm protein tạo không những không hoạt hóa được mã mà còn ức chế chức của gen RAR bình thường nên tế bào không thể trưởng thành được mà dừng lại một cách ác tính ở giai đoạn tiền tủy bào [15] Nếu điểm cắt của gen PML NST số 15 ở vị trí q22 vòng intron3 (bcr3) tạo ARN thông tin dạng ngắn (short form), điểm cắt vòng intron cho ARN thông tin dạng dài (long form) Kết quả của nhiều nghiên cứu chưa thống nhất với việc xác định mối liên quan giữa hai dạng sản phẩm ARN thông tin dạng dài và dạng ngắn với yếu tố tiên lượng bệnh mặc dù có ý kiến cho rằng dạng ngắn (short form) có thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống không bệnh ngắn dạng còn lại - Các loại chuyển đoạn nhiễm sắc thể và kết hợp gen khác: Hay gặp nhất là sự phối hợp trisomy 8, del(9q), ider(17)(q10)t(15;17) và isochromosome 17 [16] Khoảng 2-3% số ca bệnh còn có những đột biến gen và sắp xếp lại gen khó xác định 10% còn lại mang những loại đột: biến chuyển đoạn của NST số 17 và NST khác + t(11;17)(q23q21) tạo gen kết hợp PLZF/RAR + t((11;17)(q13q21) tạo gen kết hợp NuMA/RAR + t(5;17)(q35q21) tạo gen kết hợp NPM/RAR + t(17 ;17)(q11q21) tạo gen kết hợp STAT 5b/RAR + t(X;17)(q11;q12) tạo gen kết hợp BCOR/RAR: Trong đó chuyển đoạn t(11;17)(q23q21) tạo nên gen kết hợp PLZF/RAR được quan tâm nhiều kháng lại điều trị bằng ATRA - Kết hợp đột biến gen khác: Gen FLT3: là đột biến gen hay gặp LXMC dòng tủy nói chung Gen FLT3 thuộc họ receptor tyrosine kinase lớp III Gen FLT3 nằm nhánh dài NST 13 (13q12) và có biểu hiện tế bào gốc tạo máu, tế bào LXM ở người và tế bào ác tính dòng lympho Các nghiên cứu đã cho thấy loại đột biến này được tìm thấy ở một số lượng lớn bệnh nhân LXMC tiền tủy bào, đặc biệt là ở typ short form PML-RAR [17] Loại đột biến FLT3-ITD có liên quan đến một số đặc điểm của bệnh số lượng bạch cầu tăng, PML/RAR loại bcr3 và biến thể M3v [18],[19] Gen NPM1 : gen này nằm ở 5q35 mã hóa một protein có tên là Nuclearcytoplasmic phosphoprotein Protein này hoạt động liên quan đến cả bào tương và nhân tế bào gen bị đột biến thì protein sản phẩm chỉ ở bào tương Tác giả Rowe và Tallman cho rằng những bệnh nhân LXMC dòng tủy có đột biến gen NPM1 một mình thì tiên lượng tốt bệnh nhân có kèm đột biến FLT3-ITD [7-19-20] * Đông máu Các rối loạn đông máu ở LXMC tiền tủy bào là tổ hợp các chế khác bắt nguồn từ các hạt đặc hiệu chứa protease (elastase), yếu tố tổ chức phát động đông máu nội mạch rải rác và yếu tố tiêu sợi huyết nguyên sinh chất TTBAT Đông máu nội mạch rải rác dẫn đến tăng tiêu thụ các yếu tố đông máu, tiểu cầu, fibrinogen và prothrombin dẫn tới tình trạng chảy máu Vô số các cục đông máu nhỏ lòng mạch làm cho các hồng cầu qua bị tổn thương dẫn đến có nhiều mảnh vỡ hồng cầu và các hồng cầu nhỏ hình cầu Hệ thống tiêu sợi huyết cũng được khởi động mạnh mẽ giải phóng các yếu tố plasminogen hoạt hóa từ các TTBAT Hệ tiêu sợi huyết hoạt động mạnh nên máu xuất hiện nhiều các sản phẩm thoái giáng của fibrin (fibrinogen-fibrin degradation products: FDPs), chúng hoạt động các antithrombin, ức chế quá trình polymer hóa fibrin, vậy hình thành các lưới 10 fibrin khiếm khuyết làm tổn thương tiểu cầu cũng mất cân bằng chức của lưới nội mạc Một lượng lớn FDPs có mặt tuần hoàn có thể xâm nhập làm tổn thương các tế bào mao mạch phổi dẫn đến suy hô hấp Tiêu sợi huyết LXMC tiền tủy bào là sự kết hợp giữa tình trạng tiêu sợi huyết thứ phát hình thành quá nhiều cục đông lòng mạch và tình trạng tiêu sợi huyết tiên phát vỡ các tế bào ung thư [21] Đông máu nội mạch rải rác LXMC tiền tủy bào là kết quả của việc giải phóng các yếu tố tổ chức từ tế bào lơxêmi, thêm vào đó các enzym của bạch cầu elastase có thể làm thúc đẩy thêm tình trạng rối loạn đông máu tiêu protein của các zymogen đông máu và fibrinogen Do đó xét nghiệm chủ yếu dùng để chẩn đoán đông máu nội mạch rải rác là fibrinogen, PT, APTT, số lượng tiểu cầu, FDP hoặc D-dimer Các chỉ số này thay đổi rất nhanh theo thời gian nên cần theo dõi sát nhằm mục đích chẩn đoán hoặc theo dõi điều trị [22-24] APTT và PT thường cho kết quả kéo dài ở hầu hết các bệnh nhân có đông máu nội mạch rải rác cấp, đó ở các trường hợp đông máu nội mạch rải rác mạn tính thì APTT lại bình thường hoặc có thể ngắn lại Điều này liên quan đến tác dụng khởi động hệ đông máu của các yếu tố tiền đông hoặc là kết quả của tăng yếu tố VIII Nhìn chung các xét nghiệm này thay đổi rất nhanh theo thời gian nên phải theo dõi liên tục để biết được diễn biến của bệnh Người ta nhận thấy fibrinogen, V và XIII huyết tương ở bệnh nhân có đông máu nội mạch rải rác thường giảm thấp, đặc biệt là fibrinogen và yếu tố V Định lượng yếu tố X cũng cho kết quả tương tự đó yếu tố VII, IX và XI lại được gọi là nhóm hằng định định lượng cho kết quả bình thường Thời gian thrombin tác động của FDP nên kéo dài không tương xứng với mức độ giảm của fibrinogen Định lượng FDPs, fibrin monomer và D-dimer tăng cao là bằng chứng 78 Roel G W Verhaak, Chantal S Goudswaard, Wim van Putten và cộng sự (2005) Mutations in nucleophosmin (NPM1) in acute myeloid leukemia (AML): association with other gene abnormalities and previously established gene expression signatures and their favorable prognostic significance Blood, 106, 3747-3754 79 M Breccia, R Latagliata, L Cannella và cộng sự (2010) Early hemorrhagic death before starting therapy in acute promyelocytic leukemia: association with high WBC count, late diagnosis and delayed treatment initiation Haematologica, 95 (5), 853-854 80 P Fenaux, C Chastang, S Chevret và cộng sự (1999) A Randomized Comparison of All Transretinoic Acid (ATRA) Followed by Chemotherapy and ATRA Plus Chemotherapy and the Role of Maintenance Therapy in Newly Diagnosed Acute Promyelocytic Leukemia Blood, 94 (4), 1192-1200 81 A Mangaonkar, Y Zakharia, A R Chand và cộng sự (2013) Utility Of D-Dimer As a Marker For Differentiation Syndrome and Infections In Acute Promyelocytic Leukemia (APL) Blood, 122 (21), 4986-4986 82 F L S Santos, A I Dore, A S G Lima và cộng sự (2004) Características hematológicas e perfil de expressão de antígenos mielóides de pacientes com leucemia promielocítica aguda: análise de fatores prognósticos para o desenvolvimento da síndrome acido retinoico Revista da Associaỗóo Medica Brasileira, 50, 286-292 83 E M Rego và G C De Santis (2011) Differentiation Syndrome in Promyelocytic Leukemia: Clinical Presentation, Pathogenesis and Treatment Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases, (1), e2011048 84 H t Yến và P Q Vinh (2009) Nghiên cứu một số yếu tố chẩn đoán và bước đầu đánh giá điều trị DIC ở bệnh nhân lơ xê mi cấp dòng tủy Y học Việt nam, 355, 91-96 85 J de la Serna, P Montesinos, E Vellenga và cộng sự (2008) Causes and prognostic factors of remission induction failure in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and idarubicin Blood, 111 (7), 3395-3402 86 E Muchtar, L Vidal, R Ram và cộng sự (2013) The role of maintenance therapy in acute promyelocytic leukemia in the first complete remission Cochrane Database of Systematic Reviews, (3), BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU BỆNH NHÂN LAM3 Họ tên bệnh nhân tuổi giới mã BA mã lưu hồ sơ Ngày vào viện Ngày viện Trước điều trị Lâm sàng: thiếu máu□ xuất huyết □vị trí…………………… sốt nhiễm trùng□ thâm nhiễm□ vị trí………………… Cận lâm sàng: Chỉ số Tế bào Đông máu Sinh hóa Tim phôi HA Hc Hb Tc Bc BCTT Blast máu TB tủy Blast tủy PT INR rAPTT Fi Rượu Vol D-D Ure Glu Cre Pro Albumin Bil Bil tt LDH Tryglycerid cholesterol GOT GPT Na K Cl Ngày thứ địa chỉ sốt đơn thuần□ Thể bệnh M3 M3v PML/RARa bcr1,2 bcr3 FLT3-ITD Công thức NST Điều trị ATRA đơn độc ATRA + hóa chất khác: Hỗ trợ: Lovenox Chế phẩm máu (tổng cộng từng loại): KHC đv HTTĐL .đv Cryo đv Biến Dùng ATRA Triệu chứng khởi phát Triệu chứng toàn phát: (ghi cụ thể bằng chứng) sốt Tăng cân Suy hô hấp Thâm nhiễm phổi Tràn dịch màng tim Suy thận Hạ huyết áp Đau xương Đau đầu Triệu chứng khác Các xét nghiệm loại trừ nguyên nhân khác Dùng DXM Dùng hóa chất khác Tử vong Sepsis có không Bắt đầu NPM1-mut A KTC đv KTCM đv Kết thúc Ghi BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BÙI THU HƯƠNG Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm điều trị bệnh nhân lơ-xê-mi cấp tiền tủy bào có hội chứng retinoid Bệnh viện Bạch mai năm 2013-2016 Chuyờn ngành : Huyết học – Truyền máu Mã số : 60720151 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Trần Thị Kiều My HÀ NỘI – 2016 LỜI CẢM ƠN Trong quá trình học tập để hoàn thành luận văn nhận rất nhiều giúp đỡ của thầy cô, bạn bè đồng nghiệp các quan Với lòng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn: TS Trần Thị Kiều My – giảng viên Bộ môn Huyết Học Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội, người thầy tận tình dìu dắt, giúp đỡ, hướng dẫn tơi suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn Tôi biết ơn các thầy, các cô Bộ môn Huyết học - Truyền máu Trường Đại học Y Hà nợi tận tình trùn thụ các kiến thức quá trình học tập và hoàn thành luận văn Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học Trường đại học Y Hà Nội Các cán bộ khoa Huyết học - Truyền máu Bệnh viện Bạch Mai nơi công tác tạo điều kiện thuận lợi cho tơi học tập và nghiên cứu Tơi bày tỏ lịng kính trọng và xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới các Giáo sư, Phó giáo sư, Tiến sỹ hội đồng khoa học thông qua đề cương đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho quá trình viết và hoàn chỉnh đề cương Mợt phần khơng nhỏ cho thành công của luận văn này là động viên, giúp đỡ, quan tâm sâu sắc của các bạn đồng nghiệp, cha mẹ, chồng con, anh chị em và người thân đại gia đình Hà Nội ngày tháng 10 năm 2016 Học viên Bùi Thu Hương LỜI CAM ĐOAN Tôi là Bùi Thu Hương, cao học khóa 23 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Huyết học – Truyền máu, xin cam đoan: Đây là luận án bản thân trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của Thầy TS Trần Thị Kiều My Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam Các số liệu và thông tin nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của sở nơi nghiên cứu Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này Hà Nội ngày tháng 10 năm 2016 Học viên Bùi Thu Hương DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT APTT : Activated partial thromboplastin time (Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa) BMI : Body mass index DIC : Disseminated intravascular coagulation (Đông máu nội mạch rải rác) FLT3 : FMS relaed tyrosin kinase Hb : Hemoglobin ITD : Internal tandem duplication LXMC : Lơ xê mi cấp LXMCTTB : Lơ xê mi cấp tiền tủy bào LBHT : Lui bệnh hoàn toàn NPM1-muta : Nucleophosmin 1- mutation NST : Nhiễm sắc thể PML/ RAR α : Promyelocytic leukemia gene/ retinoic acid receptor alpha PT : Prothrombin time (thời gian prothrombin) RAS : Retinoic acid syndrome (hội chứng retinoid) SLBC : Số lượng bạch cầu SLHC : số lượng hồng cầu SLTC : Số lượng tiểu cầu WHO :World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới) TTBAT : Tiền tủy bào ác tính TV : Tử vong MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐÊ Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 KHÁI NIỆM, DỊCH TỄ HỌC VÀ SINH BỆNH HỌC LXM CẤP TIỀN TỦY BÀO 1.1.1 Định nghĩa 1.1.2 Dịch tễ học 1.1.3 Sinh bệnh học 1.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG .5 1.2.1 Lâm sàng 1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 1.3 ĐIỀU TRỊ 11 1.4 CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA ATRA 13 1.4.1 Tác động lên biệt hóa tế bào 13 1.4.2 Vai trò của ATRA tác động lên rối loạn đông máu LXMC tiền tủy bào 16 1.5 HỘI CHỨNG RETINOID 20 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 25 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 25 2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ 25 2.2 MẪU NGHIỆM NGHIÊN CỨU 25 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .26 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 26 2.3.2 Mẫu nghiên cứu 26 2.3.3 Nội dung và biến số nghiên cứu 26 2.3.4 Các tiêu chuẩn đánh giá 26 2.3.5 Phác đồ điều trị .28 2.4 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 30 2.5 ĐẠO ĐỨC Y HỌC .30 2.6 QUY TRÌNH NGHIÊN CỨU .30 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 32 3.1.1 Tỷ lệ nam/nữ 32 3.1.2 Đặc điểm lứa tuổi 33 3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM KHI VÀO VIỆN CỦA BỆNH NHÂN 33 3.2.1 Tỷ lệ bệnh nhân có hội chứng ATRA 33 3.2.2 Thời gian diễn biến bệnh 34 3.2.3 Đặc điểm lâm sàng lúc vào viện của nhóm nghiên cứu .35 3.2.4 Đặc điểm xét nghiệm lúc vào viện của nhóm nghiên cứu 39 3.3 ĐIỀU TRỊ VÀ ĐÁP ỨNG DIỀU TRỊ 47 3.3.1 Điều trị 47 3.3.2 Kết quả điều trị .52 Chương 4: BÀN LUẬN .54 4.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA NHÓM NGHIÊN CỨU 54 4.1.1 Tỷ lệ nam/nữ 54 4.1.2 Đặc điểm lứa tuổi 55 4.1.3 Tỷ lệ M3v .56 4.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM CỦA BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG ATRA 57 4.2.1 Tỷ lệ bệnh nhân có hội chứng retinoic acid 57 4.2.2 Thời gian diễn biến bệnh 58 4.2.3 Đặc điểm lâm sàng lúc vào viện của nhóm nghiên cứu .60 4.2.4 Biểu hiện lâm sàng của bệnh nhân có RAS 63 4.2.5 Đặc điểm xét nghiệm lúc vào viện của nhóm nghiên cứu 66 4.3 ĐIỀU TRỊ VÀ ĐÁP ỨNG DIỀU TRỊ 75 4.3.1 Điều trị 75 4.3.2 Kết quả điều trị .78 KẾT LUẬN 81 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Thời gian diễn biến bệnh 34 Bảng 3.2 Số ngày nằm viện của nhóm nghiên cứu 35 Bảng 3.3 Đặc điểm lâm sàng nhóm nghiên cứu 35 Bảng 3.4 Phân loại thiếu máu của các bệnh nhân 36 Bảng 3.5 Vị trí xuất huyết của nhóm nghiên cứu 36 Bảng 3.6 Vị trí gặp hội chứng thâm nhiễm 37 Bảng 3.7 Các biểu hiện của hội chứng retinoid 38 Bảng 3.8 Một số chỉ số tế bào máu ngoại vi 39 Bảng 3.9 Phân lớp số lượng bạch cầu 39 Bảng 3.10 Phân lớp số lượng tiểu cầu 40 Bảng 3.11 phân loại bệnh nhân theo yếu tố nguy 41 Bảng 3.12 Phân lớp số lượng tế bào tủy xương 41 Bảng 3.13 Giá trị trung bình của một số chỉ số đông máu 42 Bảng 3.14 So sánh các rối loạn đông máu gặp ở nhóm bệnh nhân 43 Bảng 3.15 Tỷ lệ gặp DIC .44 Bảng 3.16 Các loại chuyển đoạn nhiễm sắc thể gặp nhóm nghiên cứu 44 Bảng 3.17 Tỷ lệ có gen PML/RAR của nhóm nghiên cứu 45 Bảng 3.18 Giá trị trung bình của một số xét nghiệm sinh hóa bản 46 Bảng 3.19 So sánh các thay đổi chỉ số sinh hóa ở nhóm bệnh nhân 46 Bảng 3.20 Tỷ lệ bệnh nhân điều trị theo các phác đồ 47 Bảng 3.21 Các can thiệp quá trình điều trị 50 Bảng 3.22 Lượng chế phẩm máu sử dụng cho bệnh nhân quá trình điều trị 51 Bảng 3.23 Kết quả điều trị 52 Bảng 3.24 Đánh giá mức độ lui bệnh sau đợt điều trị tấn công 53 Bảng 4.1 So sánh tỷ lệ về giới của các nghiên cứu 54 Bảng 4.2 So sánh tuổi trung bình của bệnh nhân qua các nghiên cứu 55 Bảng 4.3 Tỷ lệ M3v qua các nghiên cứu 56 Bảng 4.4 Tỷ lệ bệnh nhân có RAS qua các nghiên cứu .57 Bảng 4.5 so sánh thời gian xuất hiện RAS qua các nghiên cứu 58 Bảng 4.6 So sánh tình trạng thiếu máu qua các nghiên cứu 60 Bảng 4.7 Biểu hiện lâm sàng của các bệnh nhân có RAS qua các nghiên cứu 63 Bảng 4.8 Nồng độ hemoglobin trung bình qua các nghiên cứu 66 Bảng 4.9 So sánh tỷ lệ phân lớp bạch cầu qua các nghiên cứu 66 Bảng 4.10 Số lượng tiểu cầu trung bình lúc vào viện của bệnh nhân qua các nghiên cứu 67 Bảng 4.11 so sánh tỷ lệ rối loạn đông máu qua các nghiên cứu 69 Bảng 4.12 Tỷ lệ gặp biến đổi vật chất di truyền qua các nghiên cứu 71 Bảng 4.13 Tỷ lệ gặp các loại bcr của các tác giả 72 Bảng 4.14 Tỷ lệ gặp genFLT3-ITD qua các nghiên cứu 73 Bảng 4.15 Tỷ lệ gặp gen NPM1-muta qua các nghiên cứu 74 Bảng 4.16 So sánh kết quả điều trị qua các nghiên cứu .79 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Tỷ lệ giới tính của nhóm nghiên cứu 32 Biểu đồ 3.2 Phân nhóm tuổi của bệnh nhân 33 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân có hội chứng retinoid .34 Biểu đồ 3.4 Diễn biến số lượng bạch cầu quá trình điều trị .48 Biểu đồ 3.5 Diễn biến số lượng tiểu cầu quá trình điều trị 49 Biểu đồ 3.6 Diễn biến nồng độ D-dimer quá trình điều trị 50 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Cơ chế tác dụng của ATRA và ATO 13 Hình 1.2 Minh họa chế xâm nhập bạch cầu hạt trưởng thành vào phổi ở bệnh nhân LXMCTTB có RAS 21 ... điểm lâm sàng và xét nghiệm của bệnh nhân có hội chứng retinoid điều trị lơ- xê- mi cấp tiền tủy bào năm 2013- 2016 Nghiên cứu điều trị và kết quả đáp ứng ở bệnh nhân lơ- xê- mi. .. xét nghiệm và điều tri bệnh nhân lơ- xê- mi cấp tiền tủy bào có hội chứng retinoid tại Bệnh viện Bạch mai năm 2013- 2016? ?? Luận văn này đề cập đến mục tiêu: Mô tả tỷ lệ, đặc. .. giá trị thực tiễn của việc nghiên cứu các biến chứng điều trị lơ xê mi cấp tiền tủy bào bằng ATRA nên đã thực hiện nghiên cứu đề tài ? ?Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét