ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC VŨ THỊ LOAN KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VINORELBINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU- BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Hà Nội – 2017 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC VŨ THỊ LOAN KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VINORELBINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU – BỆNH VIÊN BẠCH MAI KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƢỢC HỌC Khóa: Ngƣời hƣớng dẫn: TS Cẩn Tuyết Nga PGS.TS Lê Thị Luyến Hà Nội – 2017 LỜI CẢM ƠN Trƣớc tiên, xin gửi lời cảm ơn chân thành sâu sắc tới PGS.TS Lê Thị Luyến – Giảng viên Khoa Y Dƣợc – Đại học Quốc gia Hà Nội, TS Cẩn Tuyết Nga – Phó Khoa dƣợc – Bệnh viện Bạch Mai, TS.BS Phạm Cẩm Phƣơng – Phó giám đốc Trung tâm y học hạt nhân ung bƣớu – Bệnh viện Bạch Mai ngƣời thầy hƣớng dẫn bảo tận tình, cho tơi nhiều ý kiến nhận xét quý báu nhƣ truyền đạt cho tinh thần học hỏi, làm việc nghiêm túc trình tơi thực khóa luận Tơi xin chân thành cảm ơn BS Lê Viết Nam – Trung tâm y học hạt nhân ung bƣớu – Bệnh viện Bạch Mai có hƣớng dẫn, góp ý kiến nhận xét quý báu tạo điều kiện thuận lợi nhƣ sẵn sàng giải đáp thắc mắc để tơi hồn thành khóa luận Tôi xin trân trọng cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể Trung tâm Y học hạt nhân ung bƣớu, Phòng Kế hoạch - Tổng hợp, Phòng Cơng nghệ - Thơng tin, Khoa Dƣợc Phòng Lƣu trữ bệnh án tạo điều kiện để tơi thực khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, toàn thể thầy cô giáo Khoa Y dƣợc- Đại học Quốc gia Hà Nội cho kiến thức quý báu q trình học tập trƣờng Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn bệnh nhân đồng hành với tơi suốt q trình thực nghiên cứu Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè ln bên cạnh, động viên, khích lệ tơi lúc khó khăn nhƣ q trình thực khóa luận Hà Nội, ngày 09 tháng 06 năm 2017 Vũ Thị Loan MỤC LỤC DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………… CHƢƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1.Tổng quan ung thƣ phổi 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Triệu chứng lâm sàng 1.1.3 Triệu chứng cận lâm sàng 1.1.4 Chẩn đoán 1.1.5 Điều trị 11 1.2 Tổng quan Vinorelbine 13 1.2.1 Đặc điểm dược lực học 14 1.2.2 Đặc tính dược động học 15 1.2.3 Chỉ định 15 1.2.4 Liều lượng cách dùng 15 1.2.5 TDKMM 17 1.3 Tổng quan số nghiên cứu bật vinorelbine 17 CHƢƠNG II: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 19 2.1 Đối tƣợng nghiên cứu 19 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 20 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 20 2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu 20 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 20 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 20 2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu 20 2.2.4 Nội dung nghiên cứu 21 2.3 Các tiêu nghiên cứu 22 2.3.1 Các tiêu nghiên cứu khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine 22 2.3.2 Các tiêu nghiên cứu đánh giá TDKMM vinorelbine 23 2.4 Một số tiêu chí phân tích/đánh giá sử dụng nghiên cứu .24 2.4.1 Tiêu chí phân tích định - liều dùng vinorelbine 24 2.4.2 Tiêu chí đánh giá hiệu điều trị vinorelbine 25 2.4.3 Tiêu chí đánh giá TDKMM vinorelbine 26 2.5 Phƣơng pháp xử trí số liệu 27 CHƢƠNG III KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1 Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu 28 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới 28 3.1.2 Phân loại giai đoạn bệnh mô bệnh học 29 3.1.3 Triệu chứng lâm sàng 30 3.1.4 Tình trạng di 30 3.1.5.Các phương pháp điều trị trước thời điểm nghiên cứu 31 3.1.6 Bệnh lý kèm theo 32 3.2 Tình hình điều trị 32 3.2.1 Đặc điểm thuốc sử dụng 33 3.2.2 Đặc điểm sử dụng thuốc 33 3.2.3 Đánh giá đáp ứng điều trị 34 3.3 TDKMM 40 3.3.1 Tỷ lệ xuất TDKMM 40 3.3.2 Tỷ lệ xuất TDKMM sau chu kì 42 3.3.3 Mức độ nghiêm trọng TDKMM 45 3.3.4 Xử trí TDKMM 46 3.4 Tƣơng quan liều dùng với đáp ứng điều trị TDKMM 47 CHƢƠNG IV: BÀN LUẬN 47 4.1 Bàn luận tình hình sử dụng vinorelbine 48 4.1.1 Bàn luận đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu trước điều trị 48 4.1.2 Bàn luận đặc điểm sử dụng thuốc vinorelbine nhóm bệnh nhân nghiên cứu 51 4.2 Bàn luận đánh giá đáp ứng TDKMM vinorelbine 53 4.2.1 Đánh giá hiệu điều trị sau sử dụng thuốc vinorelbine 53 4.2.2 TDKMM vinorelbine trình điều trị UTP 55 4.3 Một số hạn chế nghiên cứu 58 KẾT LUẬN 59 KIẾN NGHỊ 60 DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Kí hiệu AJCC ALT AST AHFS DI CEA Cysfra CTCAE IARC FDA MedDRA NCI NSCLC NST PET/CT TDKMM TNM UICC UT UTBM UTP UTPKTBN UTPTBN WHO Diễn giải American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội ung thƣ Hoa Kì) Aspartate Amino Transferase Alanin Amino Transferase American Hospital Formulary Service Drug Information (Dƣợc thƣ quốc gia Mỹ) Carcinoma Embryonic Antigen (Kháng nguyên ung thƣ biểu mô phôi) Cytokeratin 19 Fragments (Phân đoạn cytokeratin 19) Common Terminology Criteria for Adverse Events (Phân độ biến cố bất lợi) International Agency for Research on Cancer (Tổ chức nghiên cứu ung thƣ giới) Food and Drug administration (Cục quản lý Dƣợc phẩm Thực phẩm Hoa Kì) Medical Dictionary for Regulatory Activities (Từ điển thuật ngữ Y khoa sử dụng đăng kí thuốc) National Cancer Institute (Viện ung thƣ Quốc gia) Non Small Cell Lung Cancer ( Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ) Nhiễm sắc thể Positron Emission Tomography / Computed Tomography (Kỹ thuật ghi hình xạ positron kết hợp chụp cắt lớp vi tính) Tác dụng không mong muốn Tumor Node Metastasis (Hệ thống phân chia giai đoạn TNM) Union for International Cancer Control (Ủy ban phòng chống ung thƣ giới ) Ung Thƣ Ung thƣ biểu mô Ung thƣ phổi Ung thƣ phổi không tế bào nhỏ Ung thƣ phổi tế bào nhỏ World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới) DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Giai đoạn bệnh nhân UTP theo TNM lần thứ AJCC .11 Bảng 1.2 Liều dùng vinorelbine từ tuần thứ tƣ dựa số lƣợng bạch cầu 16 Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi giới 28 Bảng 3.2 Bảng phân loại giai đoạn bệnh mô bệnh học 29 Bảng 3.3 Tình trạng di 30 Bảng 3.4 Bảng phƣơng pháp điều trị trƣớc thời điểm nghiên cứu 31 Bảng 3.5 Các bệnh lý kèm theo 32 Bảng 3.6 Liều dùng trình điều trị 33 Bảng 3.7 Đáp ứng điều trị lâm sàng 35 Bảng 3.8 Tỷ lệ xuất TDKMM suốt thời gian nghiên cứu 41 Bảng 3.9 Bảng tỷ lệ xuất TDKMM theo liều 42 Bảng 3.10 Mức độ nghiêm trọng TDKMM toàn thời gian nghiên cứu 45 Bảng 3.11 Xử trí TDKMM 46 DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo vinorelbine 14 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 21 Hình 3.1 Các triệu chứng lâm sàng trƣớc điều trị 30 Hình 3.2 Liều dùng theo chu kì 34 Hình 3.3 Tỷ lệ đáp ứng điều trị theo tiêu chuẩn RECIST 36 Hình 3.4 Đáp ứng điều trị theo giai đoạn bệnh 37 Hình 3.5 Đánh giá đáp ứng điều trị phân theo liều 38 Hình 3.6 Tỷ lệ giảm chất điểm u trình điều trị 39 Hình 3.7 Tỷ lệ giảm chất điểm u qua chu kì điều trị 40 Hình 3.8 Tỷ lệ bệnh nhân có số huyết học giảm sau chu kì .43 Hình 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân có số chức gan cao qua chu kì điều trị 44 Hình 3.10 Tỷ lệ bệnh nhân có số chức thận tăng qua chu kì 45 Hình 3.11 Tƣơng quan liều với đáp ứng điều trị TDKMM .47 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thƣ phổi (UTP) bệnh lý ác tính phổ biến, nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thƣ giới Ung thƣ phổi trở thành mối lo ngại đe dọa sức khỏe, phát triển toàn cầu Theo thống kê quan nghiên cứu ung thƣ quốc tế (IARC) năm 2012, giới có khoảng 1,82 triệu ngƣời mắc 1,59 triệu trƣờng hợp chết bệnh Tại Việt Nam, số liệu theo thứ tự tƣơng ứng 21,87 nghìn 19,56 nghìn ngƣời, 80-85% trƣờng hợp ung thƣ phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN), 62,55% bệnh nhân vào viện khơng khả phẫu thuật [15, 25] Hiện nay, chẩn đoán điều trị UTPKTBN có nhiều tiến với đa dạng kỹ thuật chẩn đoán nhƣ phƣơng pháp điều trị Về chẩn đốn, chẩn đốn nhanh sớm thơng qua kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh, nội soi, siêu âm, chụp cắt lớp, sinh thiết… Tuy nhiên thói quen không thƣờng xuyên khám sức khỏe định kỳ nên đa số ngƣời Việt Nam phát mắc UTP thƣờng giai đoạn muộn khó điều trị Về điều trị UTP điều trị đa mô thức bao gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa chất, điều trị đích tùy thuộc vào giai đoạn bệnh Phẫu thuật đƣợc lựa chọn ung thƣ phổi giai đoạn phẫu thuật đƣợc, nhƣng bệnh nhân phát mắc ung thƣ phổi thƣờng giai đoạn muộn khó phẫu thuật [8, 22, 33] Xạ trị làm hạn chế phát triển khối u ức chế hoạt động tế bào lan tràn rải rác xung quanh khối u trƣớc sau phẫu thuật Nhƣợc điểm phƣơng pháp xâm hại tế bào lành xung quanh vị trí xạ trị [6, 13, 28] Điều trị hóa chất phƣơng pháp sử dụng thuốc ức chế phát triển, nhân lên tế bào ung thƣ thải loại chúng khỏi thể, phƣơng pháp có vai trò quan trọng điều trị UTP đặc biệt UTPKTBN giai đoạn muộn không phẫu thuật đƣợc Các nghiên cứu cho thấy tác động tích cực nhóm hóa trị, hiệu điều trị tốt an toàn xạ trị Vinorelbine thuốc thuộc nhóm hóa trị đƣợc cục quản lý dƣợc phẩm (FDA) Hoa Kì chấp thuận cho sử dụng điều trị UTP ngƣời từ năm 1994 [38] đƣợc áp dụng điều trị nhiều nƣớc giới có Việt Nam Bên cạnh hiệu đƣợc chứng minh, vinorelbine có số TDKMM Tiêu chảy Khô miệng Chảy máu tá tràng Khó tiêu Khó nuốt Xuất huyết dày Thủng dày Trào ngƣợc dày thực quản Kém hấp thu Buồn nôn Nôn Sốt Giả cúm Nhiễm trùng da Viêm biểu mô Kéo dài khoảng QT Tăng INR Giảm lympho bào Giảm cân Giảm bạch cầu Đau xƣơng Đau cổ Mất tiếng Trầm cảm Chóng mặt Lo lắng PHỤ LỤC 3: BẢNG TDKMM CỦA VINORELBINE STT TDKMM Nhiễm trùng ký sinh trùng Nhiễm trùng huyết giảm bạch cầu hạt Rối loạn chuyển hóa dinh dƣỡng Rối loạn tâm thần STT TDKMM Rối loạn hệ thần kinh Rối loạn mắt Rối loạn tim mạch Rối loạn mạch máu Rối loạn hệ hô hấp, lồng ngực trung thất ST T 10 11 Rối loạn gan Rối loạn da 12 mô dƣới da 13 14 Rối loạn xƣơng khớp mô liên kết Rối loạn tiết ST T 15 16 PHỤ LỤC 4: DANH SÁCH BỆNH NHÂN STT Họ Tên Bùi Tiến D Đặng Thị L Cù Thị Kim H Nguyễn Vũ P 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 Tạ Quang B Tống Quang S Trần Văn T Nuyễn Duy L Nguyễn Văn L Nguyễn Văn L Phạm Hồng H Phùng Văn P Trịnh Văn B Đàm Thị Kim Đặng Đình Đ Đặng Đình Q Đỗ Thị T Lê Ngọc S Nguyễn Hoàng Nguyễn Ngọc Nuyễn Thị X Nguyễn Văn T Phạm Thị X Phạm Văn H Trần Thị T Ngô Thị B Nguyễn Đức T Nguyễn Duy T Nguyễn Thị M Nguyễn Thị T Vũ Thị T Vũ Văn Đ Bùi Hồng T Bùi Hữu K Bùi Thị T Đặng Thị L Đào Kim C Đinh Thị T Đỗ Thị T Đỗ Hiển V Dƣơng Văn S Lê Ngọc S Lê Thị C Lê Xuân V 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 Ngơ Đức C Nguyễn Duy L Nguyễn Hồng Nguyễn Ngọc Nguyễn Ngọc Nguyễn Thị B Nguyễn Thị H Nguyễn Thị H Nguyễn Thị N Nguyễn Thị T Nguyễn Thị Y Nguyễn Tiến L Phạm Anh D Phạm Hữu L Phạm Thị S Phạm Văn C Phan Bá H Phan Thị Minh Phùng Thị H Phùng Thúy N Tống Quang S Trần Quý C Trần Thị T Trần Thị T Trần Thị T Trƣơng Thị H Vũ văn D Vũ Văn Đ Vũ Văn Đ ...ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI KHOA Y DƢỢC VŨ THỊ LOAN KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG VINORELBINE TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ TẠI TRUNG TÂM Y HỌC HẠT NHÂN VÀ UNG BƢỚU – BỆNH VIÊN BẠCH MAI. .. Bạch Mai “ với hai mục tiêu: Khảo sát tình hình sử dụng vinorelbine điều trị UTPKTBN Trung tâm y học hạt nhân ung bướu Bệnh viện Bạch Mai Phân tích hiệu điều trị TDKMM vinorelbine điều trị UTPKTBN... Hiện tại, Việt Nam, số lƣợng đề tài nghiên cứu tình hình sử dụng nhƣ TDKMM vinorelbine điều trị UTP Trung tâm Y học hạt nhân ung bƣớu - Bệnh viện Bạch Mai trung tâm hàng đầu nƣớc chẩn đoán điều trị