1 BỘ Y TẾ BỆNH VIỆN MẮT TRUNG ƯƠNG CHUYÊN ĐỀ GIẢI PHẪU BỆNH U NGUYÊN BÀO VÕNG MẠC HÀ NỘI - 2016 MỤC LỤC Đặc điểm giải phẫu bệnh u nguyên bào võng mạc yếu tố tiên lượng U nguyên bào võng mạc khối u có nguồn gốc từ nguyên bào thần kinh có khả biệt hóa thành lớp hạt võng mạc Về đại thể u phân thành loại hướng nội hay phát triển vào (endophytic), hướng ngoại hay phát triển (exophytic) hay thâm nhiễm tỏa lan mức độ u hoại tử khác - U hướng nội u phát triển từ võng mạc vào dịch kính phân tán mảnh u nhỏ - U hướng ngoại phát triển phía hắc mạc qua khoang võng mạc gây bong võng mạc, phân tán tế bào u võng mạc xâm lấn hắc mạc (H 1B) Hình Tiến triển u nguyên bào võng mạc A U phát triển vào nội nhãn, tế bào phát tán vào dịch kính B U phát triển từ võng mạc (mũi tên) xâm lấn vào khoang võng mạc C U phối hợp phát triển vào 4 - U hỗn hợp bao gồm hướng nội hướng ngoại - U thâm nhiễm tỏa lan hay xuất trẻ lớn U thâm nhiễm hình thành khối võng mạc rõ ràng, hay thâm nhiễm trước hình thành giả mủ tiền phòng Thể dễ nhầm với viêm nội nhãn Nhiều chẩn đốn dựa xét nghiệm mủ tiền phòng hay bệnh phẩm cắt dịch kính - U võng mạc hoại tử nhiều gây bệnh cảnh viêm giống viêm tổ chức hốc mắt (phù nề kết mạc lồi mắt) Giải phẫu bệnh thấy u tổ chức nội nhãn bị hoại tử Thể loại dễ di 1.1 Đặc điểm giải phẫu bệnh U nguyên bào võng mạc có đặc điểm có khối u thay tổ chức võng mạc với tế bào có kích thước trung bình, tỷ lệ nhân/ bào tương lớn, chết tế bào lập trình phân vào mạnh, có nhiều ổ hoại tử kèm can xi hóa (H 2A B) Các vùng hoại tử quanh mạch máu với nhiều lớp tế bào bao quanh có bán kính 90-110 micron (H 2C) 5 Hình U nguyên bào võng mạc A Các tế bào u màu xanh từ võng mạc (ret) xâm lấn vào dịch kính, xen kẽ vùng hoại tử B Vùng hoại tử (N) can xi hóa (Ca++) C Tế bào u vây quanh mạch máu vùng hoại tử Tế bào liên tục bị thay giải phóng DNA tạo thành lắng đọng ưa bazơ quanh mạch máu màng đáy Đa số khối u gồm nhiều lớp hay nhiều ổ tế bào khơng biệt hóa (H 3A) Tuy nhiên đơi chỗ thấy có biệt hóa thành hình ảnh hoa hồng hoa khơng hồn chỉnh Khối u biệt hóa cao có biệt hóa thành tế bào cảm quang, xếp thành hình bơng hoa khơng hồn chỉnh có hoại tử hay hình ảnh phân bào (H 3B) Nếu khối u có hình ảnh hoa gọi u võng mạc (retinoma hay retinocytoma) thể lành tính U ngun bào võng mạc Hình ảnh hoa hồng hoàn chỉnh FlexnerWintersteiner gồm nhiều lớp nhân tế bào vây quanh ống rỗng tương tự khoang võng mạc tế bào có kết nối với giống tế bào cảm quang (H 3C) Hình ảnh hoa hồng Horner Wright nhân tế bào xếp thành vòng với trung tâm bào chất có sợi nhỏ (H 3D) 6 Hình U ngun bào võng mạc biệt hóa khơng biệt hóa A U khơng biệt hóa có nhiều tế bào nhỏ có ngun sinh chất hạt nhiễm sắc đậm B Hiện tượng chết tế bào lập trình C Hình hoa Flexner Wintersteiner có long sáng C Hình hoa Horner Wright có trung tâm phần nguyên sinh chất kéo dài 1.2 Các đường u xuất ngoại Nếu không điều trị, u nguyên bào võng mạc phát triển mắt, phá hủy cấu trúc bên nhãn cầu U xâm lấn thị thần kinh hắc mạc theo đường máu hay bạch mạch u kết mạc mi mắt 7 1.2.1 Xâm lấn thị thần kinh Con đường hay gặp u xâm lấn qua thị thần kinh (H 4) U qua thị thần kinh vào giao thoa hay vào khoang nhện Tế bào u khuếch tán vào dịch não tủy vào não tủy sống U sang mắt bên qua giao thoa mà không thiết phải thấy tế bào u diện cắt thị thần kinh Hình U nguyên bào võng mạc xâm lấn thị thần kinh A U xâm lấn tồn dịch kính thay tồn võng mạc sát thị thần kinh thị thần kinh (ONH) chưa có u B U xâm lấn thị thần kinh chưa vượt qua sàng (LC) C U vượt qua sàng chưa đến diện cắt D U xâm lấn vào diện cắt 8 1.2.2 Xâm lấn hắc mạc Con đường thứ hai u xấm lấn qua hắc mạc vào hốc mắt hay qua ống có bên hắc mạc mạch máu, thần kinh, tĩnh mạch xoắn U phát triển thường để lâu không điều trị (H 5A) tăng nguy di theo đường máu bạch huyết Hình U nguyên bào võng mạc xâm lấn hắc mạc A U xâm lấn hắc mạc (Ch) khu trú B U xâm lấn ạt 1.2.3 U phân tán theo đường máu Di thâm nhiễm trực tiếp, qua thị thần kinh vào não hay qua hắc mạc vào hốc mắt Tế bào u vào máu gây di mà khơng có biểu xâm lấn khác Di thường vào phổi, xương não 1.2.4 U phân tán theo bạch mạch Di theo bạch mạch xảy u phát triển trước vào kết mạc, mi mắt tổ chức nhãn cầu Tổ chức lympho bạch mạch khơng có nhãn cầu hốc mắt mà có kết mạc, da U phải đến di đến hạch 9 U di biệt hóa u nội nhãn Các hình ảnh hoa hồng khơng có Khi thấy u bên ngồi nhãn cầu cần chẩn đốn phân biệt với u ngoại bì thần kinh ngun phát 1.3 Các yếu tố giải phẫu bệnh có ý nghĩa tiên lượng Khi di tiên lượng xấu Đa số dấu hiệu lâm sàng khơng dự đốn U nguyên bào võng mạc di giải phẫu bệnh dự đốn nguy Các nghiên cứu cho thấy có mối liên quan số dấu hiệu giải phẫu bệnh yếu tố tiên lượng (Bảng 1) Các yếu tố có ý nghĩa cao có u thị thần kinh sau sàng, u vị trí cắt thị thần kinh u lan qua củng mạc vào hốc mắt (H 4) Các yếu tố có ý nghĩa phụ thêm u xâm nhập tiền phòng (H 6B), u có kích thước lớn khuếch tán vào dịch kính, tân mạch mống mắt glôcôm (H 2) Bảng Các yếu tố giải phẫu bệnh tiên lượng di u nguyên bào võng mạc Yếu tố nguy Mức độ Có hay khơng? Xâm lấn hốc mắt Xâm nhập sau sàng Xâm nhập thị thần kinh Tế bào u diện cắt Có hay khơng? Xâm nhập củng mạc củng mạc Ồ ạt Xâm nhập hắc mạc Có hay khơng? Xâm nhập bán phần trước 1.3.1 Khối u xâm lấn thị thần kinh Mức độ xâm lấn thị thần kinh có liên quan đến tiên lượng Theo nhiều cơng trình nghiên cứu, u bề mặt thị thần kinh có tỷ lệ tử vong 10% tương tự trường hợp thị thần kinh không bị tổn thương Nếu u xâm lấn sàng, tỷ lệ tử vong 29% (H 4) Tỷ lệ tăng lên đến 42% u sau sàng u có diện cắt thị thần kinh tỷ lệ tử vong 80% Các nghiên cứu cho thấy tầm quan việc cắt thị thần kinh dài khoét bỏ nhãn cầu Có nghiên cứu 10 cho thấy cắt thị thần kinh dài > mm tiên lượng tốt cắt < mm Tuy nhiên có nghiên cứu lại khơng thấy khác biệt Vị trí u thị thần quan trọng, u gần não gần diện cắt thị thần kinh tiên lượng di xấu Lượng u có thị thần kinh mức độ xâm lấn hắc mạc có ý nghĩa tiên lượng Các bác sĩ giải phẫu bệnh cần thống cách cắt số tiêu cần làm 1.3.2 U xâm lấn hắc mạc Về kinh điển, u xâm lấn hắc mạc mô tả xâm lấn nhiều hay khơng có thống mức độ xâm lấn Tuy nhiên, xâm lấn nhiều có tăng nguy di theo đường máu qua mạch máu hắc mạc hay qua củng mạc (H 6A) Hình U nguyên bào võng mạc xuất ngoại xâm lấn bán phần trước A U xâm lấn qua hắc mạc vào tổ chức hốc mắt B U xâm lấn vào tiền phòng, mống mắt vùng bè Về ý nghĩa xâm lấn hắc mạc vai trò với khả sống sót tranh cãi Trong y văn 12-62% nhãn cầu bị khoét bỏ u nguyên bào võng mạc có biểu xâm lấn hắc mạc Tuy nhiên khơng có phân loại nên nhận định 11 mang tính chủ quan Có tác giả chia làm xâm lấn khu trú tức màng Bruch bị bỡ < đám tế bào u, xâm lấn ạt rộng Một số tác giả lại phân chia làm xâm lấn hắc mạc không ạt không ạt hay xâm lấn < 1/4 hắc mạc Có tác giả lại phân chia thành xâm lấn nhẹ nặng dựa vào hắc mạc có bị u thâm nhiễm làm dày lên hay khơng? Nhiều nghiên cứu nhận thấy xâm lấn hắc mạc yếu tố nguy quan trọng với tỷ lệ tử vong từ 11% đến 81% Tuy nhiên có tác giả cho xâm lấn hắc mạc có ý nghĩa kèm theo xâm lấn thị thần kinh 1.3.3 U phát triển vào củng mạc củng mạc Các báo cảo nước phát triển nhận thấy tỷ lệ thâm nhiễm củng mạc (1-8%) củng mạc (2-13%) Tất thống thâm nhiễm củng mạc củng mạc dự báo di Mức độ mạch máu khối u có liên quan đến di khối u ác tính khác 1.3.4 Khối u diện cắt thị thần kinh hốc mắt Thị thần kinh yếu tố quan trọng để tiên lượng u ngun bào võng mạc có xu hướng phát triển qua thị thần kinh Nếu có tế bào u diện cắt thị thần kinh chứng tỏ u sót hốc mắt (H 4D) Khi u thâm nhập tổ chức mềm hốc mắt, u lan vào xương, qua lỗ vào sọ hay xuống mũi họng Khi tổ chức mềm bị xâm lấn phải tính đến tổ chức lát cắt giải phẫu bệnh kiểm tra Hiện nhiều nơi điều trị hóa chất trước khoét bỏ nhãn cầu có nghi ngờ u xâm lấn nhãn cầu Kiểm tra tổ chức hốc mắt để xác định sót u có ý nghĩa quan trọng U nguyên bào võng mạc tái phát hốc mắt sau khoét bỏ nhãn cầu tế bào u sót mà khơng điều trị Đó sót tế bào u mà lâm sàng giải phẫu bệnh không nhận thấy hay không lấy hết u hốc mắt hay u lại thị thần kinh Nếu u sót hốc mắt di đặc 12 biệt xâm lấn thị thần kinh, tỷ lệ tử vong 68-100% U xâm lấn nhãn cầu thường xuất tháng sau xuất triệu chứng chủ quan U hốc mắt di máu bạch mạch Hình Sơ đồ mơ tả hình thái xâm lấn U nguyên bào võng mạc A U xâm lấn thị thần kinh B U xâm lấn hắc mạc ạt (B1) khu trú (B2) C U xâm lấn thể mi D U xâm lấn mống mắt E U xâm lấn vùng bè bán phần trước F U xuất ngoại 1.3.5 U ảnh hưởng bán phần trước Chỉ có báo cáo u ngun bào võng mạc xâm lấn mống mắt, thể mi, tiền phòng, vùng bè giác mạc (H 6B) Khơng có báo báo kích thước u yếu tố nguy kèm với u xâm lấn tiền phòng Các dấu hiệu lâm sàng tân mạch mống mắt nhãn áp cao dự báo xâm lấn hắc mạc hay thị thần kinh 13 1.3.6 Kích thước đặc điểm khối u Các quan niệm khác mức độ phát triển biệt hóa Có người cho có ý nghĩa dựa báo di căn, có người nói khơng Có quan niệm hoại tử tổ chức nhãn cầu kèm theo với hoại tử khối u (Bảng 2) quan trọng Nghiên cứu so sánh thấy mắt có hoại tử u tổ chức nội nhãn nhiều có kèm theo dấu hiệu nguy cao xâm lấn thị thần kinh, hắc mạc u phát triển qua sàng 2/11 trẻ có hoại tử nhiều bị tử vong di não mắt kht bỏ khơng có biểu xuất ngoại Một mắt có xâm lấn sau sàng khơng có u diện cắt Một mắt có xâm lấn thị thần kinh Cả hai bệnh nhân có xâm lấn hắc mạc Các bệnh nhân lại khơng có tử vong di khơng có yếu tố nguy Bảng Các yếu tố giải phẫu bệnh tiên lượng xấu u nguyên bào võng mạc Yếu tố nguy Hoại tử khối u tổ chức nội nhãn Tân mạch khối u Khối u lớn có phân tán tế bào vào dịch kinh Tân mạch mống mắt Glơcơm Mức độ Có hay khơng? > 3,9% Có hay khơng? Có hay khơng? Có hay khơng? 1.4 Những hạn chế cơng trình nghiên cứu Đã có nhiều báo cáo đặc điểm giải phẫu bệnh dự báo di Có số hạn chế kết luận là: Số lượng bệnh nhân nhỏ, điều trị không quán, sử lý bệnh phẩm có nhiều biến gây nhiễu 1.4.1 Số lượng bệnh nhân hạn chế điều trị không quán Số lượng bệnh nhân hạn chế cách thức điều trị không bệnh nhân có biểu giải phẫu bệnh giống U nguyên bào võng mạc bệnh gặp nên đa số nghiên cứu hồi cứu số lượng Bệnh nhân điều trị thời điểm khác thay đổi từ 10 đến chí 50 năm Cho nên 14 số liệu không quán lượng, chất lượng giải phẫu bệnh, thể bệnh điều trị 1.4.2 Xử lý bệnh phẩm Có nhiều tranh cãi sử lý bệnh phẩm, số lượng lát cắt cắt đâu Sẽ phải làm lát cắt không thấy xâm lấn hắc mạc hay thấy xâm lấn mức độ khu trú 1.4.3 Một số điểm chưa rõ Thâm nhiễm hắc mạc hường xảy mắt có u nguyên bào võng mạc tiến triển thường kèm theo thâm nhiễm thị thần kinh, củng mạc tiền phòng Kế hoạch tương lai Có số phương pháp đánh giá khả di Cách thức phát triển u xâm lấn cấu trúc nội nhãn tiêu chí đánh giá khả u di Nghiên cứu mắt chuột sử dụng tế bào U nguyên bào võng mạc người cấy vào dịch kính cho thấy có số dòng tế bào có khả di từ ban đầu có dòng tế bào xâm lấn chỗ mà không di Như di nằm yếu tố di truyền mà khối u có Để cho khối u di căn, vài tế bào u vào máu hay hệ bạch huyết chưa đủ Các tế bào phải có khả trốn khỏi hệ miễn dịch, bám vào thành mạch, làm phân rã chất tổ chức, sinh mạch máu ni thích nghi với mơi trường Các khối u trải qua lựa chọn tự nhiên Chỉ có u mang dòng tế bào bị đột biến cần để di phát tán 2.1 Mức độ sinh mạch máu u nguyên bào võng mạc Một yếu tố đánh giá tiên lượng khác khả sinh tân mạch u nguyên bào võng mạc Nghiên cứu mắt khoét bỏ u nguyên bào võng mạc mắt cho thấy diện mạch máu chiếm >3,9% tiên lượng di cao u thâm nhiễm hắc mạc hay thị thần kinh 15 2.2 Ứng dụng điều trị đích chu trình tế bào trình di Hiểu biết sinh học khối u môi trường u phát triển ngày hồn thiện Các chu trình tế bào để hình thành nên khả di chưa rõ ràng Gần tác giả sâu nghiên cứu vấn đề để xây dựng điều trị theo đích Có số báo cáo cho thấy có bệnh nhân khơng có yếu tố nguy lại di Khelfaoni báo cáo bệnh nhân có di mà khơng có yếu tố nguy u trước sàng thâm nhiễm hắc mạc Shields báo cáo bệnh nhân di mà khơng có tổn thương hắc mạc hay thị thần kinh 30 lát cắt Marback báo cáo trường hợp có di hốc mắt thần kinh trung ương mà khơng có thâm nhiễm hắc mạc hay thị thần kinh 2.3 Nghiên cứu tương lai Hiện nghiên cứu đa trung tâm quốc gia phối hợp đánh giá hiệu điều trị bổ xung với bệnh nhân có yếu tố nguy xâm lấn hắc mạc hay xâm lấn thị thần kinh, củng mạc hay bán phần trước Nghiên cứu dựa tiêu chuẩn thống 16 KẾT LUẬN Vấn đề trẻ bị U nguyên bào võng mạc kht bỏ nhãn cầu có hay khơng có nguy di có câu trả lời xem xét thức u phát triển áp dụng tiêu chí với yếu tố tiên lượng kinh điển Nghiên cứu thực nghiệm, phối hợp với bác sĩ giải phẫu bệnh thử nghiệm lâm sàng cho phép ứng dụng biện pháp điều trị nhắm vào tế bào đích để ngăn ngừa di giảm tỷ lệ tử vong TÀI LIỆU THAM KHẢO Eagle RC Jr The pathology of ocular cancer Eye (Lond) 2013 Feb;27(2):128-36 Lohmann DR, Gallie BL.Retinoblastoma In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Fong CT, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, editors GeneReviews ® [Internet] Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2016 Dimaras H, Khetan V, Halliday W, Héon E, Chan HS, Gallie BL Retinoma underlying retinoblastoma revealed after tumor response to cycle of chemotherapy Arch Ophthalmol 2009 Aug;127(8):1066-8 Eagle RC Jr High-risk features and tumor differentiation in retinoblastoma: a retrospective histopathologic study Arch Pathol Lab Med 2009 Aug;133(8):1203-9 Schefler AC, Abramson DH Retinoblastoma: what is new in 20072008 Curr Opin Ophthalmol 2008 Nov;19(6):526-34 ... LỤC Đặc điểm giải ph u bệnh u nguyên bào võng mạc y u tố tiên lượng U nguyên bào võng mạc khối u có nguồn gốc từ nguyên bào thần kinh có khả biệt hóa thành lớp hạt võng mạc Về đại thể u phân thành... sinh mạch m u u nguyên bào võng mạc Một y u tố đánh giá tiên lượng khác khả sinh tân mạch u nguyên bào võng mạc Nghiên c u mắt khoét bỏ u nguyên bào võng mạc mắt cho thấy diện mạch m u chiếm >3,9%... y u tố nguy Bảng Các y u tố giải ph u bệnh tiên lượng x u u nguyên bào võng mạc Y u tố nguy Hoại tử khối u tổ chức nội nhãn Tân mạch khối u Khối u lớn có phân tán tế bào vào dịch kinh Tân mạch