1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hen phế quản (HPQ) bệnh mạn tính thường gặp đường hô hấp [23], [24], [26], [73] HPQ ngày gia tăng nước phát triển phát triển (HPQ chiếm - 15% dân số) [13], [73] Đây nguyên nhân làm giảm chất lượng sống người bệnh, làm tăng chi phí cho y tế gián tiếp làm giảm sản phẩm xã hội Ngồi ra, khó khăn đánh giá kết điều trị bệnh tốt lên hay nặng thêm bất thường [5], [6], [81] Theo báo cáo GINA, giới có khoảng 300 triệu người mắc bệnh HPQ tỉ lệ mắc bệnh người lớn chiếm - 8% Ước tính đến năm 2025, số tăng lên 400 triệu người [59] Hen phế quản có chế bệnh sinh phức tạp, chế gây hen chuyên ngành miễn dịch bệnh học nghiên cứu Có nhiều giả thiết chế bệnh sinh HPQ đa số tác giả công nhận chế là: Viêm đường thở, rối loạn thần kinh tự động, tăng tính phản ứng đường thở với nhân kích thích Trong nghiên cứu gần chế bệnh sinh HPQ, người ta thấy Leukotrien có vai trò quan trọng hen dị ứng hen không dị ứng, chất có khả gây co trơn đường hô hấp gấp 100 đến hàng 1.000 lần so với histamin Mặt khác leukotrien làm tăng tính thấm thành mạch gây phù nề, làm tăng tiết nhày làm tăng hóa ứng động bạch cầu toan làm tổn thương biểu mơ phế quản Mục đích điều trị HPQ đảm bảo cho người bệnh ổn định ngày lẫn đêm, khơng có hen tái phát, nhằm mang lại sống bình thường cho người bệnh Đối với HPQ trẻ em, điều trị tốt đảm bảo cho phát triển thể lực học tập bình thường Trong điều trị HPQ gặp nhiều khó khăn hen nhiều nguyên nhân gây ra, bệnh mạn tính kéo dài, hay tái phát nên bị lạm dụng điều trị làm cho bệnh diễn biến bất thường Phòng bệnh khơng dùng thuốc áp dụng phương pháp loại bỏ dị nguyên, giải mẫn cảm Tùy theo mức độ hen, chất đối kháng thụ thể Leukotrien (LTRA), nhóm beta - angonist tác dụng kéo dài, Theophyline, Crommolyn, Nedocromil sử dụng [11], [33] Xu hướng điều trị HPQ giới dùng chất kháng thụ thể Leukotrien [11], [61], [86] Thuốc Salbutamol áp dụng điều trị HPQ 20 năm nước phát triển Hàng năm có hàng trăm đề tài nghiên cứu HPQ đăng ký hầu Người ta dùng để phòng ngừa điều trị HPQ bệnh lý kèm theo Các nghiên cứu gần người ta phối hợp thuốc Salbutamol với LABA nhằm tăng hiệu điều trị [14], [77] Hiện bệnh viện 71 trung ương chưa có nghiên cứu hen phế quản Để đánh giá hiệu điều trị lâm sàng dự phòng điều trị HPQ, sở chúng tơi tiến hành đề tài nghiên cứu với mục tiêu sau: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh hen phế quản bệnh viện 71 TW năm 2014 - 2015 Nhận xét kết điều trị hen phế quản bệnh nhân nghiên cứu CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tình hình dịch tễ hen phế quản Việt Nam giới 1.1.1 Đôi nét lịch sử hen phế quản * Thời kỳ cổ đại [4,26]: + Người Trung Quốc (3000 năm trước CN) biết hen + Thời Hypocrate (460 - 370 trước CN) đề xuất giải thích thuật ngữ asthma (thở vội vã) + Celsus (thế kỷ 1) thuật ngữ dyspnea, asthma dùng để khó thở + Areteus (thế kỷ 1) mô tả hen - Galen (thế kỷ 2) bệnh phấn hoa * Thời kỳ trung cổ: + Từ kỷ đến kỷ 17, tài liệu văn tiến + Helmont (1615) Khó thở mùa hoa + Floyer (1698): Khó thở co thắt phế quản + Cullen (1777) khó thở đêm, vai trò di truyền thời tiết trình sinh bệnh hen * Thời kỳ cận đại [26]: + Laennec (1860): Thông báo hen lông mèo + Blackley (1873): Hen số bệnh phấn hoa + William Osler (1849 - 1991) "Những nguyên tắc thực hành y khoa, 1982" nhận xét: "Đàm đặc biệt: Có khối tròn suốt vòng xoắn Crushman" + Widal (1914) đề xuất thuyết dị ứng hen + Besanoon (1932) Đại hội hen toàn cầu lần thứ + Nhiều tác giả (1936 - 1945) phát thuốc kháng Histamin + Ishizaka (1967) phát IgE + Burnet, Miller, Roitt (1972 - 1973) vai trò tuyến ức, tế bào lympho B, T hen Từ năm 1957 đến nay, có nhiều tác giả nghiên cứu phát số Mediators hen phế quản prostaglandines, Leukotrienes, cytokies, interleukines 1.1.2 Phân bố tỷ lệ mắc hen phế quản giới Việt Nam 1.1.2.1 Trên giới Hen phế quản bệnh mạn tính, gặp hai giới, lứa tuổi, phổ biến nước phát triển Thông qua nhiều nghiên cứu, tỷ lệ HPQ có khác nước khác Ở Austrlia tỷ lệ hen cao 17% thấp Trung Quốc 3% Ở Mỹ 4,2% trẻ em, 3,5% người lớn vùng Michigan, vùng Aiona 5,4% trẻ em 6,25% người lớn [26], [27], [29] Theo thống kê trung tâm thống kê sức khỏe Quốc gia Mỹ theo dõi từ 1970 - 1986 ước tính có khoảng 10 triệu người bị hen, trẻ em 3,2 triệu Trong năm 2000, bệnh hen ảnh hưởng tới gần 14 triệu người, 500 nghìn người phải nhập viện điều trị ước tính có khoảng 5000 người chết hen năm Theo số liệu AAFA, quan theo dõi dị ứng HPQ, (Asthma and allergy Foundation ò America, hàng năm công bố 10 100 thành phố tốt cho người bị HPQ sống, dựa vào 12 yếu tố chất lượng sống người bị HPQ như: Tỷ lệ ước tính người lớn trẻ em bệnh HPQ, tỷ lệ tử vong thô cho bệnh HPQ, yếu tố nguy cơ, nhiễm khơng khí, đến phấn hoa, hút thuốc yếu tố số lượng thuốc chữa bệnh HPQ sử dụng cho bệnh nhân số lượng chuyên gia bệnh HPQ khu vực, để chọn danh sách thành phố có thứ hạng tốt chất lượng sống cho người bị bệnh HPQ Mức độ hen thấp nhất: 1,4% dân số Uzobekistan, 15 quốc gia có độ lưu hành hen 6% (Trung Quốc, Việt Nam ), 16 nước có độ lưu hành - 9% (Phần Lan, Indonexia ), 14 nước có độ lưu hành - 12% (Malaysia, Thái Lan, Philippin, Đài Loan ), nước có độ lưu hành 12 - 20% (Colombia, Braxin, Hà Lan, Anh ) Độ lưu hành hen cao Peru 28% [49], [73] Theo ước tính WHO (2004), giới có 300 triệu người hen Đến năm 2025 400 triệu người hen Khu vực Đơng Nam Châu Á có độ lưu hành hen gia tăng nhanh Malaixia 9,7%, Indonexia 8,2%, Philippin 11,8%, Thailan 9,2%, Singapore 14,3% [23], [73] 1.1.2.2 Hen Việt Nam Theo báo cáo năm 1976, tỷ lệ HPQ trẻ em 2,8% Quảng Trị, 3,1% Liên Hà - Hà Nội (Theo Vũ Phụng, Nguyễn Công Khanh) Phạm Khuê (1980) điều tra 100.000 người 14 tuổi tỉnh phía Bắc cho thấy tỷ lệ HPQ 1,7%, người cao tuổi 2,3% Theo Chu Ý (1980), tỷ lệ HPQ Việt Nam vùng nông thôn 1%, thành thị 2% dân số Các nghiên cứu từ năm 1991 - 2012 cho thấy tỷ lệ HPQ chung cộng đồng dân cư dao động từ 3,15 - 4,1% Ở trường học, lứa tuổi 6-14, tỷ lệ chung 2,17 - 4,27 Riêng nghiên cứu điều tra hen bệnh dị ứng với số lượng 7.564 học sinh 15 tuổi có tỷ lệ hen 11% [5], [13], [15] Năm 1994, Bệnh viện lao bệnh phổi Trung Ương tiến hành nghiên cứu trường học với 4.058 học sinh tuổi đời từ - 14, tỷ lệ HPQ 2,17%, nam 2,48 nữ 1,83% Tiền sử eczema 26,1, viêm mũi dị ứng 66,4%, mày đay 23,9%, tiền sử mắc HPQ hệ ông bà 26%, bố mẹ 17%, anh chị em ruột 4,5% Lê Văn Khang (1997) cộng nghiên cứu 1.000 người 997 trẻ em 15 tuổi quận Hà Nội Kết cho tỷ lệ HPQ 3,15%, nam 3,07, nữ 3,25% Khơng có khác biệt tỷ lệ mắc bệnh nam nữ Nguyễn Năng An (2001) nghiên cứu 7.564 học sinh tuổi 15 544 sinh viên y khoa, tỷ lệ HPQ 11,6% Tỷ lệ viêm mũi dị ứng 12%, mày đay 7,8% [4] Lê Ngọc Trọng CS (2001), điều tra 8.638 người lứa tuổi từ đến 40 tuổi số tỉnh Tỷ lệ hen 4,1% Phân bố tỷ lệ mắc hen số địa điểm sau: Hà Nội 4,49%, Hải Phòng 5,17%, Hòa Bình 5,35%, Nghệ An 4,76%, Sài Gòn 3,22%, Đà Lạt 1,04% 1.1.3 Cơ chế bệnh sinh hen phế quản Hen phế quản có chế bệnh sinh phức tạp, nghiên cứu từ lâu sáng tỏ với phát triển Y học Bệnh hen tương ứng với kết phản ứng miễn dịch týp I lệ thuộc IgE Sự phản vệ tác giả Richet Portier chứng minh chó 1902 Cùng với phát triển y học đại, chế bệnh sinh bệnh ngày sáng tỏ Có nhiều giả thuyết chế bệnh sinh HPQ, đa số tác giả công nhận chế [9], [13], [15], [25] - Viêm đường thở - Rối loạn thần kinh tự động => co thắt phế quản - Tăng tính phản ứng đường thở với tác nhân kích thích 1.1.3.1 Vai trò phản ứng viêm Viêm đường thở chế chủ yếu, quan trọng bệnh sinh HPQ nhiều tác giả công nhận Viêm đường thở gặp tất bệnh nhân HPQ, trường hợp hen nhẹ biểu chung cho thể lâm sàng HPQ Viêm đường thở có tham gia nhiều loại tế bào tế bào Mastocyte Trong tế bào lympho T, chủ yếu TCD4, đóng vai trò quan trọng, Phản ứng xảy tế bào kháng nguyên giải phóng loạt chất trung gian hóa học Histamin, men phân hủy protein, glucide, Prostaglandin D2, Leukotrien B4, C4, D4, F4, cytokine IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 chất trung gian hóa học gây viêm, co thắt trơn phế quản, gây biểu lâm sàng HPQ Viêm đường thở HPQ xảy giai đoạn: Viêm cấp tính: gồm pha đáp ứng + Pha đáp ứng sớm: Xảy 5-15 phút sau kích thích dị nguyên Tham gia vào pha chủ yếu tế bào mast, tế bào trình diện KN, đại thực bào Các yếu tố gây viêm chủ yếu Histamin, IgE, Leukotrien, Prostaglandin, Interleukin + Pha đáp ứng muộn: Xảy 6-12 sau kích thích dị nguyện, kéo dài - với tham gia tế bào E, Th2, negative đại thực bào, hoạt hóa tế bào E quan trọng Các yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, Interleukin, Interferon - γ Hậu viêm cấp gây phù nề niêm mạc, co thắt trơn phế quản, tăng giải phóng TGHH viêm thứ phát tăng phản ứng phế quản * Viêm mạn tính: Là hậu trình viêm cấp kéo dài tái diễn Qúa trình viêm mạn tính liên quan tới tất tế bào viêm đường thở, vài trò chủ yếu Th2, E biểu mô phế quản Các thành phần gây viêm chủ yếu bao gồm protein bản, proteace, IL-2, IL-4, IL-5, Interferon - γ , yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, Leukotrien C4, yếu tố tăng trưởng, phân tử kết dính gốc tự Hậu viêm mạn tính gây rối loạn trình viêm đường thở (apotosis) tế bào làm cho trình viêm đường thở thêm dai dẳng, mạn tính, tái tạo lại cấu trúc, tăng tính phản ứng phế quản bền vững [9] Quá trình tái tạo lại đường thở HPQ (Remodelling): Ở giai đoạn viêm cấp tính tổn thương sửa chữa hồi phục hoàn toàn giai đoạn viêm mạn tính có tái tạo lại đường thở làm thay đổi cấu trúc đường thở Đặc điểm tái tạo đường thở: Gây phì đại, tăng sản lượng trơn, bong tróc biểu mơ phế quản, tăng tạo mạch, phù nề màng nhày, tăng tiết nhày, phì đại tuyến nhày, thâm nhiễm tế bào viêm xơ hóa biểu mơ làm hẹp lòng phế quản - Các yếu tố tác động đến trình tái tạo đường thở + Thâm nhiễm tồn lâu dài tế bào viêm mà chủ yếu tế bào E, lympho T + Tác động yếu tố tăng trưởng làm tăng phát triển tổ chức xơ, đặc biệt xơ hóa màng Hậu tái tạo lại đường thở gây tắc nghẽn đường thở không hồi phục, tăng tính phản ứng phế quản bền vững làm cho HPQ trở nên dai dẳng mạn tính [5] Có số yếu tố ảnh hưởng đến tái tạo đường thở dùng corticoide muộn, tuổi trẻ, điều trị bệnh muộn 1.1.3.2 Tăng tính thấm phản ứng phế quản Đặc trưng HPQ tương quan chặt chẽ với mức độ viêm Tăng phản ứng phế quản tình trạng phản ứng mức trơn phế quản với kích thích khác nội sinh hay ngoại sinh Tăng tính phản ứng phế quản hậu trực tiếp viêm đường thở gặp hen số trường hợp khác Viêm đường thở tăng phản ứng phế quản làm hạn chế dòng khí thở co thắt phế quản, phù nề niêm mạc phế quản, hình thành nút nhày biến đổi cấu trúc thành phế quản [30],[60] 1.1.3.3 Vai trò Leukotrien chế bệnh sinh hen phế quản Các cysteinyl Leukotrien hoạt động cụ thể CysLT1 CysLT2 Các cụ thể gắn bề mặt tế bào Mast bạch cầu toan Khi tế bào bị hoạt hóa phóng thích Leukotrien hoạt chất trung gian Leukotrien đóng vai trò trung tâm phản ứng viêm tác động như: Gây tăng tiết nhầy đồng thời làm giảm vận chuyển chất nhầy niêm mạc mũi phế quản, gây co thắt trơn đường hô hấp dưới, gây giãn mạch tăng tuần hoàn máu hút bạch cầu toan đường hơ hấp trên, tăng tính thấm thành mạch, tăng tiết dịch giàu protein gây phù viêm [19] Các Leukotrien có tác dụng hoạt hóa tế bào viêm khác tương bào, bạch cầu toan [11] Trong trường hợp nặng, Leukotrien gây sốc phản vệ * Các cysteinyl Leukotrien tăng HPQ nồng độ tùy thuộc vào mức độ bệnh Vai trò trung tâm cysteinyl Leukotrien phản ứng viêm HPQ Ngoài trình viêm có tham gia cytokin interleukin (IL1, IL2 ), INF (một interferon đa có tác dụng ức chế biệt hóa tế bào B) Các cytokin loại tế bào viêm chủ yếu tế bào T, đại thực bào tế bào biểu mô tiết Tác dụng tế bào viêm, meditor gây viêm tham gia cytokin dẫn đến trình viêm HPQ, ngồi dẫn đến q trình co thắt, giãn mạch, tăng tiết niêm dịch phù nề HPQ [19] Ngoài hoạt động mediator, người ta nhận thấy vai trò ccs hệ thần kinh autonome (tự động, thực vật) trình viêm HPQ [11, 19], là: 10 * Hệ tiết Cholin: Tiết Acetylcholin làm giãn mạch, tăng tiết dịch mũi phế quản * Hệ giao cảm Adrenecgic: Adrenecgic gây co mạch Adrenecgic gây giãn mạch Thụ thể β Adrenegic bị phong bế di truyền, nhiễm trùng, viêm đường thở dùng nhiều thuốc chủ vận β Adrenegic - Tăng cường hoạt động cụ thể α Adrenegic: Do dùng thuốc chủ vận Adrenegic toàn thân, kéo dài không chọn lọc - Giảm nồng độ Cathecolamin máu rối loạn phân bố Cathecholamin đường thở Hệ NANC (non Adrenegic non cholinergic): nhiều tác P.Howarth, J.E Fajac (1994) nhấn mạnh vai trò neuropeptid gây viêm chất P (substance P), tachykinin, neurokimin A Bb, CGRP (Calcitonin Geen Related Peptid), VIP (Vasoactive Intertinal Polypeptid) endothelin1 Các neuropeptid tác dụng gây viêm, co trơn, dãn mạch, tăng tiết dịch nhày mũi phế quản chất dẫn truyền thần kinh nhánh cảm thụ niêm mạc mũi (bắt nguồn từ dây thần kinh hàm trên, nhánh sinh ba từ phần hạch Gasser) Ngồi tác giả phát thụ thể chất P nằm trơn mạch máu động mạch, tĩnh mạch, tuyến niêm mạc biểu mơ mũi phế quản, thụ thể NK1, NK2 mạch máu Các neuropeptid có tác dụng yếu tố hóa ứng động tế bào mastocyte, neutrophil làm phân hủy tế bào này, giải phóng chất trung gian hóa học mà chủ yếu histamin gây biểu lâm sàng HPQ Ngoài neurokin A B gây giãn phế quản 13 Nguyễn Thị A 91 04/06/2014 08/6/2014 14 Lê Hữu C 28 08/07/2014 09/7/2014 15 Phạm Như N 57 16/07/2014 18/7/2014 16 Lê Văn D 35 23/02/2014 24/02/2015 17 Lê Văn H 85 10/02/2014 19/02/2014 10 18 19 Lê Thị T 2487-14 2711-14 498-14 440-14 11 Làm ruộng 3514-14 Xã Quảng Vinh, huyện Quảng Xương, tỉnh Thanh Hóa Làm ruộng 2824-14 01/01/2014 08/01/2014 Phường Đơng Hương, thành phố Thanh Hóa, tỉnh Thanh Hóa Hưu trí 61-14 54 28/07/2014 29/7/2014 20 Trịnh Khắc C 21 Đỗ Thị L 56 06/04/2014 08/4/2014 Phường Trung Sơn, thị xã Sầm Sơn, tỉnh Thanh Hóa Tự 997-14 22 Đào Thị L 64 21/03/2014 30/3/2014 10 Thị trấn Lam Sơn, huyện Thọ Xuân, tỉnh Thanh Hóa Hưu trí 957-14 23 Nguyễn Duy  24 Lê Thị Đ 77 2162-14 Xã Quảng Giao, huyện Quảng Xương, tỉnh Thanh Hóa 61 29/08/2014 08/9/2014 Đỗ Thị L huyện Quảng Xương, tỉnh Thanh Hóa Xã Quảng Tâm, thành phố Thanh Hưu trí Hóa, tỉnh Thanh Hóa Xã Quảng Tâm, thành phố Thanh Kỹ sư Hóa, tỉnh Thanh Hóa Xã Thiệu Tâm, Làm huyện Thiệu Hóa, ruộng tỉnh Thanh Hóa Xã Quảng Thọ, huyện Quảng Lái xe Xương, tỉnh Thanh Hóa Xã Quảng Cát, thành phố Thanh Tuổi già Hóa, tỉnh Thanh Hóa 55 25/03/2014 28/3/2014 78 19/03/2014 25/3/2014 Xã Ngư Lộc, Làm huyện Hậu Lộc, 914-14 ruộng tỉnh Thanh Hóa Phường Đơng Sơn, Tuổi già 910-14 thành phố Thanh Hóa, tỉnh Thanh 25 Lê Đức L 26 Đỗ Thị P 27 Đỗ Văn D 28 Phạm Văn T 29 Lê Thị T 30 Nguyễn Văn T 31 Cao Thị K 32 Nguyễn Đức L 33 34 64 13/03/2014 22/3/2014 84 28/02/2014 14/3/2014 15 88 15/02/2014 11/3/2014 29 63 30/12/2014 12/01/2014 14 22 05/01/2015 12/01/2014 23/12/2014 23/12/2014 15 63 03/01/2014 09/01/2014 63 23/02/2015 24/3/2015 Văn Đình P 28 04/03/2015 04/3/2014 Nguyễn Hữu N 53 10/01/2015 14/01/2015 60 Xác nhận người hướng dẫn Hóa Thị trấn Lam Sơn, huyện Thọ Xuân, tỉnh Thanh Hóa Phường Quảng Thành, thành phố Thanh Hóa, tỉnh Thanh Hóa Xã Quảng Thọ, huyện Quảng Xương, tỉnh Thanh Hóa Phường Quảng Thành, thành phố Thanh Hóa, tỉnh Thanh Hóa Xã Quảng Cát, thành phố Thanh Hóa, tỉnh Thanh Hóa Xã Quảng Thái, huyện Quảng Xương, tỉnh Thanh Hóa Huyện Đơng Sơn, tỉnh Thanh Hóa Phường Lam Sơn, thị xã Bỉm Sơn, tỉnh Thanh Hóa Xã Quảng Vinh, huyện Quảng Xương, tỉnh Thanh Hóa Phường Bắc Sơn, thị xã Sầm Sơn, tỉnh Thanh Hóa Cán 855-14 Tuổi già 779-14 Tuổi già 702-14 Làm ruộng 99-15 Làm ruộng 75-15 Làm ruộng 32-15 Hưu trí 33-15 Tự 866-15 Làm ruộng 862-15 Đánh cá 78-15 Xác nhận phòng KHTH Bệnh viện 71 Trung ương PHỤ LỤC BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU Số Họ tên: Tuổi: Giới: Nam Nữ Nghề nghiệp: Cơng nhân Hưu trí Nơng dân Nội trợ Học sinh, sinh viên Nghề nghiệp khác Trình độ văn hóa: Ngày vào viện: Ngày viện: Nơi Nông thôn đồng Nông thôn ven biển hải đảo Nông thôn miền núi Thành thị Thời gian xảy hen Ngày Đêm Yếu tố gây bệnh STT Nội dung Trong tiền sử Hiện VMDƯ DƯTA DƯ khác 10 Yếu tố gia đình STT Nội dung Bố, mẹ Bố or mẹ Anh chị em ruột Con Ông or bà Hen phế quản Dị ứng khác 11 Yếu tố xuất hen STT Nội dung Viêm mũi dị ứng Nhiễm khuẩn hô hấp Thời tiết lạnh Thức ăn hải sản Trước điều rị Sau điều trị Ghi 12 Kiểu hen STT Nội dung Cơn kịch phát Cơn liên tục Cơn nhẹ Cơn vừa Cơn nặng Trước điều trị Sau điều trị Ghi 13 Thay đổi triệu chứng thực thể STT Triệu chứng Ho Ngứa mũi Ngứa họng Tức ngực Có Khó thở Khơng Hắt Ho đêm Chảy mũi BT Ran rít Nghe phổi Ran ngáy Ran ẩm 10 Co rút HH 20 BT 12 RRPN giảm 14 Thay đổi tiền triệu khó thở Trước điều trị Sau điều trị STT Triệu chứng Trước điều trị Khó thở Ho đêm Tức ngực 15 Thay đổi khó thở theo bậc hen STT Triệu chứng Hen bậc Khơng khó thở tháng I Ít lần/tuần Sau điều trị Trước điều trị Sau điều trị > lần/tuần lần/tuần II lần/tuần III lần/tuần IV 30% Hen người lớn: Việc điều trị thực theo hướng dẫn GINA 2014 19 1.5 Điều trị hen phế quản, vai trò thuốc giãn phế quản Salbutamol 1.5.1 Điều trị hen phế quản[ 73] Chu kì điều trị hen dựa... CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Địa điểm, thời gian đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Địa điểm nghiên cứu Bệnh viện 71 Trung ương - Thanh Hóa 2.1.2 Thời gian nghiên cứu: Năm 2014 - 2015