BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN NHƯ ƯỚC nghiªn cøu đặc điểm lâm sàng, cắt lớp vi tính mối liên quan số yếu tố tiên lợng với kết điều trị ung th hạ họng LUN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HC Y H NI NGUYN NH C nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cắt lớp vi tính mối liên quan số yếu tố tiên lợng với kết điều trị ung th hạ họng Chuyờn ngnh : Tai – Mũi – Họng Mã số : 62720155 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS.TS Nguyễn Đình Phúc PGS.TS Lê Trung Thọ HÀ NI - 2019 i lời cảm ơn Sau thi gian học Nghiên cứu sinh Trường Đại học Y Hà Nội, giúp đỡ Nhà trường Phòng, Ban Bộ mơn trường đến tơi hồn thành chương trình học tập Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Quản lý Đào tạo Sau đại học Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho để thực hoàn thành Luận án Tiến sỹ Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới GS.TS Nguyễn Đình Phúc PGS.TS Lê Trung Thọ, người Thầy - Nhà khoa học tận tình truyền đạt kiến thức cho tơi trực tiếp hướng dẫn cho tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu hoàn thành Luận án Tiến sỹ Tơi xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc đến: - PGS.TS Nguyễn Tấn Phong - Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại học Y Hà Nội - PGS.TS Lương Minh Hương - Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại học Y Hà Nội - PGS.TS Phạm Tuấn Cảnh - Chủ nhiệm Bộ môn Tai Mũi Họng Trường Đại học Y Hà Nội - PGS.TS Tống Xuân Thắng - Phó chủ nhiệm Bộ mơn Tai Mũi Họng Trường Đại học Y Hà Nội Là người Thầy, Nhà khoa học tận tình giảng dạy, hướng dẫn cho nhiều ý kiến quý báu suốt q trình học tập hồn thành luận án ii Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến tập thể Trường Cao Đẳng Y tế Hà Nội, khoa Ung bướu Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung ương giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi để tơi thực đề tài Vơ biết ơn chăm sóc, động viên cha mẹ người thân yêu tôi, quan tâm giúp đỡ tình cảm quý báu người thân bạn bè dành cho Hà Nội, ngày 16 tháng năm 2019 Nguyễn Như Ước iii lêi cam ®oan Tơi Nguyễn Như Ước, nghiên cứu sinh khóa 29 - Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Tai - Mũi - Họng, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy GS.TS Nguyễn Đình Phúc PGS.TS Lê Trung Thọ Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội,ngày 16 tháng năm 2019 Tác giả luận án Nguyễn Như Ước iv BẢNG CHỮ VIẾT TẮT AJJC : American Joint Committee on Cancer BMV CĐ CK CLVT CHT CS : Biểu mơ vẩy : Chẩn đốn : Cytokeratin : Cắt lớp vi tính : Cộng hưởng từ : Cộng DC EMA : Di : Kháng nguyên màng biểu mô GĐ HE HH HMMD HPV HTM KN KT MBH TC TCYTTG TM TQ TTM UT UTBMV UTHH UTTQ UTHH-TQ : Giai đoạn : Hematoxylin Eosin : Hạ họng : Hố mơ miễn dịch : Human Papiloma Virus : Hạ môn : Kháng nguyên : Kháng thể : Mô bệnh học : Triệu chứng : Tổ chức y tế giới : Thanh môn : Thanh quản : Thượng môn : Ung thư : Ung thư biểu mô vảy : Ung thư hạ họng : Ung thư quản : Ung thư hạ họng quản MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 SƠ LƯỢC LỊCH SỬ NGHIÊN CỨU UNG THƯ HẠ HỌNG 1.1.1 Trên giới 3 v 1.1.2 Ở Việt Nam 1.2 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ HẠ HỌNG 1.2.1 Chẩn đoán lâm sàng ung thư hạ họng 1.2.2 Khám nội soi chẩn đoán ung thư hạ họng 12 1.2.3 Chẩn đốn cắt lớp vi tính ung thư hạ họng 13 1.2.4 Chẩn đốn mơ bệnh học ung thư hạ họng 18 1.2.5 Chẩn đoán giai đoạn lâm sàng (TNM) 23 1.3 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UTHH 1.3.1 Phương pháp phẫu thuật 1.3.2 Xạ trị 24 24 25 1.3.3 Các phương pháp điều trị hóa chất chủ yếu 26 1.4 MỘT SỐ YẾU TỐ CÓ GIÁ TRỊ TIÊN LƯỢNG BỆNH UTHH 26 1.4.1 Kích thước khối u phân độ T 1.4.2 Giai đoạn (TNM) 27 27 1.4.3 Một số dấu ấn phân tử ung thư biểu mô hạ họng 28 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1 Đối tượng nghiên cứu 33 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn đối tượng nghiên cứu 33 2.1.2 Tiêu chuẩn loại khỏi nghiên cứu 33 2.2 Phương pháp nghiên cứu 33 2.3 Nội dung biến số nghiên cứu34 2.4 Quy trình nghiên cứu 35 2.4.1 Nghiên cứu số yếu tố dịch tễ, tiền sử, yếu tố nguy 2.4.2 Nghiên cứu lâm sàng36 2.4.3 Nghiên cứu chụp cắt lớp vi tính 2.4.4 Nghiên cứu mô bệnh học 36 39 2.4.5 Nghiên cứu hóa mơ miễn dịch 39 35 vi 2.5 Chẩn đốn giai đoạn 41 2.6 Theo dõi thời gian sống thêm 41 2.7 Xử lý số liệu 42 2.8 Sai số khắc phục sai số 43 2.9 Đạo đức nghiên cứu 43 2.10 Sơ đồ nghiên cứu 44 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45 3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CHỤP CẮT LỚP VI TÍNH 45 3.1.1 Một số đặc điểm dịch tễ học lâm sàng 45 3.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng ung thư hạ họng 3.1.3 Kết cắt lớp vi tính ung thư hạ họng 48 51 3.1.4 Chẩn đoán giai đoạn 55 3.1.5 Chẩn đoán giai đoạn hạch cổ 3.1.6 Xếp loại giai đoạn 56 57 3.2 Tỷ lệ typ mô bệnh học, bộc lộ dấu ấn Ki67, P53, EGFR mối liên quan với kết điều trị ung thư hạ họng 58 3.2.1 Tỷ lệ typ mô bệnh học 58 3.2.2 Tỷ lệ bộc lộ dấu ấn p53, Ki67 EGFR 59 3.2.3 Các tổn thương lâm sàng với số yếu tố tiên lượng UT BM HH 61 CHƯƠNG BÀN LUẬN 73 4.1 VỀ MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC VÀ CẮT LỚP VI TÍNH UNG THƯ HẠ HỌNG 73 4.1.1 Một số đặc điểm dịch tễ lâm sàng 73 4.1.2 Triệu chứng lâm sàng ung thư hạ họng 76 4.1.3 Về tổn thương hình ảnh chụp cắt lớp vi tính 78 vii 4.2 Tỷ lệ typ mô bệnh học, bộc lộ dấu ấn Ki67, P53, EGFR mối liên quan với kết điều trị ung thư hạ họng 85 4.2.1 Đặc điểm mô bệnh học ung thư hạ họng 85 4.2.2 Về bộc lộ dấu ấn P53, Ki67 EGFR ung thư hạ họng 87 4.2.3 Thời gian sống thêm mối liên quan với kết điều trị ung thư hạ họng 93 KẾT LUẬN 97 KIẾN NGHỊ 98 DANH MỤC CƠNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC viii DANH MỤC BẢNG BẢNG 3.1 PHÂN BỐ THEO TUỔI 45 BẢNG 3.2 MỘT SỐ YẾU TỐ NGUY CƠ CỦA UNG THƯ HẠ HỌNG 46 BẢNG 3.3 LÝ DO KHÁM BỆNH 46 BẢNG 3.4 THỜI GIAN TIẾN TRIỂN CỦA BỆNH CHO ĐẾN KHI VÀO VIỆN .47 BẢNG 3.5 TRIỆU CHỨNG CƠ NĂNG CỦA UNG THƯ HẠ HỌNG 48 BẢNG 3.6 VỊ TRÍ XUẤT PHÁT ĐIỂM CỦA KHỐI U HẠ HỌNG .49 BẢNG 3.7 VỊ TRÍ KHỐI U CỦA UTHH XUẤT PHÁT Ở XOANG LÊ50 BẢNG 3.8 HÌNH THÁI TỔN THƯƠNG TRÊN NỘI SOI CỦA UNG THƯ HẠ HỌNG 50 BẢNG 3.9 TỔN THƯƠNG KHỐI U TẠI HẠ HỌNGQUA CLVT .51 BẢNG 3.10 KHỐI U HẠ HỌNG XÂM LẤN TẠI VÙNG THANH QUẢN .52 BẢNG 3.11 .TỔN THƯƠNG VÀ LAN RỘNG CỦA UNG THƯ HẠ HỌNG .53 BẢNG 3.12 PHÂN LOẠI KHỐI U LAN TRÀN THEO CÁC VỊ TRÍ .54 BẢNG 3.13 CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN T .55 BẢNG 3.14 CHẨNĐOÁN N .56 BẢNG 3.15 .TỶ LỆ PHÂN BỐ HẠCH .56 BẢNG 3.16 .PHÂN BỐ NHÓM HẠCH .57 91 Ahmad Z Arshad H, Hasan SH Gliomas (2010) "Correlation of histologic grade, Ki67 and p53 expression with patient survival" Asian Pac J Cancer Prev, (11), 1637–1640 92 Bendahl PO Klintman M, Graban D, Lövgren K, Malmström P, Fernö M (2010) "South Sweden Breast Cancer Group: The prognostic value of Ki67 is dependent on estrogen receptor status and histological grade in premenopausal patients with node-negative breast cancer" Mod Pathol, (23), 251–259 93 Pardis S Tadbir AA, Ashkavandi ZJ, Najvani AD, Ashraf MJ, Taheri A, Zadeh MA, Sardari Y (2012) Expression of Ki67 and CD105 as proliferation and angiogenesis markers in salivary gland tumors, Asian Pac J Cancer Prev(13), 5155–5159 94 Tirgari F Naderi N Jalayer, Kharazi-Fard MJ, Parsa F Farahani (2014) "A study on the relationship between clinical features with Ki67 expression and eosinophil cells infiltration in oral squamous cell carcinoma" Med J Islam Repub Iran, (28), 115 95 Raybaud H, Fortin A, Bairati I cộng (2000) "Nuclear DNA content, an adjunct to p53 and Ki-67 as a marker of resistance to radiation therapy in oral cavity and pharyngeal squamous cell carcinoma" Int J Oral Maxillofac Surg, 29(1), 36-41 96 Don DM, Anzai Y, Lufkin RB cộng (1995) "Evaluation of cervical lymph node metastases in squamous cell carcinoma of the head and neck" Laryngoscope, 105(7 Pt 1), 669-674 97 Maoxin; Putti Wu, Thomas C; Bhuiya, Tawfiqul A "Comparative Study in the Expression of p53, EGFR, TGF-[alpha], and Cyclin D1 in Verrucous Carcinoma, Verrucous Hyperplasia, and Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Region" Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology, 10(4), 351-356 98 Sarkis et al (2010) "Immunohistochemical expression of EGFR in oral squamous cellcarcinoma in relation to proliferation, apoptosis, angiogennesis and lymphangiogenesis" Head&Neck Oncology, 2-13 99 Algaba Guimera J Altuna Mariezkurrena X, Wang Rodiguez J et al (2005) "Immunohistochemistry study of EGFR expression in head and neck squamous cell carcinoma" Acta Otorrinolaringol Esp, (56), 143- 146 PHỤ LỤC: BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU (MBA…… ) Hành chính: - Họ tên:Tuổi: Giới: - Nghề nghiệp: - Địa chỉ: - Khi cần báo tin: Sđt: - Ngày vào viện : - Ngày viện : Tiền sử: Thuốc lá: Thuốc lào: Rượu : Các tiền sử khác: Có Có Có Khơng Khơng Khơng Lý vào viện: Nuốt vướng: Nuốt nghẹn: Nuốt sặc: Khàn tiếng: Hạch cổ: Lý khác: Toàn thân Thể trạng: Cân nặng: Da niêm mạc: Khó thở: Khó nuốt: Nuốt đau: Đau tai: Gầy sút: Triệu chứng năng: + Triệu chứng xuất đầu tiên: + Thời gian từ xuất triệu chứng đến chẩn đoán: + Nuốt vướng + Nuốt đau + Nuốt sặc + Nuốt nghẹn + Khàn tiếng + Khó thở Mức độ + Đau tai + Hạch cổ + Gầy sút + Chán ăn Có Có Có Có Có Có Độ I Có Có Có Có Khơng Khơng Khơng Không Không Không Độ II Không Không Không Không Thời gian: Độ III Thực thể: 6.1 Khối U + Vị trí u: Xoang lê Thành sau họng Sau nhẫn phễu +Hình thái: Sùi Loét Thâm nhiễm Phối hợp + Kích thước: Tính đường kính lớn (cm) ≤ cm > cm – ≤ cm > cm + Mức độ xâm lấn: Tại chỗ Mô kế cận -Dây -Băng thất - Hạ môn - Sụn phễu -Nẹp phễu thiệt -Thành bên họng -Sụn giáp - Vị trí khác 6.2 Hach cổ: Cố định ½ quản Ra ngồi vùng Mép trước Sụn thiệt Khoảng cạnh mơn Tiền đình quản Sụn nhẫn Khoảng liên phễu Đáy lưỡi Miệng thực quản Khoang trước thiệt Khí quản Nhóm Kích thước: Đơn hạch bên đk lớn ≤ cm Đơn hạch bên đk lớn > cm ≤ cm Nhiều hạch bên đk lớn ≤ cm Hạch hai bên, đối bên đk lớn ≤ cm Hạch có đk lớn > cm Mật độ: Sự di động: 6.3 Dấu hiệu DC xa Nơi biểu hiện: 7.CT Scan 7.1 Khối U + Vị trí u: Xoang lê +Hình thái: Sùi Thành sau họng Sau nhẫn phễu Loét Thâm nhiễm Phối hợp + Kích thước: Tính đường kính lớn (cm) ≤ cm + Mức độ xâm lấn: Tại chỗ Mô kế cận -Dây -Băng thất - Hạ môn - Sụn phễu -Nẹp phễu thiệt -Thành bên họng - Sụn giáp - Vị trí khác > cm – ≤ cm > cm Cố định ½ quản Ra ngồi vùng Mép trước Sụn thiệt Khoảng cạnh mơn Tiền đình quản Sụn nhẫn Khoảng liên phễu Đáy lưỡi Miệng thực quản Khoang trước thiệt Khí quản 7.2 Hach cổ: Nhóm Kích thước: Đơn hạch bên đk lớn ≤ cm Đơn hạch bên đk lớn > cm ≤ cm Nhiều hạch bên đk lớn ≤ cm Hạch hai bên, đối bên đk lớn ≤ cm Hạch có đk lớn > cm 7.3 Dấu hiệu di xa: Nơi biểu hiện: Mô bệnh học Định typ theo tiêu chuẩn phân loại Tổ chức Y tế giới – 2017: + UT BMTB vảy cổ điển ( truyền thống) + UT BMTB vảy dạng đáy + UT BMTB vảy tế bào hình thoi + UTBM dạng lympho biểu mô + UT BM khác + UT BMTB vảy mụn cóc + UT BMTB vảy nhú + UT BM vảy tuyến Kết hố mơ miễn dịch 9.1 Tỷ lệ mức độ bộc lộ dấu ấn miễn dịch p53 - Âm tính - Dương tính + - Dương tính ++ - Dương tính +++ 9.2.Tỷ lệ mức độ bộc lộ dấu ấn miễn dịch Ki67 - Âm tính - Dương tính ++ - Dương tính + - Dương tính +++ 9.3 Tỷ lệ mức độ bộc lộ dấu ấn miễn dịch EGFR - Âm tính - Dương tính ++ - Dương tính + - Dương tính +++ 10 GĐ lâm sàng: CĐ GĐ lâm sàng dựa vào phân loại TNM AJCC năm 2010 10.1 Giai đoạn T: Tis T1 T2 T3 10.2 Giai đoạn N: N0 N1 N2 N3 10.3 Giai đoạn M: Mx M0 M1 T4a 10.4 Giai đoạn S GĐ 0: Tis N0 M0 GĐI: T1 N0M0 GĐII: T2N0M0 GĐIII: T1/T2 N1M0 GĐIVA: T1/T2/T3 N2 M0 GĐIII: T3 N0/N1 M0 T4a N0/N1/N2 M0 T4b GĐIV B: T4b N M0 T N3 M0 GĐIV C: T N M1 11 Thời gian sống thêm < tháng 24-