ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA HỌC - - LÊ PHƯỚC THẢO NGUYÊN NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM Đà Nẵng, tháng 04 năm 2018 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA HỌC - - Đề tài: NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM GVHD : TS NGUYỄN TRẦN NGUYÊN SVTH : LÊ PHƯỚC THẢO NGUYÊN LỚP : 14SHH Đà Nẵng, tháng 04 năm 2018 ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM TRƯỜNG ĐHSP Độc lập – Tự – Hạnh phúc KHOA HÓA NHIỆM VỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Họ tên sinh viên : Lê Phước Thảo Nguyên Lớp : 14SHH Tên đề tài: “Nghiên cứu điều chế đánh giá hoạt tính sinh học số dẫn xuất 2-pyrrolidinone” Nguyên liệu, dụng cụ thiết bị - Nguyên liệu: benzylamine, aniline, diethyl acetylenedicarboxylate, benzaldehyde, p-tolualdehyde, acid citric, acid acetic, acid formic, ethanol, n-hexane, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, sodium chloride, cao nấm men, peptone, agar - Dụng cụ: bình cầu 25ml, bình cầu 15ml, phễu chiết, phễu lọc, pipet loại 5ml 1ml, nhiệt kế, ống sinh hàn, giấy lọc, cốc thủy tinh 100ml, 500ml - Thiết bị: cân phân tích, máy khuấy từ gia nhiệt, máy cô quay chân không, máy đo nhiệt độ nóng chảy, máy đo phổ NMR, IR, MS Nội dung nghiên cứu - Nghiên cứu, khảo sát yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2pyrrolidinone + Thời gian phản ứng + Thể tích dung mơi + Nhiệt độ phản ứng + Độ mạnh acid - Tổng hợp ba dẫn xuất 2-pyrrolidinone - Đánh giá khả kháng khuẩn Escherichia coli Salmonella sp dẫn xuất 2-pyrrolidinone tổng hợp Giáo viên hướng dẫn : TS Nguyễn Trần Nguyên Ngày giao đề tài : 05/05/2017 Ngày hoàn thành : 22/01/2018 Chủ nhiệm khoa Giáo viên hướng dẫn (Ký ghi rõ họ, tên) (Ký ghi rõ họ, tên) Sinh viên hoàn thành nộp báo cáo cho Khoa ngày … tháng … năm … Kết điểm đánh giá: Ngày … tháng … năm… CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG (Ký ghi rõ họ, tên) LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến thầy TS Nguyễn Trần Nguyên (Khoa Hóa – Trường Đại học Sư phạm Đà Nẵng) tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em suốt thời gian thực luận văn tốt nghiệp Bên cạnh đó, em xin gửi lời cảm ơn đến tập thể thầy cô giáo trường Đại học Sư phạm Đà Nẵng nói chung thầy khoa Hóa nói riêng cung cấp kiến thức tảng, tạo điều kiện tốt để em hồn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo trường Đại học Sư phạm khoa Hóa hỗ trợ tạo điều kiện tốt suốt thời gian em nghiên cứu trường Cuối cùng, em cám ơn sinh viên nhóm nghiên cứu giúp đỡ, hỗ trợ em hoàn thành luận văn Đà Nẵng, ngày 02 tháng 04 năm 2018 Sinh viên thực khóa luận Lê Phước Thảo Nguyên LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tôi, với hướng dẫn TS Nguyễn Trần Nguyên Nội dung nghiên cứu số liệu luận văn hoàn toàn trung thực chưa cơng bố cơng trình nghiên cứu khác Những nội dung khóa luận có tham khảo sử dụng tài liệu, thông tin đăng tải tác phẩm, tạp chí trang website liệt kê danh mục tài liệu tham khảo khóa luận Đà Nẵng, ngày 02 tháng 04 năm 2018 Sinh viên thực khóa luận Lê Phước Thảo Nguyên MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Tính cấp thiết đề tài Đối tượng mục đích nghiên cứu Phương pháp nghiên cứu Nội dung nghiên cứu Bố cục luận văn CHƯƠNG TỔNG QUAN .4 1.1 SƠ LƯỢC VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ 1.1.1 Sơ lược 2-pyrrolidinone .4 1.1.2 Một số dẫn xuất 2-pyrrolidinone .5 1.2 PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN .7 1.2.1 Sơ lược phản ứng nhiều thành phần 1.2.2 Một số phản ứng nhiều thành phần CHƯƠNG NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 11 2.1 DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT 11 2.1.1 Dụng cụ 11 2.1.2 Thiết bị 11 2.1.3 Hóa chất 11 2.2 QUY TRÌNH TỔNG HỢP 12 2.3 KHẢO SÁT MỘT SỐ ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG .12 2.3.1 Ảnh hưởng thời gian phản ứng thể tích dung mơi 13 2.3.2 Ảnh hưởng nhiệt độ phản ứng 13 2.3.3 Ảnh hưởng độ mạnh acid 13 2.4 TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE .14 2.4.1 Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ benzaldehyde aniline 14 2.4.2 Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ benzaldehyde benzylamine 14 2.4.3 Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ p-tolualdehyde aniline 15 2.5 ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT 2PYRROLIDINONE ĐÃ TỔNG HỢP 15 2.6 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.6.1 Phương pháp sắc ký lớp mỏng .16 2.6.2 Phương pháp phổ hồng ngoại (IR) 19 2.6.3 Phương pháp phổ khối (MS) 23 2.6.4 Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) 30 2.6.5 Phương pháp khuếch tán đĩa thạch 36 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 38 3.1 SO SÁNH HIỆU SUẤT KHI THAY ĐỔI ĐIỀU KIỆN PHẢN ỨNG .38 3.1.1 Thay đổi thời gian phản ứng thể tích dung mơi .38 3.1.2 Thay đổi nhiệt độ phản ứng 39 3.1.3 Thay đổi acid 39 3.2 TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE TỪ BENZALDEHYDE VÀ ANILINE 40 3.2.1 Phổ hồng ngoại .42 3.2.2 Phổ khối 43 3.2.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 43 3.2.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR 44 3.3 TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE TỪ BENZALDEHYDE VÀ BENZYLAMINE 45 3.3.1 Phổ hồng ngoại .47 3.3.2 Phổ khối 47 3.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 48 3.3.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR 49 3.4 TỔNG HỢP DẪN XUẤT 2-PYRROLIDINONE TỪ P-TOLUALDEHYDE VÀ ANILINE 50 3.4.1 Phổ hồng ngoại .52 3.4.2 Phổ khối 53 3.4.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR 53 3.4.4 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR 54 3.5 ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC DẪN XUẤT 2PYRROLIDINONE ĐÃ TỔNG HỢP 55 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 57 TÀI LIỆU THAM KHẢO 59 DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CÁC KÝ HIỆU  Dao động hóa trị  Dao động biến dạng CÁC CHỮ VIẾT TẮT MCRs Phản ứng nhiều thành phần DMSO Dimethyl sulfoxide IR Phổ hồng ngoại MS Phổ khối lượng TLC Sắc ký mỏng NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân LB Luria - Bertani 59 DANH MỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt [1] Nguyễn Minh Thảo, Hóa học hợp chất dị vòng, Nhà xuất Giáo dục [2] Nguyễn Trần Nguyên (2017), Giáo trình Các phương pháp phổ ứng dụng hóa học, Trường Đại học Sư Phạm Đà Nẵng [3] Nguyễn Đình Triệu (1999), Các phương pháp phân tích vật lý ứng dụng hóa học, Nhà xuất Đại học Quốc gia Hà Nội Tiếng Anh [4] Hamideh Ahankar, Ali Ramazani, Katarzyna Slepokura, Tadeusz Sang Woo Joo (2016), “Synthesis of pyrrolidinone derivatives from aniline, an aldehyde and diethyl acetylenedicarboxylate in an ethanolic citric acid solution under ultrasound irradiation”, Green Chemistry, 3582-3593 [5] Merck Index, 11th Edition, 8027 [6] Hsiang P Liao, Baltimore William B Tuemmler (1963), United States Patent Ofice, 3092638 [7] L P Dwoskin, L Teng, S T Buxton P A Crooks (1999), “Cotinine, the Major Brain Metabolite of Nicotine, Stimulates Nicotinic Receptors to Evoke Dopamine Release from Rat Striatal Slices in a Calcium Dependent Manner”, The Journal of Pharmacology And Experimental Therapeutics, 288, 905-911 [8] P Singh, V Dimitriou, R P Mahajan A W Crossley (1993), “Double-blind comparison between doxapram and pethidine in the treatment of postanaesthetic shivering”, Br J Anaesth, 71, 685-688 [9] M J Brodie, S J E Barry, G A Bamagous, J D Norrie P Kwan (2012), “Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy”, American Academy of Neurology, 46, 140-144 [10] S Omura, T Fujimoto, K Otoguro, K Matsuzaki, R Moriguchi, H Tanaka Y Sasaki (1991), “Lactacystin, a novel microbial metabolite, induces neuritogenesis of neuroblastomacells”, J Antibiot, 44, 113-116 [11] R H Feling, G O Buchanan, T J Mincer, C A Kauffman, P R Jensen W Fenical (2003), “Salinosporamide A: a highly cytotoxic proteasome 60 inhibitor from a novel microbial source, a marine bacterium of the new genus salinospora”, Angew Chem Int Ed Engl, 42, 355-357 [12] Y Asami, H Kakeya, R Onose, A Yorhida, H Matsuzaki H Osada (2002), “Azaspirene: a novel angiogenesis inhibitor containing a 1-oxa-7azaspiro[4.4]non-2-ene-4,6-dione skeleton produced by the fungus Neosartorya sp”, Org Lett., 4, 2845-2848 [13] (a) T Michael, A Michael, T Andreas, H Ulrich, B Mirko N A Johannes (2008), Patent WO 2008055945; (b) V O Koz’minykh, N M Igidov, S S Zykova, V E Kolla, N S Shuklina T Odegova (2002), Pharm Chem J., 36, 188-191; (c) K Ma, P Wang, W Fu, X Wan, L Zhou, Y Chu D Ye (2001), Bioorg Med Chem Lett., 21, 6724-6727; (d) A Pendri, T L Troyer, M J Sofia, M A Walker, B N Naidu, J Banville, N A Meanwell, I Dicker, Z Lin, M Krystal S W Geritz (2010), J Comb Chem., 12, 84-90; (e) V L Gein, M N Armisheva, N A Rassudikhina, M I Vakhrin E V Voronina (2007), Pharm Chem J., 41, 208-210; (f) V L Gein, V V Yushkov, N N Kasimova, N S Shuklina, Y M Vasil’eva V Gubanova (2005), Pharm Chem J., 39, 484-487 [14] Akritopoulou-Zanze, I.; Djuric, S (2010), “In Synthesis of Heterocycles via Multicomponent Reactions II”; Orru, R.V.A.; Ruijter, E., Eds Springer: Berlin/Heidelberg, 95-127 [15] Raquel P Herrara Eugenia Marques-Lopez (2015), “Multicomponent Reactions: Concepts and Applications for Design and Synthesis”, Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 33, 879-888 [16] Jeiping Zhu, Qian Wang Mei-xiang Wang (2014), “Multicomponent Reaction in Organic Synthesis”, Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 42-46, 60, 271-277 [17] A Strecker (1850), “On the artificial formation of lactic acid and a new substance homologous to glycine”, Annalen der Chemie und Pharmacie, 75, 27-45 61 [18] André Boltjes, Haixia Liu, Haiping Liu Alexander Dömling (2017), “Ugi Multicomponent Reaction”, Organic Synthesis, 94, 54 [19] K Gewald, E Schinke H Böttcher (1966), “2-amino-thiophene aus methylenaktiven nitrilen carbonylverbindungen und schwefel”, Chem Ber, 99, 94-100 [20] (a) F W McLafferty F Turecek (May, 1993), “Interpretation of Mass Spectra”, University Science Books (4th edition); (b) C Tuniz (1998), “Accelerator Mass Spectrometry: Ultrasensitive Analysis for Global Science”, CRC Press; (c) P Muzikar (2003), “Accelerator Mass Spectrometry in Geologic Research”, Geological Society of America Bulletin, 115, 643 - 654 Website [21] https://en.wikipedia.org/wiki/2-Pyrrolidone [22] https://en.wikipedia.org/wiki/Cotinine [23] https://en.wikipedia.org/wiki/Doxapram [24] https://en.wikipedia.org/wiki/Piracetam [25] http://mediplantex.com/san-pham/duoc-pham/thuoc-tuan-hoan-tim-machmau/4916/piracetam.html [26] https://en.wikipedia.org/wiki/Ethosuximide [27] https://vi.wikipedia.org/wiki/S%E1%BA%AFc_k%C3%AD_l%E1%BB%9 Bp_m%E1%BB%8Fng [28] https://prezi.com/_8e-ib3ioa6h/phuong-phap-sac-ky-lop-mong/ [29] https://vi.wikipedia.org/wiki/Tia_h%E1%BB%93ng_ngo%E1%BA%A1i [30] (a) https://www.slideshare.net/nhattamnhattam/bi-ging-mass-spectrometer-htp7 (b) http://case.vn/vi-VN/34/96/119/details.case [31] https://vi.scribd.com/document/99789157/Ph%C6%B0%C6%A1ng-phapkhu%E1%BA%BFch-tan-qua-gi%E1%BA%BFng-th%E1%BA%A1ch [32] http://tuaf.edu.vn/khoacnsh/bai-viet/gioi-thieu-mot-so-phuong-phap-danh-giahoat-tinh-sinh-hoc-cac-hop-chat-thien-nhien-15658.html PHỤ LỤC Hình 3.5 Phổ hồng ngoại hợp chất A Hình 3.6 Phổ khối hợp chất A Hình 3.7 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR hợp chất A Hình 3.8 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR hợp chất A Hình 3.12 Phổ hồng ngoại hợp chất B Hình 3.13 Phổ khối hợp chất B Hình 3.14 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR hợp chất B Hình 3.15 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR hợp chất B Hình 3.19 Phổ hồng ngoại hợp chất C Hình 3.20 Phổ khối hợp chất C Hình 3.21 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR hợp chất C Hình 3.22 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C-NMR hợp chất C ... chúng vào trình tổng hợp hữu tiềm sinh học dẫn xuất 2pyrrolidinone, chọn đề tài Nghiên cứu điều chế đánh giá hoạt tính sinh học số dẫn xuất 2- pyrrolidinone Đối tượng mục đích nghiên cứu 2. 1 Đối...ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM KHOA HÓA HỌC - - Đề tài: NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ DẪN XUẤT 2- PYRROLIDINONE KHÓA LUẬN TỐT... succinimide ức chế phản ứng phụ [6] 1.1 .2 Một số dẫn xuất 2- pyrrolidinone Dẫn xuất 2- pyrrolidinone hợp chất quan trọng tìm thấy nhiều loại dược phẩm (Hình 1 .2) [21 ] Hình 1 .2 Một số dẫn xuất 2- pyrrolidinone