1 ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh tăng mô bào Langerhans (Langerhans cell histiocytosis - LCH) trước thường gọi bệnh tăng mô bào - X (histiocytosis - X) bệnh đặc trưng tăng sinh tế bào đuôi gai với đặc điểm giống với tế bào Langerhans biểu bì có nhiều quan khác Bệnh gặp lứa tuổi, chia làm nhóm theo đặc điểm lâm sàng: u hạt ưa acid (eosinophilic granuloma), Hand - Schüller - Christian bệnh Letterer Siwe.Tế bào Langerhans bình thường tế bào trình diện kháng nguyên (antigen- presenting cell- APC) Bệnh đặc trưng tăng sinh bất thường tế bào gai (tế bào dendritic), có đặc điểm mô bệnh học giống tế bào Langerhans với tế bào lympho, bạch cầu hạt, bạch cầu đơn nhân to bạch cầu toan có nhiều quan khác Những tế bào thâm nhiễm vào quan tổ chức thể gây tổn thương quan tổ chức [1] Hội Mô Bào quốc tế đưa phác đồ điều trị LCH từ năm 1991 Sau năm thử nghiệm với đơn trị liệu phác đồ LCH I, người ta thấy điều trị đa hóa trị liệu tốt cho đời phác đồ LCH II Phác đồ LCH II chia nhóm điều trị nhóm nguy thấp nhóm nguy cao chưa đề cập đến bệnh nhân tổn thương xương đa vị trí bệnh nhân tổn thương xương vị trí đặc biệt xương thái dương, xương bướm, xương gò má, cột sống Vì thế, phác đồ LCH III đưa thử nghiệm lâm sàng Thử nghiệm lâm sàng cho kết tốt áp dụng nhiều quốc gia [2], [3] Việc điều trị bệnh thuốc gây độc tế bào và/hoặc steroid, đơn độc kết hợp đem lại lợi ích cho bệnh nhân có tổn thương đa quan chứng minh nghiên cứu đa trung tâm theo thời gian LCH tổn thương lan toả [1], [4] Đồng thời dựa vào đáp ứng điều trị sau tuần 12 tuần điều trị công giúp tiên lượng đáp ứng điều trị, tỉ lệ tử vong sử dụng để thay đổi phác đồ sớm [2], [5], [6] Tại Việt Nam có nghiên cứu bệnh LCH, có nghiên cứu Võ Thị Phương Mai Nguyễn Đình Văn thành phố Hồ Chí Minh đánh giá đáp ứng điều trị số độc tính phác đồ LCH II, nghiên cứu diễn biến bệnh LCH sử dụng phác đồ LCH III năm Đỗ Cẩm Thanh Hà Nội [7], [8], [9] Tại Khoa Huyết học Lâm sàng, Bệnh viện Nhi Trung ương chẩn đoán, điều trị theo dõi bệnh nhân LCH từ năm 2004, số tác dụng không mong muốn phác đồ LCH III ghi nhận Tuy nhiên chưa có nghiên cứu tác dụng không mong muốn phác đồ LCH III, đáp ứng điều trị sau tuần 12 tuần công Như vậy, song song với kết điều trị phác đồ LCH III, tác dụng không mong muốn gây bệnh nhân LCH giai đoạn điều trị cơng gì? Để trả lời câu hỏi đó, tiến hành thực đề tài: “Nghiên cứu đáp ứng điều trị tác dụng không mong muốn điều trị giai đoạn công bệnh LCH” Nghiên cứu đưa với hai mục tiêu: Đánh giá đáp ứng điều trị bệnh nhân LCH điều trị theo phác đồ LCH III giai đoạn công Nghiên cứu số tác dụng không mong muốn bệnh nhân LCH điều trị theo phác đồ LCH III giai đoạn công CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Bệnh mô bào Langerhans Bệnh LCH trước biết đến với tên bệnh mô bào X bệnh gặp gồm nhiều nhóm rối loạn khác Điều gây nhiều khó khăn chẩn đốn điều trị tận cuối kỷ 20, có nghiên cứu mô tả rõ ràng bệnh mô bào trẻ em Thuật ngữ bệnh mô bào X với chữ X đề xuất Lichtenstein năm 1953 để nhấn mạnh vấn đề chưa hiểu biết đầy đủ rối loạn Sự gặp bệnh mô bào gây cản trở lớn nghiên cứu dịch tễ học bệnh Bệnh mô bào X đổi tên bệnh mô bào Langerhans vào năm 1985 Hội Mô bào quốc tế Bệnh LCH đặc trưng tăng sinh bất thường tế bào đuôi gai, có đặc điểm mơ bệnh học giống tế bào Langerhans Những tế bào thâm nhiễm vào quan tổ chức thể gây tổn thương quan tổ chức [1] 1.1.1 Bệnh nguyên Sinh bệnh học bệnh mơ bào Langerhans (LCH) chưa sáng tỏ tiếp tục tranh luận: LCH trình phản ứng viêm hay ung thư [4]? Các ý kiến bảo vệ tính chất phản ứng viêm LCH bao gồm: xuất tự phát, lan rộng mức cytokine tế bào đuôi gai tế bào T (gọi bão cytokine) tổn thương LCH, tỷ lệ sống sót cao bệnh nhân khơng có rối loạn quan nguy Ngoài ra, nghiên cứu lớn sai lệch nhiễm sắc thể tiềm tàng LCH qua phân tích kiểu gen, mảng đa hình đơn nucleotide lai tạo gen không cho thấy bất thường quán; phát được coi chứng xác nhận LCH trình phản ứng viêm [10] Tuy nhiên, xâm nhập gây tổn thương quan tế bào bất thường, khả tiến triển gây chết tế bào, phương pháp điều trị thành công tảng ung thư phù hợp với quan điểm LCH bệnh ung thư Hơn nữa, cách phân tích ADN liên kết nhiễm sắc thể X, LCH có gia tăng tế bào đơn dòng nguồn gốc tủy xương gây phát triển ung thư; nhiên, phát nhóm khác biệt với tiến triển khác đòi hỏi kiểm nghiệm thêm để làm sáng tỏ [4] Một nghiên cứu năm 2010 so sánh bộc lộ gen 12 trường hợp u mơ bào Langerhans có tế bào u dương tính với CD207 với 13 mẫu da bình thường Kết có 95% tổng số 4700 RNA thông tin khảo sát bộc lộ chung mức độ nhóm 0,2 Nghiên cứu gợi ý nguồn gốc sinh u mô bào Langerhans tế bào Langerhans biểu bì thục Mặt khác, có nhiều gen mã hóa cho thụ thể tế bào nhánh dòng tủy bao gồm CD1d, CD33 CD44 bộc lộ mức tế bào dương tính với CD207 bệnh nhân u mô bào Langerhans ủng hộ cho việc tế bào nhánh dòng tủy tế bào bệnh lý u mô bào Langerhans [11] Ở bệnh nhân LCH có thiếu hụt lympho T ức chế đầu dòng tế bào Langerhans giúp hình thành đáp ứng miễn dịch tế bào lympho, tăng nồng độ cytokine máu kích thích tạo dòng bạch cầu hạt- đại thực bào Việc phát thấy nồng độ cytokin IL-17 cao huyết bệnh nhân LCH làm tăng giả thuyết IL-17A tham gia vào trình sinh bệnh Các nghiên cứu sâu tượng đề xuất IL-17A tạo tế bào đuôi gai / tế bào Langerhans thành tế bào khổng lồ đa nhân, tế bào viêm khác gây tổn thương đặc hiệu LCH Tuy nhiên, xác định RNA thơng tin mã hóa cho IL-17A vai trò IL-17A sinh bệnh học LCH gây tranh cãi [12] Gần đồ gen ung thư, với 983 alen liên quan đến gen 115 loại ung thư dùng để phân tích 61 trường hợp u mơ bào Langerhans có đột biến BRAF V600E 57% trường hợp Đột biến gen BRAF V600E nửa trường hợp cho thấy bất thường gen ổn định, tính chất cần thiết với tính chất tăng sinh đơn dòng để xác định chất ác tính u mơ bào Langerhans [13], [14], [15] 1.1.2 Dịch tễ học - Tỷ lệ bệnh LCH báo cáo khoảng 2-7/ triệu trẻ năm Ở Việt Nam chưa có thống kê tỉ lệ mắc bệnh [16] - Giới tính: Nam gặp nhiều nữ, theo số báo cáo tỷ lệ nam/ nữ 1:1 đến 3:1 [17], [18] - Tuổi: LCH ảnh hưởng đến bệnh nhân từ trẻ sơ sinh đến người trưởng thành Yếu tố tuổi có liên quan đến đa dạng bệnh + Bệnh Letterer-Siwe xuất ưu trẻ tuổi + Hand-Schüller-Christian hay gặp trẻ từ 2-10 tuổi + U hạt khu trú ưa axit xảy phần lớn trẻ từ 5-15 tuổi + Tổn thương phổi bệnh mơ bào thường gặp tuổi 30-40 [1] 1.1.3 Chẩn đốn bệnh mơ bào Langerhans 1.1.3.1 Tiêu chuẩn chẩn đốn Năm 1987 Hội Mơ bào đề xuất mức chẩn đốn bệnh mơ bào Langerhans sau [1], [19] Mức 1: Dự đoán qua đặc điểm hình thái tế bào kính hiển vi quang học Mức 2: Chẩn đốn hướng - Hình thái tế bào qua kính hiển vi quang học + Nhuộm dương tính từ phương pháp nhuộm sau trở lên + Adenosine triphosphat + Protein S100 + Alpha- D- Mannosidase + Lectin từ lạc Mức 3: Chẩn đoán xác định + Hình thái tế bào qua kính hiển vi quang học với + Hạt Birbeck tế bào tổn thương qua kính hiển vi điện tử và/hoặc + Nhuộm kháng nguyên CD1a dương tính tế bào tổn thương Trong điều kiện có Bệnh viện Nhi Trung ương, Khoa Huyết học Lâm sàng chẩn đoán bệnh LCH mức 1.1.3.2 Xét nghiệm mô bệnh học Xét nghiệm mô bệnh học tiêu chuẩn vàng để chẩn đốn bệnh Hình ảnh mơ bệnh học tế bào LCH tế bào lớn đơn nhân hình trứng có đường kính 15-25 mm, nhân hình hạt cà phê, nguyên sinh chất đồng tính ưa axit Hạt nhỏ Birbeck tiêu chuẩn vàng kính hiển vi điện tử để phân biệt tế bào Langerhans [20] Nó gồm vật thể bào tương hình ống bán khun dài 33nm rộng 190- 360nm, có hình ảnh đường ngắn thẳng, mảnh, có nhiều đường chấm xuống đường khoảng khơng màng (hình ảnh giống khóa quần) Đoạn mở rộng, phình tạo hình ảnh giống vợt Những hạt nhỏ Birbeck tìm thấy tổn thương bệnh phát thương tổn gan, dày, ruột non, lách Hình 1.1 Hình ảnh hạt Birbeck hình vợt bào tương tế bào LCH kính hiển vi điện tử [20] 1.1.4 Phân loại bệnh mô bào Langerhans Có cách phân loại bệnh mơ bào Langerhans sử dụng theo đặc điểm lâm sàng nhóm nguy điều trị Nhóm tổn thương đa quan, có quan nguy (RO+) thường gặp thể Letterer-Siwe; nhóm tổn thương đa quan, khơng có quan nguy (RO-) nhóm tổn thương xương vị trí đa vị trí hoặc/và có tổn thương vị trí đặc biệt thường gặp thể u hạt bạch cầu ưa acid Trong cách phân loại theo nhóm nguy sử dụng rộng rãi giới liên quan đến điều trị tiên lượng bệnh 1.1.4.1 Dựa vào đặc điểm lâm sàng bệnh chia làm thể a) Letterer-Siwe - Chiếm 10% bệnh mô bào X - Dạng tổn thương nhiều vị trí, cấp tính, tiến triển nhanh - Tuổi bắt đầu: vài tuần sau đẻ đến tuổi - Bệnh học: liên quan đến bạch cầu cấp - Triệu chứng:  Chảy máu, ban xuất huyết da  Thiếu máu nặng  Sốt  Gan to lách to  Tổn thương xương 50% Tổn thương hủy xương lan rộng - Tiên lượng tử vong 70% b) Hand-Schuller-Christian - Chiếm 15-40% bệnh mô bào X - Tuổi khởi phát 5-10 tuổi - Tam chứng cổ điển:  Lồi mắt (33%)  Đái tháo nhạt (30-50%)  Tổn thương khuyết sọ - Bệnh học biểu triệu chứng bệnh Ewing's sarcoma - Cơ quan tổn thương:  Tổn thương xương: phá hủy xương sọ với u mềm bên  Tổn thương có ảnh hưởng đến xương hàm  Gan lách to gặp, có hạch to  Tổn thương phổi: dạng kén dạng nang với tràn khí tự phát - Tiên lượng: thuyên giảm tự phát đợt cấp tính c) Bệnh u hạt bạch cầu ưa acid - Chiếm 60-80% bệnh mô bào X - Tuổi khởi phát: 5-10 tuổi thường gặp Nam hay gặp nữ - Thường tổn thương xương Đa phần tổn thương đơn độc (50-75%) Cơ quan tổn thương: xương sọ (50%), thường gặp xương đỉnh [1], [19] 1.1.4.2 Phân loại bệnh theo phác đồ LCH III a) Các quan nguy Tổn thương quan nguy bao gồm tổn thương quan sau: gan, lách, phổi, hệ tạo máu - Hệ tạo máu: kèm khơng kèm tổn thương tủy xương Thiếu máu: Hb3.06.0×GHT >6.0×GHT >10 g/l Hội chứng thận hư 0.740.50×N 0.490.25×N 0.24×N 1.261.5×N 1.512.00×N >2.00×N 1.672.33×N 2.343.00×N >3.00×N Giá trị Protein niệu Khơng