1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú (UTV) loại ung thư đứng hàng đầu loại ung thư phụ nữ Theo Globocan năm 2102, có 1,67 triệu ca mắc chiếm 25% tổng số loại ung thư Ung thư vú nguyên nhân tử vong hàng đầu phụ nữ nước phát triển hàng thứ hai nước phát triển Tại Việt Nam, UTV đứng hàng đầu loại ung thư phụ nữ Tại Hà Nội tỉ lệ 29,7/100.000 dân, thành phố Hồ Chí Minh tỉ lệ 19,1/100.000 dân Có khoảng 80% trường hợp UTV phát giai đoạn II-III Ở giai đoạn II-IIIA khối ung thư có định phẫu thuật [1] Tuy tỉ lệ mắc có xu hướng tăng năm gần tỉ lệ tử vong bệnh lại có xu hướng giảm, nhờ có tiến vượt bậc việc điều trị UTV đặc biệt điều trị tồn thân Năm 1976, Bonadona lần đưa hóa chất phác đồ CMF (cyclophosphamide, methotrexat, FU ) vào điều trị, đánh dấu đời điều trị hóa chất bổ trợ UTV Hiệu phác đồ cho thấy cải thiện rõ thời gian sống thêm giảm tỉ lệ tái phát Thập niên 80- 90, nhóm thuốc anthracyclin (doxorubicine, epirubicin) taxane (paclitaxel, docetaxel) đưa vào điều trị ung thư vú cho kết khả quan, cải thiện thời gian sống thêm tồn thời gian sống thêm khơng bệnh Sau chứng minh vai trò anthracyclin điều trị UTV di căn, nhiều nghiên cứu bắt đầu đánh giá vai trò điều trị bổ trợ Nghiên cứu NSABP-B11 so sánh hiệu phác đồ melphalan + 5FU (MF) với doxorubicine + melphalan + 5FU, kết cho thấy việc thêm doxorubicine vào phác đồ MF giúp cải thiện DFS OS Sự thành công taxane điều trị UTV di đưa đến nghiên cứu hiệu chúng điều trị bổ trợ Những nghiên cứu thiết kế taxane anthracyclin, taxane đồng thời với anthracycline thay anthracyclin nhóm taxane Các nghiên cứu cho thấy phác đồ hóa chất bổ trợ có thêm taxane cải thiện có ý nghĩa thời gian sống thêm khơng bệnh sống thêm tồn Hiện phác đồ điều trị UTV thường bao gồm anthracyclin taxane hai thuốc Phác đồ có taxane sau AC (anthracyclin- cyclophosphamide) gần hiệu điều trị bổ trợ với ung thư vú giai đoạn sớm [2] Những nghiên cứu gần cho thấy phác đồ có sử dụng paclitaxel hàng tuần 12 tuần sau trải qua chu kỳ AC giúp cải thiện thời gian sống thêm khơng bệnh thời gian sống thêm tồn so với phác đồ sử dụng paclitaxel chu kỳ tuần [3] Tại Việt Nam phác đồ sử dụng paclitaxel hàng tuần sau bệnh nhân trải qua chu kỳ AC đưa vào điều trị vài năm gần đây, nhiên nghiên cứu đánh giá hiệu phác đồ Chúng tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm mục tiêu sau: Đánh giá thời gian sống thêm sau điều trị bổ trợ phác đồ 4AC – 12P cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-IIIA Đánh giá số tác dụng không mong muốn phác đồ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Dịch tễ học ung thư vú yếu tố nguy Ung thư vú (UTV) bệnh ung thư hay gặp phụ nữ, nước phát triển phát triển Là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu phụ nữ nước phát triển hàng thứ hai nước phát triển Nguy mắc UTV theo suốt đời người phụ nữ Theo GLOBOCAN năm 2012, UTV bệnh phổ biến phụ nữ với khoảng 1,7 triệu ca mắc chiếm 25% tất bệnh ung thư 591.000 ca tử vong, chiếm 15% tổng số nguyên nhân tử vong ung thư phụ nữ Nhìn chung bệnh có tỉ lệ mắc cao Bắc Mỹ, Úc, New Zealand, Bắc Âu, Tây Âu Tỉ lệ mắc trung bình nước Trung Âu, Đơng Âu, nước Mỹ Latin, vùng Caribbean Tỉ lệ mắc thấp nước châu Phi Châu Á Sự khác biệt tỉ lệ mắc UTV nước giới phản ánh khác khả phát bệnh giai đoạn sớm công tác ghi nhận ung thư nước [4] Tại Việt Nam, UTV đứng đầu ung thư phụ nữ tỉ lệ mắc Theo ghi nhận ung thư Hà Nội thành phố Hồ Chí Minh, tỉ lệ mắc ung thư vú năm 2003 ước tính khoảng 17,4/ 100.000 dân [5, 6] Tỉ lệ mắc có xu hướng tăng tỉ lệ tử vong bệnh có xu hướng giảm nhờ thành tựu cơng tác dự phòng, tầm sốt điều trị bệnh, đặc biệt điều trị toàn thân Mặc dù bệnh UTV chưa biết rõ có số yếu tố làm tăng nguy phát triển UTV Theo Lori Jardines CS cho yếu tố nguy gồm: gen, di truyền, nội tiết, môi trường chế độ ăn Tuy nhiên khoảng 75% bệnh nhân bị UTV khơng có yếu tố nguy + Yếu tố gia đình: người có tiền sử gia đình như: mẹ, chị em gái, gái bị UTV có nguy bị UTV cao gấp hai đến ba lần so với người bình thường [7] Những phụ nữ bị UTV có liên quan đến tiền sử gia đình thường có xu hướng trẻ có tỷ lệ UTV hai bên cao [8] + Yếu tố nội tiết: estrogen thúc đẩy phát triển hoạt động tăng sinh hệ thống ống tuyến vú, làm tăng nguy UTV việc kích thích sinh tế bào chưa biệt hóa Nồng độ estrogen nội sinh phụ nữ bị UTV cao so với người không bị ung thư Việc sử dụng hormon ngoại sinh thuốc tránh thai làm tăng nguy mắc UTV [9] + Tiền sử kinh nguyệt: tuổi có kinh, mãn kinh tiền sử mang thai yếu tố liên quan chặt chẽ với UTV Phụ nữ có thai lần 30 tuổi nguy UTV tăng từ - lần so với phụ nữ đẻ trước 20 tuổi [10] + Tuổi: nguy mắc UTV tăng lên theo tuổi Tỷ lệ mắc nhóm 20 tuổi 0,1/100.000 phụ nữ, tăng lên 1,4 cho nhóm 20-24 tuổi, 8,1 cho nhóm 25-29 24,8 cho nhóm 30-34 [11] Tại Việt Nam theo nghiên cứu Nguyễn Nhật Tân bệnh thường gặp tuổi 41-60 chiếm 68,9%, 40 tuổi chiếm 13,8% [7] + Chế độ dinh dưỡng: liên quan chế độ dinh dưỡng với UTV, đặc biệt chất béo phần ăn với UTV nhiều tranh cãi Rượu coi làm tăng nguy UTV Ngược lại, chế độ ăn nhiều dầu oliu, ngũ cốc hoa làm giảm nguy + Các yếu tố môi trường: tiếp xúc với xạ ion hóa làm tăng nguy phát triển UTV 1.2 Sinh lý tuyến vú 1.2.1 Sự phát triển tuyến vú Tuyến vú bắt đầu phát triển từ tuổi dậy tác động hai hormon estrogen progesterol Hormon kích thích phát triển tuyến mô mỡ để chuẩn bị cho khả tiết sữa cho bú Những thay đổi tốc độ phát triển mơ vú có tính chất chu kỳ liên quan đến thay đổi hormon pha nang pha hoàng thể Hormon estrogen làm phát triển tuyến sữa tuyến vú mô đệm làm cho vú nở nang Kết hợp với tác động progesterol làm cho vú phát triển đầy đủ Progesterol làm phát triển ống dẫn sữa Nồng độ estrogen nội sinh tăng có tác dụng giống histamin vi tuần hoàn vú, hậu làm tăng tối đa dòng máu từ 3-4 ngày trước có kinh, với tăng trung bình thể tích vú 15-30 cm Cảm giác đầy tức trước có kinh tăng phù khoảng thùy tăng sinh ống tận nang tuyến tác dụng estrogen progesteron Khi có kinh, có giảm đột ngột nồng độ hormon sinh dục lưu thông hoạt động chế tiết biểu mô giảm xuống Sau hết kinh, phù nhu mô giảm xuống, xẹp biểu mô ngừng lại bắt đầu chu kỳ với tăng nồng độ estrogen, thể tích vú nhỏ vào – ngày sau kinh 1.2.2 Điều hòa hoạt động Hoạt động tuyến vú điều hòa với trục đồi - tuyến yên buồng trứng Hormon tuyến ảnh hưởng đến hình thái chức tuyến vú thông qua hormon FSH LH 1.2.3 Thụ thể nội tiết Thụ thể nội tiết estrogen ( ER), với progesterol (PR) số yếu tố tăng trưởng nhận diện xác định tính chất hóa mơ miễn dịch Khoảng 66% bệnh nhân có thụ thể estrogen dương tính tổ chức u khoảng 50 % số điều trị u di nội tiết có đáp ứng thơng qua việc thu nhỏ kích thước u Sự có mặt thụ thể estrogen progesterol yếu tố tiên lượng khả đáp ứng điều trị Thời gian sống thêm toàn bộ, thời gian sống thêm không bệnh, thời gian sống thêm không tiến triển, đáp ứng với điều trị nội tiết có liên quan đến mức độ bộc lộ ER PR 1.3 Bệnh sinh ung thư vú Đa số tế bào ung thư vú xuất phát từ tế bào biểu mơ lót mặt tiểu thùy ống dẫn sữa tuyến vú Các ung thư xuất phát từ thành phần khác tuyến vú gặp Các tế bào biểu mơ bị ung thư hóa nhân lên nhanh chóng với chu kỳ tế bào khoảng 60 ngày Ban đầu nhân lên, tế bào chưa phá vỡ màng đáy Nếu bệnh phát giai đoạn gọi ung thư biểu mô chỗ Về sau tế bào phá vỡ màng đáy, trở thành ung thư thể xâm nhập Từ tế bào ung thư lan tràn đường sau đây: ● Xâm lấn trực tiếp: xâm lấn trực tiếp thường phân nhánh, cho hình ảnh đặc trưng hình phẫu tích bệnh phẩm chụp XQ tuyến vú Nếu không điều trị u xâm lấn da cân ngực lớn phía ● Phát triển dọc theo ống tuyến vú : gây nên tổn thương tồn vú, điển hình UTV thể viêm ● Theo đường bạch huyết : thông qua mạng mạch bạch huyết dày đặc, tế bào ung thư lan tới chặng hạch hạch nách hay gặp vị trí dẫn lưu dịch, bạch huyết vú Từ tế bào ung thư lên hạch thượng đòn vào hệ tĩnh mạch Ngồi ra, tế bào ung thư di đến hạch vú trong, hạch trung thất ● Theo đường máu : di đến tạng xương, phổi, gan, não Khoảng 20-30% BN có hạch nách âm tính lại có di xa đến tạng 1.4 Chẩn đoán ung thư vú 1.4.1.Lâm sàng Triệu chứng lâm sàng UTV đa dạng - Khối u vú vị trí: khoảng 90% triệu chứng bệnh UTV có khối u UTV phát triệu chứng nghèo nàn Giai đoạn cuối u xâm lấn rộng xung quanh, vào thành ngực di động hạn chế chí khơng di động Vị trí khối u thường 1/4 40,9% [12] [13] - Thay đổi da vị trí khối u: Dính da đặc điểm lâm sàng quan trọng để chẩn đốn UTV [12] Khối u xâm lấn ngồi da gây sần da cam, gây vỡ loét chảy máu, chảy dịch UTV làm cho da vú vị trí khối u đỏ lên nóng chỗ, có phù da, sần da vỏ cam, có nóng đỏ tồn vú UTV thể viêm - Thay đổi hình dạng núm vú: khối u xâm lấn gây co kéo tổ chức xung quanh Khi khối u gần núm vú gây tụt núm vú, lệch núm vú Một số trường hợp UTV (Paget núm vú) gây loét núm vú, lúc đầu thường chẩn đoán nhầm chàm - Chảy dịch đầu vú: UTV gây chảy dịch đầu vú Một số trường hợp bệnh nhân đến bệnh viện lý chảy dịch đầu vú Dịch chảy dịch không màu, dịch nhày, thường dịch máu Trong số bệnh nhân có chảy dịch đầu vú có 5% bệnh UTV lại bệnh lành tính tuyến vú gây ra, số bệnh nhân bị UTV có 2,6% có chảy dịch đầu vú kèm theo khối u vú [12] [14] - Hạch nách sưng to: giai đoạn đầu hạch nách thường nhỏ mềm khó phát lâm sàng Giai đoạn muộn hạch nách to, cứng chắc, đơi dính nhau, dính tổ chức xung quanh nên di động hạn chế - Đau vùng vú: thường UTV giai đoạn đầu không gây đau, đơi bị đau vùng vú, nhấm nhứt không thường xuyên - Biểu UTV giai đoạn tiến triển: UTV giai đoạn cuối chỗ xâm lấn gây lở loét, hoại tử ngồi da gây chảy dịch, mùi thối, xâm lấn thành ngực gây đau nhiều Đau xương thường dấu hiệu gợi ý di xương sớm; ho, khó thở biểu di phổi; mệt mỏi, chán ăn, gầy sút gợi ý di gan; triệu chứng bất thường thần kinh gợi ý di não + Di xương: Xương vị trí di thường gặp ung thư vú [15] Các chứng phẫu tích tử thi cho thấy khoảng 70% bệnh nhân tử vong UTV có chứng di xương [16] Các yếu tố nguy cho phát triển di xương bao gồm lớn bốn hạch nách di thời điểm chẩn đoán ban đầu, khối u nguyên phát lớn cm, thụ thể estrogen dương tính, độ tuổi trẻ [17] Thời gian sống thêm trung bình bệnh nhân UTV di liên quan đến xương ước tính năm, với khoảng 20% bệnh nhân sống năm [18] [19] Những bệnh nhân di xương đơn có thời gian sống trung bình lâu hơn, ước tính 72 tháng [20] Đau xương thường triệu chứng lâm sàng thường gặp di xương, đau tăng vận động, ảnh hưởng đến chất lượng sống bệnh nhân Bệnh nhân có dấu hiệu chèn ép tủy di dương cột sống, triệu chứng gãy xương bệnh lí + Di não: Thường biểu triệu chứng đau đầu, đau âm ỉ dội, kéo dài; triệu chứng khác bệnh lí thần kinh như: liệt chi, liệt thần kinh sọ, rối loạn tri giác, rối loạn cảm giác, rối loạn trí nhớ, co giật gặp + Di tạng thường gặp khác: Di phổi, màng phổi thường biểu biểu ho, khó thở, có hội chứng tràn dịch màng phổi Di gan biểu mơ hồ với triệu chứng chán ăn, gầy sút, đau hạ sườn phải, sờ thấy gan to bờ sườn, muộn biểu suy gan 1.4.2.Cận lâm sàng + Chẩn đoán tế bào học: tế bào học làm từ tổn thương loét vú hay tiết dịch núm vú, khối u hay mảng cứng vú + Chụp X- quang tuyến vú (mammography): vai trò chụp tuyến vú phát tổn thương nghi ngờ ác tính Hình ảnh điển hình tổn thương co kéo tổ chức xung quanh, bờ khơng đều, tổn thương hình sao, có lắng đọng canxi vi lắng đọng canxi ung thư thể ống chỗ + Chụp X-quang tuyến sữa (galactography): sử dụng trường hợp chảy dịch đầu vú mà lâm sàng không phát thấy khối u + Sinh thiết kim: để chẩn đốn mơ bệnh học, giúp xác định hình ảnh mơ bệnh học tổn thương, tình trạng thụ thể nội tiết Her-2/neu Hiện sinh thiết kim sử dụng rộng rãi với độ nhạy độ đặc hiệu cao, can thiệp an tồn Tuy nhiên sinh thiết kim hạn chế không lấy hết khối u, dẫn đến nhầm lẫn thể giải phẫu bệnh xâm nhập hay không xâm nhập độ mô học + Sinh thiết định vị: Sinh thiết định vị có ý nghĩa cao trường hợp tổn thương không sờ lâm sàng, hình ảnh gợi ý rõ phim chụp siêu âm, giúp giảm bớt bỏ sót UTV giai đoạn sớm, chưa có biểu lâm sàng + Sinh thiết tức (STTT) có độ nhạy cao, có tính ưu việt giúp bệnh nhân khơng phải thêm lần mổ STTT hạch cửa giúp phẫu thuật viên định có vét hạch nách tiếp hay không phẫu thuật UTV Hiện kĩ thuật áp dụng rộng rãi bệnh viện, trung tâm ung thư lớn + Sinh thiết mở: coi “tiêu chuẩn vàng” để khẳng định UTV chất khối u, nhiên tính can thiệp cao hơn, phức tạp phương pháp nên sử dụng 10 + Sinh thiết lại để chẩn đoán xác định di tình trạng thụ thể nội tiết, Her-2/neu khối u di định cần thiết cho bệnh nhân UTV tái phát + Siêu âm tuyến vú: có giá trị chủ yếu để phân biệt tổn thương nang với tổn thương đặc vú, đo xác kích thước u vú đặc Đặc điểm hình thái khối u đơi gợi ý tổn thương ác tính + Các xét nghiệm đánh giá toàn thân: ● Chụp phổi: phát tổn thương, di phổi Hình ảnh di phổi X-quang phổi bao gồm: Di thể thả bóng, đặc trưng hình tròn mờ kích thước to nhỏ khác từ đáy phổi phát triển lên phía hình thả bóng; di thể hạt kê - có nhiều nốt nhỏ hạt kê rải rác khắp phổi, tập trung nhiều đáy phổi, lên phía mật độ giảm; di thể nốt biểu nốt mờ kích thước khác nhau, thường xuất đáy phổi quanh rốn phổi; di thể lưới gặp X quang phổi cho hình ảnh rõ tràn dịch màng phổi thể tự hay khu trú, di màng phổi ● Siêu âm ổ bụng: phương pháp tốt, can thiệp Quan sát tạng ổ bụng, đặc biệt khảo sát tạng đặc, hạch ổ bụng Hình ảnh di gan siêu âm ung thư vú thường biểu khối giảm âm, đồng nhất, hay đa khối Ngồi siêu âm cho phép hướng dẫn chọc dò sinh thiết, giúp chẩn đốn xác định Tuy nhiên, siêu âm bị hạn chế bệnh nhân béo, quai ruột, sẹo thành bụng, đồng thời phương pháp phụ thuộc nhiều vào chủ quan người thăm khám ● Chụp cắt lớp vi tính: Cho phép đánh giá rõ tổn thương nguyên phát, thứ phát theo dõi kết đáp ứng Hình ảnh di phổi, màng phổi, biểu nốt tổn thương hai phổi, mức độ tràn dịch màng phổi, 34 - Độc tính tăng men gan tổng số chu kỳ điều trị qua chu kỳ điều trị 2.5 Kỹ thuật công cụ thu thập số liệu Các thông tin đặc điểm bệnh nhân, u hạch lâm sàng, kết hóa mơ miễn dịch, xuất mức độ độc tính, thời gian sống thêm tồn bộ, thời gian sống thêm không bệnh ghi nhận theo mẫu bệnh án nghiên cứu thiết kế riêng Gửi thư thăm hỏi gọi điện cho bệnh nhân người nhà để ghi nhận thơng tin: - Bệnh có tái phát khơng, thời điểm tái phát, vị trí tái phát, đặc điểm tái phát - Bệnh có di khơng, thời điểm phát di căn, vị trí di - Bệnh nhân sống hay tử vong, thời điểm tử vong - Nguyên nhân tử vong bệnh UTV hay nguyên nhân khác 2.6 Phân tích xử lý số liệu Nhập số liệu xử lý số liệu phần mềm SPSS 16.0 Sử dụng Kaplan - Meier để ước tính thời gian sống thêm khơng bệnh thời gian sống thêm toàn Kiểm định test Log - rank để so sánh thời gian sống thêm nhóm Sự khác biệt có ý nghĩa p < 0,05 2.7 Đạo đức nghiên cứu - Việc nghiên cứu có đồng ý Hội đồng đạo đức bệnh viện - Các thông tin bệnh nhân giữ bí mật - Các thơng tin thu đối tượng nhằm mục đích nghiên cứu 35 SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU Bệnh nhân UTV phẫu thuật Phẫu thuật Chẩn đoán sau mổ: UTV giai đoạn II-IIIA Điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ 4AC- 12P Ghi nhận tác dụng không mong muốn đợt điều trị Ghi nhận tình trạng bệnh tái phát, di Xạ trị, điều trị nội tiết, sinh học có định Ghi nhận thời gian sống thêm khơng bệnh ,sống thêm tồn 36 CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT QUẢ 3.1 Đặc điểm chung 3.1.1 Tuổi Bảng 3.1 Phân bố bệnh theo tuổi ... cứu bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-IIIA hóa trị bổ trợ sau phẫu thuật phác đồ 4AC - 12P bệnh viện K từ tháng 1/2014 đến tháng 8/2017 bệnh viện K 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân - Bệnh nhân. .. giá hiệu phác đồ Chúng tiến hành nghiên cứu đề tài nhằm mục tiêu sau: Đánh giá thời gian sống thêm sau điều trị bổ trợ phác đồ 4AC – 12P cho bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-IIIA Đánh giá số tác... Loại trừ bệnh nhân không đủ điều kiện - Các bệnh nhân có định hóa trị tiền phẫu - Bệnh nhân ung thư vú chẩn đoán giai đoạn IV theo hệ thống phân loại UICC năm 2010 - Bệnh nhân có điều trị kháng