ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI  ea nd Ph a rm ac y, - VN U KHOA Y DƯỢC ed ici n ĐẶNG THỊ TƯỜNG VI Sc h oo lo fM KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ TỐI THIỂU ỨC CHẾ CỦA THUỐC ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO PHỔI TẠI BA BỆNH VIỆN Co py rig ht @ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2019 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI  rm ac y, - VN U KHOA Y DƯỢC Ph a Người thực hiện: ĐẶNG THỊ TƯỜNG VI fM ed ici n ea nd KHẢO SÁT NỒNG ĐỘ TỐI THIỂU ỨC CHẾ CỦA THUỐC ISONIAZID TRÊN BỆNH NHÂN LAO PHỔI TẠI BA BỆNH VIỆN Khóa: QHY.2014 Người hướng dẫn: TS Vũ Thị Thơm ThS Lê Anh Tuấn Co py rig ht @ Sc h oo lo KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC Hà Nội – 2019 VN U LỜI CẢM ƠN Ph a rm ac y, Lời đầu tiên, xin bày tỏ lòng biết ơn trân thành tới TS Vũ Thị Thơm - giảng viên, chủ nhiệm môn Y Dược học sở, Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội Cơ ln tận tình hướng dẫn kỹ năng, chuyên môn; động viên quan tâm sát tới tơi suốt q trình thực đề tài nd Tôi xin trân trọng cảm ơn thầy Lê Anh Tuấn - giảng viên môn Dược lý - Dược lâm sàng, Khoa Y Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện cho thực đề tài ici n ea Tơi xin tỏ lòng biết ơn tới Lê Thị Luyến chủ nhiệm đề tài mã số đề tài HNQT/SPĐP/01.06 chương trình Newton Fund Vietnam hỗ trợ, tạo điều kiện để thực nghiên cứu fM ed Tôi xin cảm ơn Ban chủ nhiệm Khoa, thầy cô môn Y Dược học sở tồn thể thầy cơ, cán khoa Y Dược ln nhiệt tình giảng dạy, giúp đỡ hỗ trợ tơi suốt khóa học oo lo Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình, bạn bè tơi, người bên cạnh ủng hộ, tạo điều kiện mặt để tơi học tập, nghiên cứu Khoa Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Sinh viên Co py rig ht @ Sc h Tôi xin chân thành cảm ơn! Đặng Thị Tường Vi Tiếng Anh Tiếng Việt Acid fast bacilli ALT Alanin Transaminase AST Aspartate Transaminase BCG Bacille Calmette-Guérin rm ac y, AFB Ph a Ký hiệu DOTS Directly Observed Treatment Điều trị ngắn ngày có kiểm Short Course sốt trực tiếp fM Ethambutol oo Löwenstein-Jensen Lao phổi @ LPM Isoniazid Sc h LJ Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải lo HIV/AIDS INH hay H ed ici n ea nd Chương trình Chống lao Quốc gia CTCLQG E ht LPTT py rig MIC Co VN U DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT M7H10 (M7H11) Lao phổi tái trị Minimal Concentration Inhibitory Nồng độ ức chế tối thiểu Middlebrook 7H10 (7H11) N-acetyltransferase Pharmacodynamic Dược lực học PK Pharmacokinetic Dược động học y, PD SPSS Statistical Package for Social Sciences Streptomycin TCYTTG ea Pyrazinamid py rig ht @ Sc h oo lo fM ed ici n Z World Health Organization Tổ chức Y tế giới nd S rm ac Rifampicin Ph a R Co VN U NAT2 VN U DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Giới tính nhóm bệnh nhân 17 Bảng 3.2: Độ tuổi nhóm bệnh nhân y, 18 18 Bảng 3.4: Liều điều trị theo cân nặng nhóm bệnh 21 Ph a rm ac Bảng 3.3: Cân nặng (kg) số khối thể (BMI) (kg/m2) nhóm bệnh nhân 22 Bảng 3.6: Khảo sát đáp ứng INH nhóm bệnh nhân 23 nd Bảng 3.5: Các số men gan nhóm bệnh nhân ea Bảng 3.7: Phân bố giá trị MIC hai nhóm bệnh nhân Co py rig ht @ Sc h oo lo fM ed ici n Bảng 3.8: MIC isoniazid hai nhóm bệnh nhân 24 25 VN U DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 3.1: Biểu đồ BMI hai nhóm bệnh nhân lao phổi lao phổi tái trị 19 Hình 3.2: Biểu đồ liều dùng hai nhóm bệnh nhân lao phổi lao phổi tái trị 20 Co py rig ht @ Sc h oo lo fM ed ici n ea nd Ph a rm ac y, Hình 1.1: Cấu trúc hóa học Isoniazid VN U MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG rm ac y, DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG - TỔNG QUAN Ph a 1.1 Bệnh lao 1.1.1 Dịch tễ học nd 1.1.2 Đặc điểm bệnh lao ea 1.1.3 Điều trị, dự phòng ici n 1.1.4 Vấn đề kháng thuốc 1.1.5 Bệnh nhân lao phổi lao phổi tái trị ed 1.2 Isoniazid fM 1.2.1 Đặc điểm 1.2.2 Tác dụng chế tác dụng isoniazid lo 1.2.3 Dược động học oo 1.2.4 Sử dụng INH điều trị lao phổi Sc h 1.3 MIC isoniazid 10 1.3.1 MIC isoniazid 10 @ 1.3.2 Các phương pháp xác định MIC 11 ht 1.3.3 Tình hình nghiên cứu MIC isoniazid 13 rig CHƯƠNG - ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 py 2.1 Thời gian, địa điểm, đối tượng nghiên cứu 15 Co 2.2 Phương pháp nghiên cứu 15 2.2.1 Chọn mẫu cho nghiên cứu 15 2.2.2 Thu thập thông tin 15 VN U 2.2.3 Quy trình xác định MIC 15 2.2.4 Phương pháp phân tích xử lý số liệu 16 2.3 Đạo đức nghiên cứu 16 rm ac y, CHƯƠNG - KẾT QUẢ 17 3.1 Nhân chủng học 17 3.1.1 Thông tin chung 17 Ph a 3.1.2 Liều điều trị 20 3.1.3 Các số hóa sinh 21 nd 3.2 Khảo sát đáp ứng thuốc INH 22 ea 3.3 Khảo sát MIC INH 23 ici n CHƯƠNG - BÀN LUẬN 26 4.1 Nhân chủng học 26 ed 4.1.1 Thông tin chung 26 fM 4.1.2 Liều điều trị 28 lo 4.1.3 Các số hóa sinh 28 4.2 Khảo sát đáp ứng thuốc INH 29 oo 4.3 Khảo sát MIC INH 29 Sc h KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 31 TÀI LIỆU THAM KHẢO Co py rig ht @ PHỤ LỤC VN U ĐẶT VẤN ĐỀ ea nd Ph a rm ac y, Bệnh lao vấn nạn lớn toàn xã hội, nguyên nhân tử vong hàng đầu từ tác nhân truyền nhiễm giới (ở HIV/AIDS) Năm 2017, bệnh lao gây ước tính 1,6 triệu ca tử vong tồn cầu có thêm khoảng 10 triệu trường hợp mắc lao mới, tỉ lệ điều trị thành công thấp với mức trung bình 55% Dù với cố gắng không ngừng tổ chức, cá nhân thơng qua chương trình chống lao quốc gia (CTCLQG) nhằm chấm dứt bệnh lao tình hình bệnh Việt Nam giới đạt số kết đáng khích lệ Trong giai đoạn 2013 - 2017 gánh nặng bệnh lao cao quốc gia giảm trung bình 6%/1 năm Việt Nam 8%/1 năm Đặc biệt tỉ lệ điều trị thành công lao lao tái phát Việt Nam năm 2016 đạt tới 92% năm 2016 [40] Co py rig ht @ Sc h oo lo fM ed ici n Tuy nhiên từ năm 1997 đến năm 2017 số trường hợp mắc lao đa kháng thuốc số bệnh nhân lao nước ta ngày gia tăng với mức tăng trung bình 4%/1 năm/100.000 dân [40] Sử dụng thuốc chưa hiệu nguyên nhân gia tăng tỉ lệ Theo phác đồ đưa CTCLQG thuốc kháng lao hàng sử dụng Isoniazid (INH hay H), Rifampicin (R), Streptomycin (S), Pyrazinamid (Z), Ethambutol (E) Trong đó, Isoniazid thuốc định sử dụng hàng ngày với hai nhóm bệnh nhân lao phổi (LPM) lao phổi tái trị (LPTT) Việc nghiên cứu loại thuốc để thay thuốc dùng tốn cần nhiều thời gian nghiên cứu, thử nghiệm lâu dài Vậy nên xu hướng điều trị tối ưu hóa thơng qua cá nhân hóa điều trị Trong nghiên cứu dược động học, dược lực học, MIC isoniazid để tối ưu hóa liều điều trị, kiểm sốt kháng thuốc hạn chế Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài: “Khảo sát nồng độ tối thiểu ức chế thuốc isoniazid bệnh nhân lao phổi ba bệnh viện từ năm 2017 đến năm 2018” nhằm: Khảo sát nhân chủng học 81 bệnh nhân lao phổi lao phổi tái trị Khảo sát so sánh MIC isoniazid 81 bệnh nhân lao phổi lao tái trị CHƯƠNG - BÀN LUẬN VN U 4.1 Nhân chủng học y, Từ kết thu đặc điểm chung bệnh nhân, thấy khác giới tính, độ tuổi, cân nặng, liều điều trị số số hóa sinh bệnh nhân Cụ thể: rm ac 4.1.1 Thông tin chung 4.1.1.1 Giới tính rig ht @ Sc h oo lo fM ed ici n ea nd Ph a Theo kết mà chúng tơi phân tích bảng 3.1 cho thấy nhìn chung tổng 81 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, giới tính nam với số lượng tỉ lệ lớn rõ rệt so với giới tính nữ chênh lệch có ý nghĩa thống kê P1µg/mL) mức kháng cao (MIC>8 µg/mL) [33] Kết phân tích thấy khơng có ý nghĩa thống kê nhóm LPTT có xu hướng tỷ lệ kháng lao mức độ thấp cao nhóm LPM chủng lao có MIC µg/mL có xu hướng nhiễm nhiều LPTT với 22,2% nhóm LPM (3,7%) Kết cho thấy chủng vi khuẩn có đột biến hai gen katG inhA (MIC 10 [20]) gặp nhóm LPTT nhóm LPM Phép so sánh cho thấy nhóm bệnh nhân LPM LPTT nhiễm nhiều chủng vi khuẩn lao khác bao gồm chủng lao kháng thuốc Đặc biệt xuất chủng kháng thuốc nhóm LPM chưa dùng thuốc chống lao vấn đề điều chỉnh liều quan trọng để đạt hiệu điều trị Chiến thuật chỉnh liều theo số PK/PD với mục đích trì nồng độ thuốc vị trí nhiễm khuẩn khoảng thời gian thích hợp có khả tối ưu hóa tác dụng diệt khuẩn hiệu điều trị kháng sinh 30 VN U KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN rm ac y, Nghiên cứu thực thông tin 81 bệnh nhân chia làm hai nhóm theo tiền sử điều trị LPM LPTT Dưới kết luận đưa sau q trình thu thập, xử lí, phân tích so sánh: Nhân chủng học ea nd Ph a Nghiên cứu khảo sát so sánh thơng tin chung giới tính, độ tuổi, cân nặng, số khối thể thông tin điều trị liều điều trị, kết số hóa sinh, kháng sinh đồ hai nhóm bệnh nhân, có ý nghĩa thống kê P