VN U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ma c y, KHOA Y DƢỢC ne an dP r TẠ THỊ THU ho ol of M ed ici NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA RUTIN Co p yri gh t@ Sc KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC HÀ NỘI - 2018 VN U ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI ma c y, KHOA Y DƢỢC ne an dP r TẠ THỊ THU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ ho ol of M ed ici HỆ PHÂN TÁN RẮN CỦA RUTIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC KHÓA: QH2013.Y gh t@ Sc NGÀNH DƢỢC HỌC Co p yri NGƢỜI HƢỚNG DẪN: ThS NGUYỄN VĂN KHANH HÀ NỘI – 2018 VN U LỜI CẢM ƠN Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới: ThS Nguyễn Văn Khanh Là người thầy tận tình bảo, hướng dẫn giúp đỡ tơi hồn thành khóa ma c y, luận Đồng thời thầy ln động viên để tơi vượt qua khó khăn suốt q trình thực hiện, giúp tơi hồn thiện khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn đến tồn thể thầy mơn Bào chế Công nghê dược phẩm thầy cô môn Dược lý - Dược lâm sàng, Dược cổ truyền, r Hóa dược Kiểm nghiệm thuốc giúp đỡ tạo điều kiện q trình làm khóa luận ne an dP Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô ban giám hiệu, phòng ban cán nhân viên Khoa Y Dược - ĐHQGHN, người dạy bảo Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici suốt năm học tập trường Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè người động viên, giúp đỡ, động viên tơi q trình học tập làm khóa luận Hà Nội, tháng năm 2018 Sinh viên TẠ THỊ THU Ký hiệu Nội dung Beta cyclodextrin CDH Chất diện hoạt cs Cộng DĐVN Dược điển Việt Nam DSC Phân tích nhiệt vi sai FTIR Quang phổ hồng ngoại chuyển đổi HHVL Hỗn hợp vật lý HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPTR Hệ phân tán rắn KTTP Kích thước tiểu phân NSX Nhà sản xuất PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrolidon ma c r Sinh khả dụng Kính hiển vi điện tử truyền qua TEM Nhiễu xạ tia X (XRay diffraction) gh t@ Sc XRD yri ne an dP ici ed ho ol of M SKD Co p y, β-CD VN U DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT STT VN U DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Tên bảng Trang 18 Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu Bảng 3.1 Độ hấp thụ quang rutin theo nồng độ bước sóng 257 nm Bảng 3.2 Mức độ tốc độ hòa tan bột rutin nguyên liệu 26 Bảng 3.3 Công thức HPTR rutin bào chế theo phương pháp khác 27 Bảng 3.6 ma c r phương pháp khác ne an dP Bảng 3.5 Mức độ tốc độ hòa tan HPTR rutin bào chế theo Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ chất mang PVP K30 khác Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang PVP K30 khác ici Bảng 3.4 y, Bảng 2.1 khác Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ ho ol of M Bảng 3.8 ed Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ chất mang β-CD Bảng 3.7 chất mang β-CD khác 28 30 30 31 31 Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác 32 Bảng 3.10 Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E6 khác 32 Sc Bảng 3.9 gh t@ Bảng 3.11 Bảng 3.12 Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E15 khác Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang HPMC E15 khác 33 33 Bảng 3.13 Công thức HPTR rutin sử dụng CDH khác 35 Bảng 3.14 Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng CDH 35 yri Co p 25 Bảng 3.15 VN U khác Công thức HPTR rutin sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác y, Kết thử độ hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ Bảng 3.16 ma c Tween 80 khác Bảng 3.18 Kí hiệu mức biến phụ thuộc r Bảng 3.17 Kí hiệu mức biến độc lập Bảng 3.20 ne an dP Bảng 3.19 Thiết kế thí nghiệm cho hệ phân tán rắn rutin Kết đánh giá độ hòa tan hiệu suất HPTR rutin sau 15 phút thử nghiệm 36 38 38 39 40 41 Bảng 3.22 Ảnh hưởng biến độc lập biến phụ thuộc 41 ici Bảng 3.21 Giá trị Radj2 biến đầu Độ hòa tan rutin HPTR rutin sau 15 phút thử (n=3) yri gh t@ Sc ho ol of M ed Bảng 3.23 Co p 36 47 Tên hình vẽ, đồ thị STT VN U DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Trang Công thức cấu tạo rutin Hình 3.1 Quét độ hấp thụ quang dung dịch rutin chuẩn bước sóng từ 800 nm đến 200 nm ma c y, Hình 1.1 Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang rutin theo nồng độ Hình 3.2 bước sóng 257 nm Đồ thị hòa tan rutin ngun liệu Hình 3.4 Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR bào chế theo phương pháp khác so sánh với rutin nguyên liệu ne an dP r Hình 3.3 Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang PVP K30 khác Hình 3.5 Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất Hình 3.6 mang PVP β-CD khác Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất mang PVP HPMC E6 khác ici Hình 3.7 Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ chất ed Hình 3.8 mang HPMC E15 khác 25 26 28 30 31 32 33 Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR sử dụng CDH khác 35 Hình 3.10 Đồ thị hòa tan rutin từ HPTR sử dụng tỷ lệ Tween 80 khác 37 Hình 3.11 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau phút 42 Hình 3.12 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin nhiệt độ đầu vào đến phần trăm rutin hòa tan sau phút 42 Hình 3.13 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau 15 phút 43 gh t@ Sc ho ol of M Hình 3.9 Hình 3.14 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin nhiệt độ đầu vào đến hiệu suất phun sấy 44 Phổ hồng ngoại rutin hệ phân tán rắn rutin 45 Hình 3.16 Phân tích nhiệt quét vi sai rutin hệ phân tán rắn rutin 46 Hình 3.17 Phân tích nhiễu xạ tia X rutin hệ phân tán rắn 46 yri Hình 3.15 Co p 24 Đồ thị biểu diễn phần trăm rutin hòa tan mẫu nguyên liệu, mẫu tối ưu thực tế dự đoán (n = 3) Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici ne an dP r ma c y, Hình 3.18 VN U rutin 47 VN U MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ma c y, ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN r 1.1 Tổng quan Rutin .2 1.1.1 Nguồn gốc ne an dP 1.1.2 Phương pháp chiết suất 1.1.3 Tên gọi – công thức phân tử 1.1.4 Tính chất hóa lý 1.1.5 Định tính rutin ici 1.1.6 Định lượng rutin ed 1.1.7 Dược động học rutin ho ol of M 1.1.8 Tác dụng dược lý rutin 1.1.9 Một số chế phẩm có chứa rutin 1.2 Tổng quan HPTR 1.2.1 Khái niệm Sc 1.2.2 Cấu trúc hóa lý hệ phân tán rắn 1.2.3 Cơ chế làm tăng độ tan hệ phân tán rắn gh t@ 1.2.4 Ưu nhược điểm hệ phân tán rắn 1.2.5 Chất mang sử dụng hệ phân tán rắn 10 Co p yri 1.2.6 Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 11 1.2.7 Phương pháp đánh giá 13 1.3 Phun sấy 14 VN U 1.3.1 Ưu nhược điểm trình phun sấy 14 1.3.2 Quá trình phun sấy 14 y, 1.3.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới trình phun sấy 14 1.4 ma c 1.3.4 Ứng dụng phun sấy 16 Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn rutin 17 r 1.4.1 Nghiên cứu nước .17 1.4.2 Nghiên cứu nước 17 2.1 ne an dP CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 18 Nguyên vật liệu thiết bị 18 2.1.1 Nguyên vật liệu 18 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 18 Phƣơng pháp nghiên cứu 19 ed 2.2 ici 2.1.3 Đối tượng nghiên cứu .19 ho ol of M 2.2.1 Phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 19 2.2.2 Phương pháp chế tạo hỗn hợp vật lý 20 2.2.3 Phương pháp đánh giá hệ phân tán rắn 21 2.2.4 Phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức .23 Sc CHƢƠNG : THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24 3.1 Nghiên cứu phƣơng pháp bào chế hệ phân tán rắn rutin 24 gh t@ 3.1.1 Định lượng rutin phương pháp đo quang 24 3.1.2 Khả hòa tan rutin nguyên liệu 25 Co p yri 3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng phương pháp bào chế đến số đặc tính hệ phân tán rắn .27 3.1.4 Lựa chọn phương pháp để bào chế hệ phân tán rắn 29 VN U y, ma c r ne an dP Hình 3.11: Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Tween/Rutin gh t@ Sc ho ol of M ed ici đến phần trăm rutin hòa tan sau phút ( Nhiệt độ đầu vào tốc độ phun dịch tâm 110oC 1000 ml/giờ) Co p yri Hình 3.12 Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin nhiệt độ đầu vào đến phần trăm rutin hòa tan sau phút ( Tỷ lệ Tween/Rutin tốc độ phun dịch tâm 0,1 1000 ml/giờ) Nhận xét: Hình 3.11 3.12 cho thấy: 42 Khi tăng nhiệt độ đầu vào phần trăm rutin giải phóng sau phút giảm, VN U - nhiên giảm không nhiều - Khi tỷ lệ PVP/Rutin từ 3-5 phần trăm rutin hòa tan sau phút tỷ lệ thuận với tỷ lệ PVP/Rutin; Ngược lại tỷ lệ PVP/Rutin từ - phần trăm rutin hòa ma c y, tan sau phút tỷ lệ nghịch với tỷ lệ PVP/rutin; Điều rutin hòa tan tốt tỷ lệ PVP/Rutin 5, tăng tỷ lệ PVP/Rutin PVP cạnh tranh dung mơi hòa tan với Rutin làm giảm khả hòa tan rutin nước Phần trăm hòa tan rutin sau phút tăng tỷ lệ Tween/Rutin tăng, nhiên tăng tỷ lệ lớn Tween/Rutin 0,1thì khả hòa tan rutin lại giảm r - ne an dP Nguyên nhân có mặt chất diện hoạt ion hóa Tween 80 dung dịch nồng độ nồng độ micelle tới hạn làm tăng độ tan rutin Tuy nhiên nồng độ chất diện hoạt cao làm thay đổi hình dạng cấu trúc micell làm giảm độ hòa tan rutin gh t@ Sc ho ol of M ed ici  Ảnh hưởng c a tỉ lệ PVP/Rutin, tỉ lệ Tween/Rutin tới phần trăm rutin hòa tan sau 15 phút Co p yri Hình 3.13 : Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau 15 phút ( Nhiệt độ đầu vào tốc độ phun dịch tâm 110oC 1000 ml/giờ) 43 VN U Nhận xét: Sự ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin Tween/Rutin đến phần trăm rutin hòa tan sau 15 phút tương tự thời điểm phút Tuy nhiên phần trăm rutin hòa tan 15 phút không bị ảnh hưởng nhiệt độ đầu vào ho ol of M ed ici ne an dP r ma c y,  Ảnh hưởng c a tỉ lệ PVP/Rutin, nhiệt độ đầu vào tới hiệu suất phun sấy Hình 3.14 : Mặt đáp biểu diễn ảnh hưởng tỷ lệ PVP/Rutin nhiệt độ đầu gh t@ Sc vào đến hiệu suất phun sấy ( Tỷ lệ Tween/PVP tốc độ phun dịch tâm 0,1 1000 ml/giờ) Nhận xét: Hình 3.14 cho thấy hiệu suất phun sấy chịu ảnh hưởng của: - Nhiệt độ đầu vào: theo tỷ lệ nghịch Nguyên nhân nhiệt độ đầu vào thấp bay dung mơi chậm làm tăng kích thước tiểu phân hệ phân tán rắn, tiểu phân có kích thước lớn bị theo khí thải ngồi mơi trường nên làm tăng hiệu suất - Tỷ lệ PVP/Rutin tỷ lệ thuận từ 3-5 tỷ lệ nghịch từ 5-7 Nguyên nhân lượng PVP tăng lượng chất tan có giọt phun sương nhiều tạo bột phun sấy có khối lượng lớn nên hiệu suất tăng Co p yri 3.2.4 Lựa chọn công thức tối ƣu để bào chế viên nén Qua kết xử lý phần mềm INForm 3.2 công thức tối ưu thu sau: 44 Tween 80 / rutin 0,14 Nhiệt độ khí đầu vào 110,05oC Tốc độ bơm dịch 1370,9 ml/giờ VN U 5,77 y, PVP / rutin ma c 3.3 Đánh giá đặc tính hệ phân tán rắn bào chế theo công thức tối ƣu  Hình thức: HPTR rutin có màu vàng, mịn, tơi xốp  Hàm ẩm: 4,58% ho ol of M ed ici ne an dP r  Phổ hồng ngoại (FTIR) Hình 3.15 Phổ hồng ngoại rutin hệ phân tán rắn rutin Co p yri gh t@ Sc Nhận xét: Phổ hồng ngoại rutin có đỉnh hấp thụ đặc trưng cho liên kết O-H số sóng 3412,08 cm-1 Phổ hồng ngoại hệ phân tán rắn rutin cho thấy pic hấp thụ nhóm hydroxyl (O-H) dịch chuyển sang bước sóng thấp hơn: từ 3412,08 cm-1 sang 3396,64 cm-1 Kết cho thấy có dịch chuyển số sóng nhóm –OH rutin chứng tỏ có hình thành liên kết hydro rutin với PVP Tween 80 45 ne an dP r ma c y, VN U  Phân tích nhiệt quét vi sai (DSC) ici Hình 3.16: Phân tích nhiệt qt vi sai rutin hệ phân tán rắn rutin Nhận xét: Giản đồ nhiệt rutin có pic thu nhiệt 102,96oC; 140,54oC; 166,52oC; 188,95 oC So sánh phổ nhiệt quét vi sai hệ phân tán rắn rutin so với rutin cho thấy pic thu nhiệt rutin khơng xuất thay vào pic thu nhiệt ho ol of M ed 119,13oC Như rutin hệ phân tán rắn chuyển từ trạng thái kết tinh sang vơ định hình Co p yri gh t@ Sc  Phân tích nhiễu xạ tia X Hình 3.17 Phân tích nhiễu xạ tia X rutin hệ phân tán rắn rutin 46 VN U Nhận xét: Phổ nhiễu xạ tia X rutin có nhiều pic nhiễu xạ, chứng tỏ rutin tồn trạng thái kết tinh hệ phân tán rutin đỉnh đặc trưng rutin Điều chứng tỏ rutin hệ phân tán rắn chuyển từ trạng y, thái kết tinh sang trạng thái vơ định hình ma c  Tốc độ hòa tan in vitro Độ hòa tan HPTR rutin theo công thức tối ưu được so sánh với mẫu rutin nguyên liệu Kết thử độ hòa tan trình bày bảng 3.23 hình 3.18 % rutin hòa tan Thời gian Ngun liệu 10,58±1,32 15 11,75±1,78 Tối ưu ne an dP (phút) 70 30 54,89 54,25±0,95 65,22 63,47±2,21 ici 40 10 Dự đoán ed 50 ho ol of M % Rutin hòa tan 60 20 r Bảng 3.23 Độ hòa tan rutin HPTR rutin sau 15 phút thử (n=3) 10 12 14 16 Thời gian (phút) Tối ưu Dự đoán Sc Nguyên liệu gh t@ Hình 3.18 Đồ thị biểu diễn phần trăm rutin hòa tan mẫu nguyên liệu, mẫu tối ưu thực tế dự đoán (n = 3) Nhận xét: Kết cho thấy độ hòa tan HPTR rutin cao gấp rutin nguyên liệu 5,13 lần sau phút, sau 15 phút cao gấp 5,40 lần Co p yri Đồ thị hòa tan hệ phân tán rắn rutin theo công thức tối ưu dự đốn khác khơng có ý nghĩa thống kê (p>0,05) 47 VN U 3.4 Bàn luận Hệ phân tán rắn rutin bào chế số phương khác y, đun chảy, đùn nóng chảy, nghiền, dung mơi…Trong nghiên cứu này, HPTR rutin bào chế phương pháp phun sấy có nhiều ưu điểm so với phương pháp ma c bốc dung môi nhanh dẫn đến chuyển dạng nhanh từ dung dịch dược chất-chất mang sang dạng rắn chuyển dạng dược chất từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vơ định hình giúp cải thiện độ hòa tan dược chất Phương pháp r tạo bột phun sấy có KTTP bé, độ xốp cao góp phần tăng tốc hồi dung môi giảm giá thành sản xuất ne an dP độ hòa tan, tăng sinh khả dụng Ngồi ra, phun sấy phương pháp phổ biến để bào chế HPTR quy mơ cơng nghiệp có khả sản xuất liên tục, thu Các chất mang sử dụng bào chế HPTR rutin β-CD, PVP K30, HPMC E6, HPMC E15 Đây polyme thân nước có vai trò làm tăng độ tan tốc độ hòa tan cho rutin Chất diện hoạt phối hợp vào HPRT với mục đích tăng thấm ướt mơi trường với dược chất, ngăn cản q trình kết tủa độc tính thấp ho ol of M ed ici dược chất tượng bão hòa cách tạo cấu trúc micell bao bọc lấy dược chất Ngoài chất diện hoạt có vai trò giúp HPTR ổn định hơn, HPTR trình bào chế bảo quản DC chuyển từ trạng thái vơ định hình sang kết tinh làm giảm độ tan tốc độ hòa tan dẫn tới giảm sinh khả dụng, vấn đề lớn HPTR [41] Tween 80 CDH khơng ion hóa lựa chọn có Co p yri gh t@ Sc Nghiên cứu tối ưu hóa yếu tố thuộc cơng thức (tỷ lệ PVP K30/rutin, tỷ lệ Tween 80/rutin) trình phun sấy (nhiệt độ đầu vào, tốc độ bơm dịch) nhằm tăng độ tan rutin hiệu suất phun sấy Bào chế theo cơng thức tối ưu có đồ thị giải phóng DC giống với dự đốn INForm, HPTR cải thiện độ hòa tan so với rutin (cao gấp lần) thời điểm 15 phút Phổ DSC nhiễu xạ tia X chứng minh rutin HPTR chuyển từ trạng thái kết tinh sang vơ định hình, phổ hồng ngoại chứng tỏ hình thành liên kết hydro rutin với chất mang 48 VN U KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ y, KẾT LUẬN Qua trình thực nghiệm, thu số kết sau: Đã bào chế hệ phân tán rắn đánh giá ảnh hưởng thành r ma c phần cơng thức đến đặc tính hệ phân tán rắn Các HPTR bào chế theo phương pháp: đun chảy, dung môi – cô quay dung môi – phun sấy Kết thử nghiệm hòa tan cho thấy bốn phương pháp phương pháp dung mơi – phun sấy phù hợp để bào chế ne an dP HPTR rutin Tỷ lệ chất mang PVP K30/ rutin/Tween 80 5/1/0,1 có độ tan tốc độ hòa tan cao công thức khảo sát Đã tối ưu hóa cơng thức số thơng số quy trình bào chế hệ phân tán rắn rutin PVP / rutin 5,77 Tween 80 / rutin 0,14 110,05oC Tốc độ bơm dịch 1370,9 ml/giờ ed ici Nhiệt độ khí đầu vào ho ol of M HTPR rutin tối ưu có độ hòa tan cao gấp 5,13 5,40 lần rutin nguyên liệu sau tương ứng 15 phút thử hòa tan Phổ DSC nhiễu xạ tia X chứng tỏ rutin HPTR chuyển từ trạng thái kết tinh sang vơ định hình phổ hồng ngoại chứng tỏ có tương tác tạo liên kết hydro rutin với chất mang Co p yri gh t@ Sc KIẾN NGHỊ Để tiếp tục hoàn thiện đề tài nghiên cứu, chúng tơi xin có số đề xuất sau:  Tiếp tục khảo sát yếu tố khác thuộc thành phần cơng thức quy trình bào chế ảnh hưởng đến đặc tính HPTR  Tiếp tục nghiên cứu tối ưu hóa cơng thức bào chế HPTR rutin 49 VN U TÀI LIỆU THAM KHẢO ma c Bộ Y tế (2002), "Dược điển Việt Nam III", NXB Y học, Hà Nội, trang 245 Bộ Y tế (2002), "Dược điển Việt Nam III", NXB Y học, Hà Nội, trang 378 379 Bộ Y tế (2015), "Dược điển Việt Nam V", NXB Y học, Hà Nội, trang 848 r y, TIẾNG VIỆT Bộ Y tế (1994), "Dược điển Việt Nam II tập III", NXB Y học, Hà Nội, trang 242 Phạm Ngọc Chương (1995), "Góp phần chiết xuất rutin từ hòe", (Chuyên đề tốt nghiệp Dược sỹ Đại học) Bùi Thị Hằng (1991), "Định lượng Rutin sắc kí lỏng cao áp", Tạp chí dược học số 3, trang 26 Nguyễn Văn Long (2015), "Bài giảng hệ phân tán rắn" Đỗ Tất Lợi (2007), Những thuốc vị thuốc Việt Nam, Y học Ngô Văn Thu (1988), "Bài giảng dược liệu, tập 1", Đại học Dược Hà Nội 10 Phùng Đức Truyền, Nguyễn Phước Trường, Huỳnh Văn Hóa, Đặng Văn Tịnh, (2013), "Nghiên cứu điều chế hệ phân tán rắn hydroxybutyl-betacyclodextrin làm tăng độ tan rutin", Tạp chí dược học, T.53, Số ed ici ne an dP Bothiraja, C, et al (2009), "Evaluation of molecular pharmaceutical and in‐ vivo properties of spray‐dried isolated andrographolide—PVP", Journal of Pharmacy and Pharmacology 61(11), pp 1465-1472 Calabrese, Carlo, et al (2000), "A phase I trial of andrographolide in HIV gh t@ 13 dysfunction: Possible involvement of testicular biomarkers in male rats", Andrologia 49(8) Albertini, Beatrice, et al (2009), "Evaluation of spray congealing as technique for the preparation of highly loaded solid lipid microparticles containing the sunscreen agent, avobenzone", Journal of pharmaceutical sciences 98(8), pp 2759-2769 Sc 12 ho ol of M TIẾNG ANH 11 Al‐Roujeaie, AS, et al (2017), "Effect of rutin on diabetic‐induced erectile Co p yri 14 positive patients and normal volunteers", Phytotherapy Research 14(5), pp 333-338 Ceballos, A, et al (2005), "Influence of formulation and process variables on VN U 15 in vitro release of theophylline from directly-compressed Eudragit matrix 18 y, ma c 17 applications", Handbook of pharmaceutical granulation technology Chiou, Win Loung and Riegelman, Sidney (1971), "Pharmaceutical applications of solid dispersion systems", Journal of pharmaceutical sciences 60(9), pp 1281-1302 r 16 tablets", Il Farmaco 60(11-12), pp 913-918 Celik, Metin and Wendel, Susan C (2005), "Spray drying and pharmaceutical Fernandes, Catarina M, Vieira, M Teresa, and Veiga, Francisco J B (2002), "Physicochemical characterization and in vitro dissolution behavior of ne an dP nicardipine–cyclodextrins inclusion compounds", European journal of pharmaceutical sciences 15(1), pp 79-88 García-Rodriguez, Juan J, et al (2011), "Changed crystallinity of mebendazole solid dispersion: improved anthelmintic activity", International journal of pharmaceutics 403(1-2), pp 23-28 20 21 Griffith, John Quintin (1955), "Rutin and related flavonoids" Gullón, Beatriz, et al (2017), "Rutin: a review on extraction, identification and purification methods, biological activities and approaches to enhance its bioavailability", Trends in Food Science & Technology 67, pp 220-235 Hosseinzadeh, Hossein and Nassiri-Asl, Marjan (2014), "Review of the protective effects of rutin on the metabolic function as an important dietary 24 ed gh t@ 25 ho ol of M 23 flavonoid", Journal of endocrinological investigation 37(9), pp 783-788 Jachowicz, Renata, Nürnberg, Eberhard, and Hoppe, Ralph (1993), "Solid dispersions of oxazepam", International journal of pharmaceutics 99(2-3), pp 321-325 Kee, Chang Huang (1999), "The pharmacology of Chinese herbs", CRC Press 200, p 308 Koval’skii, IV, et al (2014), "Studies of the Solubility of Rutin from Solid Dispersions", Pharmaceutical Chemistry Journal 47(11), pp 612-615 Leuner, Christian and Dressman, Jennifer (2000), "Improving drug solubility Sc 22 ici 19 yri 26 Co p 27 for oral delivery using solid dispersions", European journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(1), pp 47-60 Li, Chan, et al (2011), "Formation of bicalutamide nanodispersion for dissolution rate enhancement", International journal of pharmaceutics 404(1-2), pp 257-263 Li, W F (2009), "Rutin Solid Dispersion Capsules Preparation Process And VN U 28 Quality", Thesis Loftsson, Thorsteinn, et al (2005), "Cyclodextrins in drug delivery", Expert opinion on drug delivery 2(2), pp 335-351 30 Margarit, Maria Victoria, Rodríguez, Inés Carmen, and Cerezo, Antonio (1994), "Physical characteristics and dissolution kinetics of solid dispersions of ketoprofen and polyethylene glycol 6000", International journal of pharmaceutics 108(2), pp 101-107 31 Ola, Mohammad Shamsul, et al (2015), "Neuroprotective effects of rutin in streptozotocin-induced diabetic rat retina", Journal of Molecular 32 ne an dP Neuroscience 56(2), pp 440-448 r ma c y, 29 Passerini, Nadia, et al (2010), "Solid lipid microparticles produced by spray congealing: influence of the atomizer on microparticle characteristics and mathematical modeling of the drug release", Journal of pharmaceutical sciences 99(2), pp 916-931 Sekiguchi, Keiji and Obi, Noboru (1961), "Studies on Absorption of Eutectic Mixture I A Comparison of the Behavior of Eutectic Mixture of Sulfathiazole and that of Ordinary Sulfathiazole in Man", Chemical and Pharmaceutical Bulletin 9(11), pp 866-872 Singh, Abhishek and Van den Mooter, Guy (2016), "Spray drying formulation of amorphous solid dispersions", Advanced drug delivery gh t@ 36 ho ol of M 35 reviews 100, pp 27-50 Sosnik, Alejandro and Seremeta, Katia P (2015), "Advantages and challenges of the spray-drying technology for the production of pure drug particles and drug-loaded polymeric carriers", Advances in colloid and interface science 223, pp 40-54 Suzuki, Hideshi and Sunada, Hisakazu (1997), "Comparison of nicotinamide, ethylurea and polyethylene glycol as carriers for nifedipine solid dispersion systems", Chemical and pharmaceutical bulletin 45(10), pp 1688-1693 Swami, Gaurav, et al (2010), "Preparation and characterization of Sc 34 ed ici 33 yri 37 Co p 38 Domperidone-?-cyclodextrin complexes prepared by kneading method", International Journal of Advances in Pharmaceutical Sciences 1(1) tế, Bộ Y (1971), "Dược điển Việt Nam I tập I", NXB Y học, Hà Nội, pp trang 310, 311 Vasconcelos, Teofilo, Sarmento, Bruno, and Costa, Paulo (2007), "Solid VN U 39 dispersions as strategy to improve oral bioavailability of poor water soluble y, 40 drugs", Drug discovery today 12(23-24), pp 1068-1075 Verma, Surender, et al (2011), "Solid dispersion: a strategy for solubility ma c r 41 enhancement", International journal of pharmacy and technology 3(2), pp 1062-1099 Vo, Chau Le-Ngoc, Park, Chulhun, and Lee, Beom-Jin (2013), "Current trends and future perspectives of solid dispersions containing poorly watersoluble drugs", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 85(3), pp 799-813 Wade, Ainley and Waller, PJ (1994), Handbook of Pharmaceutical Exipient, ne an dP 42 (American Pharmaceutical Association, Washington, DC), Editor^Editors, 46 ici Analysis 13(3) Yang, Gen-Yuan, et al (2004), "Determination of Andrographolide Sodium Bisulfte in Lianbizhi Injection and Lianbizhi for Injection by HPLC", Chinese Journal of Pharmaceuticals 35(3), pp 168-169 Yao, Wei-Wei, et al (2005), "Thermodynamic properties for the system of silybin and poly (ethylene glycol) 6000", Thermochimica acta 437(1-2), pp 17-20 Co p yri gh t@ 47 ed 45 ho ol of M 44 London: The Pharmaceutical Press, pp 392-399 Wade, Ainley and Waller, PJ (1994), Handbook of Pharmaceutical Exipient, (American Pharmaceutical Association, Washington, DC), Editor^Editors, London: The Pharmaceutical Press, pp 229-232 Yang, Chi-Yu, et al (2005), "Bioavailability and metabolic pharmacokinetics of rutin and quercetin in rats", Journal of Food and Drug Sc 43 London: The Pharmaceutical Press, pp 355-361 Wade, Ainley and Waller, PJ (1994), Handbook of Pharmaceutical Exipient, (American Pharmaceutical Association, Washington, DC), Editor^Editors, VN U PHỤ LỤC ne an dP r ma c y, PHỤ LỤC 1: Hình ảnh phổ hồng ngoại IR Co p yri gh t@ Sc ho ol of M ed ici Hình 1.1: Phổ hồng ngoại IR rutin Hình 1.2 Phổ hồng ngoại IR HPTR rutin VN U PHỤ LỤC 2: Hình ảnh phổ nhiễu xạ tia X Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - M3 2500 2400 d=36.445 2300 2200 2100 2000 y, 1900 1800 1700 ma c 1600 1400 1300 r 700 d=4.957 800 d=5.838 d=5.298 900 d=6.339 1000 d=17.538 1100 d=14.463 1200 d=29.525 Lin (Cps) 1500 600 500 400 300 ne an dP 200 100 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale File: PhuongYDuoc M3.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.5 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 13 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - X: ici Hình 2.1 Phổ nhiễu xạ tia X rutin Faculty of Chemistry, HUS, VNU, D8 ADVANCE-Bruker - Rutin PVP ed 1500 1400 1300 ho ol of M 1200 1100 1000 Lin (Cps) 900 800 700 600 500 Sc 400 300 200 gh t@ 100 10 20 30 40 50 2-Theta - Scale Co p yri File: ThuYDuoc RutinPVP.raw - Type: 2Th/Th locked - Start: 2.000 ° - End: 59.990 ° - Step: 0.030 ° - Step time: 0.5 s - Temp.: 25 °C (Room) - Time Started: 12 s - 2-Theta: 2.000 ° - Theta: 1.000 ° - Chi: 0.00 ° - Phi: 0.00 ° - Hình 2.2 Phổ nhiễu xạ tia X HPTR rutin Figure: Experiment:Phuong M1 VN U PHỤ LỤC 3: Hình ảnh phổ nhiệt vi sai DSC Crucible:Al 100 µl Atmosphere:Ar 23/04/2018 Procedure: 30-250 oC 10C.min-1 (Zone 2) DSC131 Mass (mg): 17.06 HeatFlow/mW Exo y, ma c r -2 -6 Peak :188.9488 °C Onset Point :183.5175 °C Enthalpy /J/g : 9.0909 (Endothermic effect) ne an dP Peak :102.9518 °C Onset Point :64.5253 °C Enthalpy /J/g : 17.0923 (Endothermic effect) -4 Peak :140.5410 °C Peak :166.5213 °C Onset Point :128.0332 °C Enthalpy /J/g : 56.9245 (Endothermic effect) (30.5288 + 26.3957) -8 -10 50 75 100 125 150 175 200 Furnace temperature /°C Figure: ed ici Hình 3.1 Phổ nhiệt vi sai DSC rutin Experiment:Thu Rutin DSC131 Exo -2 -4 gh t@ -10 Mass (mg): 13.64 Sc -6 -8 Atmosphere:Ar ho ol of M HeatFlow/mW Crucible:Al 100 µl 23/04/2018 Procedure: 30-250 oC 10C.min-1 (Zone 2) -12 Peak :119.1336 °C Onset Point :70.7616 °C Enthalpy /J/g : 251.9420 (Endothermic effect) -14 -16 Co p yri 50 75 100 125 150 175 200 Furnace temperature /°C Hình 3.2 Phổ nhiệt vi sai DSC HPTR rutin ... Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn rutin với mục tiêu: Co p yri gh t@ Sc Bào chế đánh giá số đặc tính hệ phân tán rắn rutin Tối ưu hóa cơng thức số thơng số q trình bào chế hệ phân tán rắn rutin. .. số nghiên cứu hệ phân tán rắn rutin 1.4.1 Nghiên cứu nƣớc Phùng Đức Truyền cs tiến hành nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắn Hydroxybutyl β-Cyclodextrin làm tăng độ tan rutin Hệ phân tán rắn rutin. .. chọn phương pháp để bào chế hệ phân tán rắn 29 Nghiên cứu xây dựng thành phần công thức hệ phân tán rắn rutin 29 VN U 3.2 3.2.1 Khảo sát sơ xây dựng công thức hệ phân tán rắn theo phương pháp