1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) bệnh ung thư phổ biến nhất, đồng thời loại ung thư gây tử vong hàng đầu giới Theo Globocan 2012, giới có khoảng 1,83 triệu ca mắc 1,59 triệu ca tử vong UTP [1] Tỷ lệ mắc UTP khác biệt quốc gia nhiều khu vực Tại Hoa Kỳ, ước tính năm 2015 có 221.200 ca mắc 158.040 ca tử vong UTP [2] Tại Việt Nam, UTP đứng hàng đầu nam giới, đứng thứ ba nữ với khoảng 21.865 ca mắc chiếm tỷ lệ 17,5% 19.559 ca tử vong, chiếm tỷ lệ 20,6% tổng số ca tử vong ung thư [3] Theo phân loại tổ chức Y tế giới, UTP chia thành nhóm UTP tế bào nhỏ UTP khơng tế bào nhỏ (UTPKTBN), UTPKTBN chiếm khoảng 80 - 85% [4] Biểu lâm sàng ung thư phổi đa dạng phong phú, giai đoạn đầu ung thư phổi thường diễn biến âm thầm, biểu kín đáo Đa phần bệnh nhân đến khám với biểu lâm sàng rõ rệt diễn biến rầm rộ giai đoạn muộn khơng khả điều trị triệt [5],[6] Điều trị UTP điều trị đa mô thức, kết hợp phương pháp điều trị tùy thuộc vào giai đoạn bệnh Ngoài định bổ trợ sau phẫu thuật, hóa chất xạ trị thường áp dụng điều trị giai đoạn muộn khơng khả phẫu thuật nhằm cải thiện triệu chứng, kéo dài thời gian sống thêm [7] Với bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IV tái phát di khơng có đột biến EGFR, thử nghiệm lâm sàng chứng minh hiệu phác đồ hóa chất có platium giúp cải thiện thời gian sống thêm tồn thời gian sống thêm không bệnh [8] Tuy Cisplatin lựa chọn đầu tay cho phác đồ đôi điều trị UTP giai đoạn muộn, cho tỷ lệ đáp ứng cao carboplatin lại có nhiều tác dụng phụ thận, hệ tạo huyết, nôn, buồn nơn nhiều hơn, Carboplatin nhóm tác dụng phụ hơn, phù hợp với bệnh nhân thể trạng yếu dung nạp cisplatin [9] Pemetrexed thuốc kháng folate áp dụng điều trị UTPKTBN giai đoạn muộn So với thuốc khác, pemetrexed có hiệu lực mạnh hoạt tính chống khối u mạnh 5-FU, metrotrexate raltitrexed [10] Vào năm gần đây, nghiên cứu pha III với cỡ mẫu lớn cho thấy vai trò dạng mơ học yếu tố dự đốn hiệu điều trị [10] Ở nhóm mơ bệnh học dạng tuyến tế bào lớn, bệnh nhân điều trị kết hợp nhóm platinum pemetrexed có thời gian sống thêm tồn cao nhóm điều trị platinum gemcitabine, nhóm có mơ bệnh học tế bào vảy, phác đồ kết hợp platinum gemcitabine cho kết tốt [10] Cho tới chưa có nghiên cứu nước đánh giá hiệu mức độ an toàn phác đồ pemetrexed - carboplatin điều trị bước UTPKTBN giai đoạn muộn Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: “Đánh giá kết điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV phác đồ pemetrexed - carboplatin bệnh viện K” nhằm hai mục tiêu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV Đánh giá kết điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV phác đồ Pemetrexed - Carboplatin CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học yếu tố nguy 1.1.1 Dịch tễ học Biểu đồ 1.1: Tỷ lệ mắc tử vong UTP (Globocan 2012) [1] Ung thư phổi loại ung thư phổ biến vài thập kỷ qua có xu hướng tăng nhanh năm gần [1] UTP loại ung thư đứng hàng đầu nam giới đứng hàng thứ ba nữ giới Năm 2002, giới có khoảng 1.400.000 ca mắc UTP chiếm 12,5% tổng số ca mắc UT, đến năm 2008 số người mắc UTP lên đến 1.608.800 người, có 1.378.400 người chết, nam nhiều nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi nam 34/100.000 dân nữ 13,5/100.000 dân Trên giới (2008), tỉ lệ mắc UTP cao vùng Đông Á, Bắc Mỹ Châu Âu đặc biệt vùng Trung Đông số nước Nhật Bản, Singapore, Anh quốc, tỉ lệ thấp phía đơng Châu Phi [11] Ở Việt Nam ghi nhận thấy UTP có tỉ lệ mắc cao giới Tại thành phố Hồ Chí Minh giai đoạn 1995 - 1998, tỷ lệ mắc UTP chuẩn theo tuổi nam 26,9/100.000 dân nữ 7,5/100.000 dân, tăng lên 29,5/100.000 dân nam 12,4/100.000 dân nữ năm 2003 Tại Hà Nội, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi UTP tăng từ 24,6/100.000 dân giai đoạn 1996 - 1999 lên 39,5/100.000 dân giai đoạn 2001 - 2004 nam từ 8,6 năm 1998 lên 10,5/100.000 dân giai đoạn 2001 - 2004 nữ [12],[13],[14] Theo SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results - 2010), tỉ lệ sống thêm năm bệnh nhân UTPKTBN giảm dần theo giai đoạn, BN phát bệnh giai đoạn IV có thời gian sống thêm trung bình 12 tháng 1.1.2 Các yếu tố nguy - Thuốc lá: Hút thuốc ngun nhân gây UTP 90% trường hợp UTP có liên quan đến hút thuốc Những người hút bao thuốc/ngày nguy tăng lên 10- 20 lần [15] Mức độ tăng nguy tùy theo loại tế bào ung thư, nguy ung thư biểu mô tế bào vảy ung thư biểu mô tế bào nhỏ người hút thuốc tăng 5- 20 lần, nguy bị ung thư biểu mơ tuyến (UTBMT) ung thư biểu mô tế bào lớn tăng 2- lần so với người không hút thuốc Trong khói thuốc xác định có khoảng 4.700 chất hóa học theo Tổ chức nghiên cứu Ung thư quốc tế có 78 chất gây ung thư khác Những chất gây ung thư là: N - Nitrosonornicotine, 4(N-methyl - N - nitrosamin) -1- (3- pyridiyl - butanone) polycylic aromatic hydrocacbon Benzopyrene Nguy mắc tăng theo số lượng thuốc hút ngày, số năm hút thuốc, tuổi bắt đầu hút, độ sâu hút Nguy bắt đầu giảm vòng 2- năm đầu sau bỏ thuốc giảm đặn 10 năm sau [16] Hút thuốc thụ động làm tăng nguy mắc UTP với số nguy tương đối khoảng từ 1,2 đến 1,5 [6],[17] - Tuổi: Ở hai giới, tỷ lệ mắc UTP bắt đầu tăng dần lứa tuổi sau 40 Phần lớn UTP chẩn đoán lứa tuổi 35 - 75, đỉnh cao lứa tuổi 55 65 Đây nhóm tuổi xếp vào nhóm có nguy cao [6], [17] - Giới: Nam hay gặp nhiều nữ, tỷ lệ nam/nữ Việt Nam 4/1 [2] - Các chất gây UTP không liên quan tới thuốc + Do chất thải môi trường, chất thải từ động cơ, xe máy, ô tơ, chất phóng xạ, arsen, hydrocacbon… + Các yếu tố hóa học:  Khí Radon: Những người thợ mỏ, người bị phơi nhiễm cao với khí Radon có khả tăng nguy bị UTP [2]  Chất gây UT amiăng, benryllium, ête, hydrocarbon thơm đa vòng, crơm, nickel hợp chất asen vô - Bệnh lý mãn tính phổi: Các nốt vơi hóa, sẹo cũ, tổn thương lao, viêm phế quản mạn có dị sản dạng biểu bì [18] - Yếu tố gen UTP: Người ta thấy nhiễm sắc thể bị đoạn nhiều tế bào UTP, bật nhiễm sắc thể vùng 3p21 Ngoài ra, đột biến gen p53 gặp 60% BN UTKPTBN Còn nhiều biến đổi khác gen Kras, EGFR, Her2/neu nghiên cứu để áp dụng phương pháp điều trị UTPKTBN [6],[19] 1.2 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng Biểu lâm sàng UTP khác Ở giai đoạn sớm bệnh thường triệu chứng Các triệu chứng lâm sang đặc biệt trường hợp khối u xuât phát từ ngoại vi phổi Có khoảng 5%-10% bệnh nhân UTP khơng có biểu triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đốn mà tình cờ khám sức khỏe đến viện bệnh khác chụp xquang phát bệnh Tuy nhiên đại đa số UTP phát giai đoạn muộn với biểu lâm sàng phong phú: - Các biểu chỗ bệnh - Các biểu bệnh tiến triển chỗ - Các hội chứng cận u - Các biểu di xa - Các triệu chứng toàn thân 1.2.1.1 Các biểu chỗ bệnh - Ho: Là triệu chứng hay gặp bệnh nhân UTP chiếm khoảng 50% số bệnh nhân Ho UTP nhiều yếu tố, khối u trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, đa di nhu mô tràn dịch màng phổi - Ho máu: Có nhiều mức độ khác nhau, thường số lượng ít, lẫn với đờm thành dạng dây máu đỏ đen, khạc máu đơn - Đau ngực: Là triệu chứng thường gặp, xảy bệnh nhân UTP giai đoạn sớm mà khơng có xâm lấn màng phổi, thành ngực trung thất - Khó thở: Là triệu chứng thường gặp bệnh nhân UTP thường tăng dần Các nguyên nhân gây khó thở bệnh nhân UTP bao gồm: khối u gây tắc nghẽn khí quản, phế quản gốc, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngồi tim bệnh nhân có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kèm theo - Viêm phổi, áp xe phổi: Có thể xuất sau chỗ hẹp phế quản khối u chèn ép gây ứ đọng đờm làm tăng khả nhiễm trùng Các bệnh nhân bị áp xe phổi nên soi phế quản ống mềm để xem có chít hẹp phế quản hay không 1.2.1.2 Các biểu bệnh tiến triển chỗ, vùng - Khàn tiếng: Khi khối u xâm lấn vào làm tổn thương dây thần kinh quặt ngược trái dẫn đến liệt dây âm trái, thường dấu hiệu báo trước UTP cắt bỏ - Nấc: Do tổn thương dây thần kinh hồnh dây thần kinh phế vị - Khó nuốt nuốt đau: Do khối u hạch to chèn ép thực quản - Liệt dây thần kinh hoành: dây thần kinh hoành dọc bên màng tim, dễ bị tổn thương chèn ép khối u nguyên phát lớn khối hạch chèn ép - Thở rít: Do tổn thương lòng khí quản chủ yếu khối u xâm lấn vào khí quản gặp liệt dây hai bên - Hội chứng tĩnh mạch chủ trên: Là biến chứng tương đối thường gặp UTP, chủ yếu hạch cạnh khí quản bên phải to lên khối u nguyên phát thùy lan rộng trung tâm, biểu gây sưng nề mặt, đỏ mặt, ho, tĩnh mạch cổ ngực giãn - Hội chứng Pancoast - Tobias: Đau vai cánh tay bên với dị cảm vùng da chi phối đốt sống cổ (C7) ngực (D1) u xâm lấn đỉnh phổi gây chèn ép đám rối thần kinh cánh tay - Hội chứng Claude - Bernard - Horner: Sụp mi, co đồng tử, lác ngồi, nửa mặt da khơ đỏ u phổi xâm lấn hạch thần kinh giao cảm đám rối thần kinh vùng cổ - Tràn dịch màng phổi, màng tim: Thường biểu đau tức ngực nhiều hay tùy mức độ dịch, khó thở, lo âu, đặc biệt khó thở tăng lên nằm - Viêm bạch huyết lan tỏa: Viêm bạch huyết lan tỏa từ khối u nhu mô tiến triển đáng ngại Thường biểu khó thở, ho, thiếu oxy tăng dần theo mức độ lan rộng xâm nhập 1.2.1.3 Các hội chứng cận u: gồm biểu tồn thân khơng di xuất bệnh ác tính Tỷ lệ hội chứng cận u gặp 19,5% bệnh nhân UTP - Hội chứng tăng canxi huyết: Là hội chứng cận u thường gặp Những triệu chứng sớm tăng canxi huyết bao gồm: khát nước, đau đầu, sốt, cảm giác gai rét, đa niệu, co giật, buồn nôn nôn Khi canxi máu tăng cao xuất co giật, lú lẫn, mê tử vong - Hội chứng hạ natri máu ác tính: Còn gọi hội chứng tiết hormon chống niệu không phù hợp (SIADH): biến chứng hay gặp bệnh nhân UT Triệu chứng lâm sàng hạ natri máu thường không điển hình chẩn đốn nhờ kết xét nghiệm - Hội chứng tăng tiết ACTH: Tăng cân thường triệu chứng sớm, sau thấy mặt tròn mặt trăng, da mặt đỏ, bụng béo phệ Da toàn thân teo mỏng, dễ bị tím va chạm, huyết áp tăng cao, rối loạn sinh dục, mệt yếu - Các hội chứng xương khớp cận u: Bệnh xương khớp phì đại liên quan với UTP có đặc trưng ngón hình chùy dày màng xương xương ống Viêm da viêm đa tình trạng viêm có đặc điểm yếu đau, thay đổi da trường hợp viêm da - Các hội chứng thần kinh: Hội chứng Lambert-Eaton, bệnh thần kinh cảm giác bán cấp tính - Các biểu da: Viêm da, dày lớp gai, bàn tay dày sừng hóa - Hội chứng huyết học: Các hội chứng huyết học liên quan đến UTP khơng đặc trưng có biểu lâm sàng như: tăng hồng cầu, thiếu máu, tăng tiểu cầu, tăng bạch cầu đa nhân 1.2.1.4 Các biểu di xa: - Di não: Di thường gặp UTP di não Các biểu di não đa dạng tùy thuộc vị trí tổn thương mức độ phù não chảy máu Bệnh nhân biểu đau đầu, nôn/buồn nôn, tập trung, co giật, lú lẫn, liệt dây thần kinh sọ… - Di xương: UTP di tới xương nào, xương trục (gồm xương sọ, cột sống) xương dài thường bị di - Di gan: Di gan thường gặp bệnh nhân UTP, thường gây mệt mỏi, sút cân, khó chịu thượng vị, đau vùng hạ sườn phải, nôn buồn nơn Biểu suy chức gan có khối di lớn nhiều tổn thương di - Di tuyến thượng thận hạch ổ bụng: thường phát CT thực đánh giá UTP, hầu hết tổn thương khơng có triệu chứng - Các vị trí di khác gặp UTP như: Da, mơ mềm, tụy, ruột, buồng trứng tuyến giáp 1.2.1.5 Các biểu toàn thân - Chán ăn, gầy sút cân biểu phổ biến - Thiếu máu, sốt Tuy nhiên, triệu chứng lâm sàng UTPKTBN thường không đặc hiệu nên có ý nghĩa gợi ý cho chẩn đốn [12],[20] 1.2.2 Cận lâm sàng 1.2.2.1 Chẩn đốn hình ảnh - Chụp X quang phổi thường thẳng - nghiêng: phương pháp chụp 10 thường quy dễ áp dụng, định cho tất trường hợp có dấu hiệu bệnh lý đường hô hấp Chụp XQ phổi chuẩn cung cấp nhiều thông tin quan trọng vị trí, kích thước, ranh giới, xâm lấn tổn thương Tuy nhiên, khó xác định khối u nằm thuỳ sau hay hạch cạnh rốn phổi di Phim X quang thường cho phép phát khối u có kích thước > 2cm [21] - Chụp cắt lớp vi tính (CLVT) xác định vị trí, mật độ, cấu trúc, phát triển, xâm lấn, mức độ lan tràn tế bào ung thư vào hạch trung thất, di xa góp phần xếp loại giai đoạn bệnh Theo Spiro (1995) nhiều tác giả khác nhờ CLVT, khối u cm, hạch rốn phổi, trung thất phát với độ nhậy 80- 90%, độ đặc hiệu 63- 94% [22],[23] - Chụp cộng hưởng từ: Cộng hưởng từ (Magnetic Resonance ImagingMRI) định có di xa, tổn thương đỉnh phổi hay ống sống, thành ngực hay mạch máu lớn có độ nhạy độ đặc hiệu cao chụp CLVT ngực Một số nghiên cứu cho thấy MRI không tỏ vượt trội CLVT việc đánh giá đường kính khối u trung tâm thua chụp CLVT xác định khối u ngoại vi Tuy nhiên, vùng mà MRI tỏ vượt trội chụp CLVT là: + Đánh giá khối u vùng đỉnh phổi: xác định tình trạng xâm lấn thành ngực, xương sườn, mạch máu lớn, đám rối cánh tay, ống tủy với độ nhạy 94% so với 63% chụp CLVT; + Đánh giá xâm lấn thành ngực: vượt trội chụp CLVT việc xác định mơ mỡ ngồi màng phổi với thâm nhiễm khó thấy + Đánh giá xâm lấn màng ngồi tim biểu hình ảnh tín hiệu thấp cổng điện tim khơng cản quang MRI [21] + Ngồi ra, MRI chủ yếu dùng việc chẩn đoán di não xác định u nguyên phát - Chụp PET - CT: PET có giá trị đánh giá di hạch [24],[25] Độ nhạy độ đặc hiệu PET chẩn đoán hạch rốn phổi trung thất BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I Phần hành Số hồ sơ: Họ tên: ………………… Tuổi…… Giới: Nam: Nữ: 2 Nghề nghiệp:………………………… Địa chỉ:…………………………… Địa liên lạc: Điện thoại liên lạc: Ngày vào viện: Ngày viện: II Thông tin trước điều trị Lâm sàng * Thơng tin chung - Tiền sử hút thuốc: + Có + Không Số bao:…/ ngày Số năm hút thuốc…… - Lý vào viện: + Ho kéo dài: + Ho máu: + Khó thở: + Đau ngực + Khàn tiếng + Sờ thấy hạch - Thời gian xuất triệu chứng đến nhập viện: < tháng: 3-6 tháng: > tháng: * Lâm sàng: - Triệu chứng toàn thân: + S da: + Chỉ số Kanofsky: 70: 80-90: + Các triệu chứng khác: - Sốt - Sút cân 100: - Chán ăn - Triệu chứng hô hấp: + Ho khan:1 Ho đờm:2 Ho máu:3 + Khó thở: có khơng + Đau ngực: có khơng - Các triệu chứng chèn ép xâm lấn trung thất + Đau ngực có khơng + Nuốt nghẹn có khơng + Khàn tiếng có khơng + Phù áo khốc có khơng + HC Horner có khơng + Pierre Marie có khơng + Pancost Tobias có khơng - Các hội chứng cận u: - Triệu chứng di : Gan 1, não 2, xương 3, thận 4, phổi đối bên 5, màng phổi- màng tim Cận lâm sàng - Vị trí khối u : Trung tâm I Ngoại biên II Phổi phải Phổi trái - Hạch: + Không + Hạch rốn phổi bên + Hạch rốn phổi đối bên + Hạch trung thất bên + Hạch trung thất đối bên - Xâm lấn trung thất 1, Xâm lấn thành ngực 2, Xâm lấn hoành - Tràn dịch màng phổi ác tính : có khơng - Mơ bệnh học: + UT biểu mô tuyến + UT biểu mô vảy + UT biểu mô tế bào lớn -Nội soi phế quản + Khơng có tổn thương + U sùi + Thâm nhiễm + Chít hẹp CT trước điều trị CT sau ck CT sau ck Vị trí Kích thước Hạch Xâm lấn Chẩn đoán giai đoạn theo TNM - Giai đoạn IIIB - Giai đoạn IV III Điều trị - Liều điều trị >85%