NGHIÊN cứu căn NGUYÊN và kết QUẢ điều TRỊ dậy THÌ sớm TRUNG ƯƠNG

161 136 0
NGHIÊN cứu căn NGUYÊN và kết QUẢ điều TRỊ dậy THÌ sớm TRUNG ƯƠNG

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

Thông tin tài liệu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ NGỌC DUY Nghiªn cøu nguyên kết điều trị dậy sớm trung ¬ng LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ====== LÊ NGỌC DUY Nghiên cứu nguyên kết điều trị dậy sớm trung ơng Chuyờn ngnh : Nhi khoa Mã số : 62720135 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lê Thanh Hải HÀ NỘI - 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi Lê Ngọc Duy, nghiên cứu sinh khoá 32 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn thầy: PGS.TS Lê Thanh Hải Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam 3.Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhân chấp thuận sở nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2017 Lê Ngọc Duy MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1 Lịch sử nghiên cứu 1.2 Định nghĩa phân loại 1.2.1 Định nghĩa 1.2.2 Phân loại 1.3 Dịch tễ học dậy sớm trung ương .7 1.3.1 Tần suất 1.3.2 Chủng tộc .8 1.3.3 Giới 1.3.4 Tuổi 1.4 Sinh lý học trình dậy 1.4.1 Cơ chế dậy 1.4.2 Những biến đổi thể trình dậy .11 1.5 Nguyên nhân dậy sớm trung ương 13 1.5.1 Dậy sớm trung ương vô 13 1.5.2 Tổn thương hệ thần kinh trung ương 13 1.5.3 Nguyên nhân di truyền 14 1.5.4 Phơi nhiễm steroid sinh dục mức trước 15 1.6 Đặc điểm lâm sàng giai đoạn dậy 15 1.6.1 DTS trẻ gái 15 1.6.2 DTS trẻ trai 16 1.7 Định lượng hormon .18 1.7.1 Các hormon hướng sinh dục 18 1.7.2 Các hormon sinh dục 19 1.7.3 Các hormon giáp trạng 20 1.7.4 Các tiền chất steroid thượng thận 20 1.7.5 Human chorionic gonadotropin 21 1.8 Chẩn đốn hình ảnh 21 1.9 Điều trị 23 1.9.1 Điều trị ngoại khoa tia xạ 23 1.9.2 Điều trị nội khoa 23 1.10 Tiên lượng DTS trung ương 36 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 Đối tượng nghiên cứu 38 2.1.1 Địa điểm nghiên cứu 38 2.1.2 Thời gian nghiên cứu 38 2.1.3 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 38 2.1.4 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 39 2.2 Phương pháp nghiên cứu 40 2.2.1 Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu mục tiêu .40 2.3 Cách tiến hành nghiên cứu cho mục tiêu 47 2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 47 2.3.2 Cỡ mẫu cho mục tiêu 47 2.3.3 Chỉ định điều trị triptorelin cho nhóm dậy sớm trung ương vô 47 2.3.4 Các số đánh giá hiệu triptorelin trình điều trị 48 2.3.5 Ngừng điều trị 49 2.4 Xử lý số liệu 51 2.5 Đạo đức nghiên cứu 51 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52 3.1 Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu 52 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới 52 3.1.2 Phân bố bệnh nhân đến khám .54 3.1.3 Thời gian chẩn đoán .55 3.1.4 Lý đến khám 56 3.2 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng dậy sớm trung ương 58 3.2.1 Nhóm trẻ trai 58 3.2.2 Nhóm trẻ gái 60 3.3 Kết xét nghiệm .61 3.4 Nguyên nhân .64 3.4.1 Nguyên nhân dậy sớm theo giới 64 3.4.2 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm theo nguyên nhân 66 3.5 Kết điều trị dậy trẻ gái sớm vơ 69 3.6 Hiệu điều trị đặc tính sinh dục thứ phát 69 Chương 4: BÀN LUẬN .75 4.1 Đặc điểm chung 75 4.1.1 Tuổi giới 75 4.1.2 Thời gian lý đến khám bệnh .78 4.2 Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng dậy sớm trung ương 79 4.2.1 Ở trẻ trai 79 4.2.2 Ở trẻ gái 83 4.3 Nguyên nhân dậy sớm trung ương 89 4.3.1 Ở trẻ trai 89 4.3.2 Ở trẻ gái 92 4.3.3 Đặc điểm lâm sàng theo nguyên nhân giới 92 4.4 Kết điều trị dậy sớm vơ trẻ gái 94 4.4.1 Hiệu điều trị đặc tính sinh dục thứ phát 95 4.4.2 Thay đổi nồng độ hormon trước sau điều trị 96 4.4.3 Hiệu kích thước tử cung 97 4.4.4 Giảm tốc độ tăng trưởng chiều cao 97 4.4.5 Ảnh hưởng đến số khối thể 98 4.4.6 Giảm tỉ lệ tuổi xương/tuổi thực 99 4.4.7 Hiệu làm tăng chiều cao cuối 99 KẾT LUẬN 102 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Các giai đoạn phát triển nồng độ testosteron huyết .20 Bảng 1.2 Chế phẩm thuốc GnRH 27 Bảng 1.3 Khảo sát chiều cao cuối trẻ trai với DTSTƯ sau điều trị chất chủ vận GnRH không điều trị .33 Bảng 1.4 Khảo sát chiều cao cuối trẻ gái với DTSTƯ sau điều trị chất chủ vận GnRH không điều trị .34 Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi giới nhóm nghiên cứu 52 Bảng 3.2 Nhóm tuổi chẩn đốn dậy sớm trung ương .53 Bảng 3.3 Bệnh nhân theo thời gian 54 Bảng 3.4 Phân bố bệnh nhân theo địa dư .54 Bảng 3.5 Thời gian chẩn đoán dậy sớm trung ương 55 Bảng 3.6 Phân bố thời gian đến khám 55 Bảng 3.7 Phân bố lý khám theo thời gian hai giới 57 Bảng 3.8 Đặc điểm lâm sàng trẻ trai dậy sớm trung ương .58 Bảng 3.9 Chỉ số khối thể trẻ trai 59 Bảng 3.10 Kết xét nghiệm nhóm trẻ trai .59 Bảng 3.11 Đặc điểm lâm sàng nhóm trẻ gái 60 Bảng 3.12 Chỉ số khối thể nhóm trẻ gái 61 Bảng 3.13 Kết xét nghiệm hormon trẻ gái 61 Bảng 3.14 Kết xét nghiệm test kích thích GnRH 62 Bảng 3.15 Kết chẩn đốn hình ảnh 62 Bảng 3.16 Nguyên nhân trẻ trai 64 Bảng 3.17 Nguyên nhân trẻ gái 64 Bảng 3.18 Nguyên nhân dậy sớm trung ương theo nhóm tuổi .66 Bảng 3.19 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm theo nguyên nhân trẻ trai 67 Bảng 3.20 Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm theo nguyên nhân trẻ gái 68 Bảng 3.21 Phân bố theo nhóm tuổi 69 Bảng 3.22 Tác dụng kìm hãm đặc điểm lâm sàng 69 Bảng 3.23 Sự thay đổi số khối thể trước sau điều trị 71 Bảng 3.24 Thay đổi nồng độ hormon trước sau điều trị 71 Bảng 3.25 Hiệu kích thước tử cung .73 Bảng 3.26 Tỷ lệ tuổi xương/tuổi thực 74 Bảng 3.27 Hiệu lên chiều cao cuối .74 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố bệnh nhân theo giới 52 Biểu đồ 3.2 Phân bố theo nhóm tuổi chẩn đốn dậy sớm trung ương 53 Biểu đồ 3.3 Phân bố lý đến khám trẻ trai .56 Biểu đồ 3.4 Phân bố lý đến khám trẻ gái .56 Biểu đồ 3.5 Hiệu kìm hãm phát triển tuyến vú 70 Biểu đồ 3.6 Hiệu ức chế phát triển lông mu .70 Biểu đồ 3.7 Giảm phóng thích gonadotropin trình điều trị .72 Biểu đồ 3.8 Giảm nồng độ Estradiol 72 Biểu đồ 3.9 Hiệu tốc độ phát triển chiều cao 73 Biểu đồ 3.10 Hiệu tăng chiều cao cuối theo nhóm tuổi .74 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Các giai đoạn phát triển lông mu trẻ trai 11 Hình 1.2 Các giai đoạn phát triển tuyến vú lông mu trẻ gái 12 Hình 1.3 Đo chiều dài dương vật 17 Hình 1.4 Thước Prader đo kích thước tinh hồn 17 Hình 2.1 Sơ đồ nghiên cứu 50 PHỤ LỤC4 BẢNG ƯỚC TÍNH CHIỀU CAO KHI TRẺ CĨ KINH NGUYỆT PHỤ LỤC BẢNG TÍNH BMI CHO TRẺ TRAI PHỤ LỤC BẢNG TÍNH BMI CHO TRẺ GÁI DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU - TRẺ GÁI STT 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 Họ tên Vũ Thư K Nguyễn Hồng H Nguyễn Thị Ngọc A Nguyễn Thị Tr Vũ Hà L Bạch Khánh Ch Đặng Minh Ch Đỗ Thu H Hà Quỳnh A Lê Thị Thu H Ngô Bảo L Ngô Thu G Nguyễn Đoan Tr Nguyễn Hồng A Nguyễn Hồng Minh A Nguyễn Ngọc Hà V Nguyễn Phương H Nguyễn Thảo V Phạm Nguyễn Song Th Bế Minh Khánh A Phan Thu H Trần Thị Mai Ph Bùi Ngọc Thảo L Bùi Thảo Ng Cao Vũ Phương L Đặng Chúc A Đào Thị Vân Tr Đào Xuân M Đào Yến Ch Đinh Bảo A Đinh Hoàng L Đỗ Hà V Đỗ Tuệ Nh Dương Đỗ Hà M Hoàng Châu G Hoàng Phương H Kiều Nguyên Th Lại Nguyễn Bình A Lê Diệu L Lê Đỗ Lâm Q Lê Hà M Lê Hà Ph Mã BA 8233407 17046648 170124578 15306652 160125334 110049776 90206360 110234435 160000401 150330769 150613125 80041647 120174417 100313903 120313903 17999587 160147135 170040862 15039630 160260050 160257739 160254401 90302050 110037967 168007745 160345248 9009417 170076199 90351599 10209182 90017628 80099857 100071366 90032659 120158933 110310101 160546223 90248689 90185451 160471350 150137653 90114743 Ngày sinh 25-Apr-2008 29-Dec-2009 29-Mar-2009 17-Oct-2006 01-Jan-2009 04-Oct-2007 17-Aug-2009 09-Jan-2009 16-Jan-2008 15-Aug-2007 15-May-2008 01-Feb-2007 25-Sep-2005 08-Nov-2008 08-Nov-2008 27-Jun-2009 28-Apr-2008 02-Mar-2009 22-Feb-2009 04-Mar-2009 12-May-2007 01-Jul-2008 03-Feb-2008 30-May-2008 29-Jul-2011 24-Jun-2009 16-Dec-2007 17-Apr-2008 24-Jul-2009 22-Jun-2010 03-Sep-2008 10-Jan-2008 26-Aug-2007 01-Dec-2008 21-Oct-2007 31-Jan-2011 02-Apr-2009 20-Dec-2008 01-Feb-2008 08-Sep-2009 19-Feb-2010 02-Mar-2008 Địa Bắc Cạn Bắc Giang Bắc Giang Bắc Giang Bắc Giang Bắc Ninh Bắc Ninh Bắc Ninh Bắc Ninh Bắc Ninh Bắc Ninh Bắc Ninh Bắc Ninh Bắc Ninh Bắc Ninh Bắc Ninh Bắc Ninh Bắc Ninh Bắc Ninh Cao Bằng Điện Biên Điện Biên Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội STT 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 Họ tên Lê Linh Ng Lê Ngọc A Lê Nguyễn Ngân L Lê Nguyễn Thanh A Lê Thị Kim Ng Lê Thùy D Lê Vũ Diệu A Mai Minh Ng Mai Phương Th Mai Thanh T Ngô Thị Ngọc Đ Nguyễn Bảo Kh Nguyễn Bảo Q Nguyễn Bích Ng Nguyễn Diệu H Nguyễn Diệu L Nguyễn Đỗ Trang Nh Nguyễn Đoàn Minh Tr Nguyễn Hà A Nguyễn Hà Ch Nguyễn Hà Hương G Nguyễn Hà V Nguyễn Hoài A Nguyễn Hoàng Cẩm Nh Nguyễn Hoàng Mai Ph Nguyễn Hoàng Mỹ A Nguyễn Hương Q Nguyễn Hương Th Nguyễn Khánh L Nguyễn Khánh U Nguyễn Mai H Nguyễn Mai Vy A Nguyễn Minh Ch Nguyễn Ngọc A Nguyễn Ngọc kh Nguyễn Ngọc L Nguyễn Ngọc M Nguyễn Ngọc Tuệ T Nguyễn Ngọc Văn L Nguyễn Như Q Nguyễn Như Q Nguyễn Phương A Nguyễn Phương L Nguyễn Phương M Mã BA 140562152 170003840 160178124 90085786 170278830 80096619 165223378 160033268 100009751 166963331 140413901 160057010 90804001 160004398 130070002 80226321 110161473 160211091 70049290 130060875 130979164 80223686 100064377 1202644703 90070886 160522930 170084431 160179170 160339396 100009812 130382552 80190359 110334467 16174322 160057012 80198846 160174189 179596123 14264223 70417831 100004406 160285362 150359270 160285512 Ngày sinh 14-Oct-2008 19-Aug-2008 22-Jan-2008 13-Oct-2008 13-Feb-2010 05-Jan-2008 26-Dec-2006 07-Feb-2007 20-Oct-2009 10-May-2009 16-Jan-2008 26-Oct-2008 22-Dec-2008 03-Feb-2008 08-Jan-2005 15-Oct-2008 25-Apr-2010 07-Jul-2008 17-Apr-2006 01-Jun-2009 11-Nov-2007 29-Oct-2008 27-Oct-2006 18-Dec-2007 25-Nov-2008 02-Jun-2008 20-Sep-2008 21-Mar-2012 28-Jun-2008 18-Jul-2009 13-Feb-2008 29-Aug-2008 02-Oct-2009 05-Nov-2007 26-Aug-2008 28-Aug-2007 07-May-2007 01-Aug-2009 29-Dec-2008 28-Jul-2007 20-Oct-2008 13-Jan-2008 27-Dec-2011 04-May-2008 Địa Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội STT 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 Họ tên Nguyễn Quỳnh Ch Nguyễn Quỳnh Đ Nguyễn Thái Tuệ L Nguyễn Thanh H Nguyễn Thanh Th Nguyễn Thị Ánh D Nguyễn Thị Bảo Y Nguyễn Thị Như Q Nguyễn Thiên Ph Nguyễn Trần Hà V Nguyễn Tuệ M Nguyễn Tuệ T Nguyễn Vân A Nguyễn Vũ Thị A Nguyễn Yến Nh Phạm Hà Bảo L Phạm Hoàng Phương A Phạm Huyền A Phạm Khánh A Phạm Minh Ng Phạm Minh Ph Phạm Ngọc L Phạm Ngọc Thy A Phạm Quỳnh Ch Phạm Thanh B Phan Minh Ng Phan Ngọc Khánh L Quách Gia T Tạ Mai Kh Trần Bảo Minh Ch Trần Hồng A Trần Ngọc A Trần Viễn Nh Trịnh Mai C Trịnh Mai Ch Trương Quỳnh A Vũ Hà Ph Vũ Minh A Vũ Ngọc Bảo Tr Vương Hải A Lê Thanh Th Nguyễn Thanh Nh Nguyễn Thu Tr Vi Thị Quỳnh Nh Mã BA 120381315 17030738 80033618 150079658 160197904 70208406 130279217 160065288 90203297 160462453 70242279 165601841 80072236 90236540 90100664 170272090 170016581 150119331 16124596 160172570 90274286 160338494 150458139 160206101 90187498 100062026 160211450 160765511 170076728 70985363 110161891 178852663 170131814 100026130 160224765 169867444 160392893 160272551 9158842 80084857 170195568 140228430 120187113 13346695 Ngày sinh 14-Jul-2009 12-Jan-2009 27-Nov-2007 26-Mar-2010 03-Mar-2008 12-Dec-2006 07-Feb-2012 07-Nov-2008 09-May-2009 13-Jun-2008 13-Feb-2007 08-Jun-2008 18-Jul-2007 26-Dec-2008 29-Dec-2008 22-Apr-2010 15-Mar-2008 21-Dec-2007 04-Feb-2007 15-Feb-2009 26-Oct-2007 25-Dec-2008 05-Jan-2012 19-Oct-2008 11-Dec-2007 14-Sep-2009 17-Feb-2008 07-Jun-2010 09-Jan-2009 01-Oct-2007 24-Aug-2007 29-Dec-2008 13-May-2008 20-Apr-2008 06-Jan-2009 23-Apr-2008 11-Aug-2007 13-Sep-2008 03-Apr-2009 07-Jun-2007 15-Jul-2009 06-Jun-2006 19-Jan-2009 28-Oct-2010 Địa Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Giang Hà Giang Hà Giang Hà Giang STT 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 Họ tên Vi Yến Nh Bùi Thị Minh Th Bùi Thị Phương A Đinh Phương A Bạch Hồng Tr Biên Bảo L Bùi Khánh L Bùi Phương H Bùi Thu Q Bùi Vũ Hoàng A Cao Phương Bảo Ng Cao Trường G Chu Hà L Chu Phương Th Cung Bảo Tr Đặng Khánh U Đặng Phương L Đặng Thị Minh Th Đặng Trần Phương L Đặng Uyển Nh Đào Hoang G Đào Huyền D Đào Khánh L Đào Ngọc B Đinh Gia Nh Đinh Hồng A Đinh Phạm Mai Tr Đinh Phan Thu Tr Đinh Phương A Đinh Trúc Q Đỗ Gia L Đỗ Mai A Đỗ Ngân A Đõ Nhật L Đỗ Phương A Đõ Tuệ M Đỗ Uyển Nh Đồng Phương M Dương Minh T Dương Minh Tr Hà Phương L Hoàng Đỗ Khánh Ng Hoàng Mai Ph Hoàng Minh Ch Mã BA 14378645 14213613 80238165 160101255 90217699 140261373 110207967 140419769 13394447 150256098 90129945 15018797 154204683 160316467 80221346 7371680 13196560 120198036 15116234 90098785 12409671 150205151 80168299 8100202 8252102 8026937 70361097 70376090 70401423 80999821 14969874 150037712 8174491 9086943 120199391 150251390 13298255 170262549 90279104 90279103 80115057 9129533 14186171 150292056 Ngày sinh 04-Feb-2006 24-Jun-2007 22-Sep-2008 11-Nov-2008 18-Jul-2007 24-Aug-2006 22-Oct-2008 01-Mar-2007 24-Feb-2006 04-Dec-2007 08-Dec-2007 04-Jan-2008 15-Sep-2007 11-Feb-2007 23-Dec-2007 24-May-2007 22-Jul-2005 08-Nov-2006 06-Feb-2006 29-Sep-2007 08-Apr-2007 15-Aug-2011 08-Apr-2007 23-Sep-2004 22-Aug-2008 04-Nov-2005 13-Dec-2006 13-Dec-2006 24-Feb-2006 28-Dec-2005 02-Feb-2006 25-Nov-2006 25-Mar-2007 11-Jun-2008 09-Sep-2007 25-Jun-2007 21-Dec-2006 09-Feb-2009 29-Apr-2008 22-Apr-2008 04-Dec-2007 15-Jul-2008 02-Jun-2008 02-Apr-2007 Địa Hà Giang Hà Nam Hà Nam Hà Nam Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội STT 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 Họ tên Hoàng Như Q Hoàng Vũ Hải L Hoàng Yến Nh Lại Khánh L Lê Bảo Ng Lê Huyền Ng Lê Khánh Ch Lê Linh Đ Lê Minh V Lê Ngọc D Lê Phạm Hải A Lương Khánh Ph Lương Ngọc Kh Lưu Bảo Ch Ngô Huyền Trang Ngô Như Quỳnh Ngô Thanh Th Ngô Thị Trà V Ngô Thùy A Nguyễn Bảo N Nguyễn Bảo Tr Nguyễn Bùi Thảo L Nguyễn Dạ H Nguyễn Đào Như Q Nguyễn Diệu A Nguyễn Hà Ch Nguyễn Hà M Nguyễn Hà Ph Nguyễn Hà Thùy D Nguyễn Hà V Nguyễn Hải Th Nguyễn Hiếu V Nguyễn Hoàng Phương A Nguyễn Hoàng Phương Th Nguyễn Hương G Nguyễn Khánh L Nguyễn Khánh Ng Nguyễn Kim Kh Nguyễn Lê Bảo Kh Nguyễn Lê M Nguyễn Lê Phương L Nguyễn Lê Phương M Nguyễn Lê Thủy T Nguyễn Mai Kh Mã BA 140342766 80143953 167136633 70389651 20005555 90235081 15032007 14157947 8193231 150485773 729019 130164954 150132372 070926555 150128471 80251903 140412604 150221835 90182042 90273222 150349183 122581128 80533411 90067648 12283348 130257650 14418182 80920675 70404866 70230628 150058953 14212234 050901203 160018196 15455980 15075554 110853573 120081842 150438993 150095418 80128800 140238904 5095698 60246123 Ngày sinh 12-Oct-2005 08-Dec-2005 21-Jun-2008 09-Nov-2007 01-May-2007 15-Jun-2007 23-Oct-2007 10-Sep-2008 27-Apr-2008 12-Jan-2008 16-Jan-2007 04-May-2011 05-Apr-2006 03-Feb-2007 18-Jun-2008 02-Aug-2006 10-Feb-2006 03-Apr-2007 22-Sep-2008 16-Aug-2007 27-Nov-2010 03-Apr-2004 24-May-2008 13-Jan-2007 28-Aug-2007 19-Nov-2005 20-Mar-2008 20-Aug-2007 26-Jan-2007 22-Dec-2006 03-Aug-2006 07-Feb-2007 23-Oct-2004 25-Jul-2007 20-Mar-2007 30-Nov-2006 05-Oct-2010 25-Dec-2005 09-Jan-2008 26-Sep-2007 20-Jul-2008 02-Sep-2007 04-Aug-2004 05-Jul-2006 Địa Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội STT 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 Họ tên Nguyễn Minh Ch Nguyễn Minh Ch Nguyễn Minh Ch Nguyễn Ngân A Nguyễn Ngọc Kh Nguyễn Ngọc L Nguyễn Ngọc L Nguyễn Ngọc Ph Nguyễn Ngọc Phương L Nguyễn Ngọc Q Nguyễn Ngọc Tr Nguyễn Như Q Nguyễn Phương A Nguyễn Phương Th Nguyễn Phương Tuệ A Nguyễn Quỳnh A Nguyễn Song Th Nguyễn Thanh A Nguyễn Thanh B Nguyễn Thanh Tr Nguyễn Thanh V Nguyễn Thảo M Nguyễn Thị Ánh D Nguyễn Thị Hà V Nguyễn Thị Minh Th Nguyễn Thị Quế A Nguyễn Thị Quỳnh Ch Nguyễn Thị Thảo Ng Nguyễn Thu A Nguyễn Thu H Nguyễn Thu Tr Nguyễn Thùy D Nguyễn Thùy D Nguyễn Thùy L Nguyễn Thùy Tr Nguyễn Trần Anh Th Nguyễn Trần Minh Th Nguyễn Trần Ngọc Q Nguyễn Trần Vân Tr Nguyễn Trần Yến L Nguyễn Trúc Q Nguyễn Tuệ L Nguyễn Vũ Hà M Nguyễn Vũ Hoa H Mã BA 60139269 90148442 15119293 14180520 13317424 10247275 160127018 140099531 160067780 9144107 140248522 170065286 14209588 7258366 120062308 06856666 14208781 11405241 14245191 130249258 80170076 140394582 14067960 13122716 12896616 160815247 150353328 15072124 120052021 14398451 140213587 140070450 80141065 50130375 120161354 07242142 15202072 13208857 80097796 11221073 70383516 14255856 10131242 13037982 Ngày sinh 12-Jun-2006 15-Feb-2006 07-Aug-2006 30-Apr-2005 02-Jan-2008 29-Jun-2004 16-Jul-2006 11-Jun-2006 11-Feb-2007 27-Aug-2004 09-Oct-2006 07-Nov-2008 30-Dec-2005 30-May-2007 09-Jun-2009 21-Sep-2004 22-Jan-2008 30-Mar-2004 27-Feb-2007 22-Dec-2008 25-Feb-2008 10-Feb-2006 14-Jun-2005 18-Jul-2006 04-Feb-2005 30-Oct-2008 25-Feb-2007 19-Apr-2007 23-Jun-2006 22-Apr-2005 23-Sep-2006 07-Mar-2007 05-Aug-2007 06-Jul-2005 24-Oct-2008 07-Sep-2005 26-Nov-2012 23-Jan-2007 23-Feb-2008 02-Mar-2006 25-Sep-2005 07-Sep-2005 27-Sep-2008 28-Apr-2005 Địa Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội STT 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 Họ tên Nguyễn Vũ Quỳnh A Nguyễn Yến Nh Phạm Hải Ng Phạm Khánh L Phạm Mai Ch Phạm Minh Ng Phạm Minh Tr Phạm Minh Tr Phạm Nguyễn Yến Nh Phạm Phương L Phạm Thị Yến Ch Phạm Trần Yến Nh Phan Hà A Phan Khánh L Phan Khánh L Phan Mai A Phùng Lê Hải L Phùng Mỹ H Tạ Hiền G Tạ Hương Th Tống Diệu L Tống Diệu V Trâm Ngọc M Trần Bảo A Trần Đỗ Phương A Trần Hải L Trần Mai Ch Trần Minh Tr Trần Ngọc M Trần Quỳnh A Trần Thị Phương Ng Trần Vũ Yến Nh Trịnh Phương Ng Trịnh Quỳnh Tr Trịnh Vũ Trang A Trương Khánh Ch Trương Quỳnh M Trương Thị Gia Ng Trương Thị Minh T Trương Yến Nh Tưởng Nguyễn Ngọc L Võ Hà Ph Vũ Anh Khu Vũ Hà Ch Mã BA 7402466 90048872 15198466 11234355 12665596 90004445 150025091 100545878 9185969 150466412 140200914 60254687 150079215 14290683 70384137 80042353 14085652 8064743 14184611 90257064 140931157 140393753 142231118 140159315 110149606 90253483 13574434 90027993 150009358 13168433 150248018 90250059 60078719 120096946 9034217 150074640 14074793 60219356 14194600 100248725 6066881 160292829 150887874 12137308 Ngày sinh 09-Oct-2006 04-Oct-2007 31-May-2007 27-Sep-2005 31-Dec-2006 13-Nov-2008 21-Jul-2005 09-Oct-2009 19-Sep-2005 17-Nov-2007 03-Apr-2007 20-Jan-2006 15-Aug-2006 16-Mar-2006 14-Aug-2006 17-Aug-2007 01-Jan-2006 01-Aug-2007 17-May-2006 14-Jul-2005 09-Dec-2008 06-Oct-2005 28-Jun-2005 13-Nov-2008 01-Jul-2007 26-Jan-2007 18-Mar-2005 21-Jan-2009 03-Feb-2006 16-Jul-2006 22-Aug-2006 03-Aug-2008 11-May-2006 11-Jan-2008 10-Oct-2008 28-May-2006 19-Sep-2004 22-Apr-2006 10-Nov-2007 12-Nov-2009 25-Dec-2005 16-Nov-2007 10-Dec-2006 01-Jul-2005 Địa Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội STT 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 Họ tên Vũ Hải Ng Vũ Hoa Thảo Ng Vũ Khanh Ch Vũ Phương U Vũ Thùy Ngọc A Nguyễn Thị Khánh H Trương Huyền M Đinh Thanh H Đinh Thị Thuỳ Tr Hoang Thùy L Lê Bảo Ch Lê Thị Phương H Nguyễn Lam A Nguyễn Lam O Nguyễn Thị Hà Ph Nguyễn Thị Ngọc A Phạm Ngọc Minh Tr Phạm Quỳnh A Phùng Mai Ch Thân Thị Khánh H Thân Thị Ngọc Kh Trần Ý Nh Vũ Phương V Vũ Thùy D Đặng Anh Th Đặng Hiền Tr Đào Quỳnh Ch Đinh Hoang Mỹ Tr Đỗ Nguyễn Thùy L Hoàng Cầm V Hoàng Vũ H Lê Ngọc H Ngô Mai Ph Nguyễn Gia M Nguyễn Hà M Nguyễn Khánh H Nguyễn Khánh Th Mã BA 140194724 13092098 7960373 140952987 12351399 160343732 13095604 170282488 120258929 160315089 16554053 8177376 11280258 11280258 14259772 08089999 130325961 130385995 170222788 160364792 160364793 60104143 130201963 150255487 160552295 150250334 160174183 130153542 160126043 150278560 160285688 13298947 140281042 100944609 140382944 90253596 14345924 Ngày sinh 04-Jul-2007 16-Oct-2006 24-Apr-2006 04-Sep-2006 28-Mar-2004 01-Jan-2010 12-Nov-2006 23-Feb-2009 22-Jul-2007 10-Nov-2007 07-Mar-2013 30-Jun-2006 31-May-2006 31-May-2006 28-Feb-2008 26-Sep-2005 22-Feb-2006 08-Oct-2007 16-Nov-2009 14-Jul-2008 14-Jul-2008 26-Jan-2006 19-Feb-2008 03-Jun-2006 12-May-2008 24-Dec-2008 06-Dec-2007 07-Sep-2009 10-Mar-2007 20-May-2008 17-Sep-2008 14-Feb-2005 20-Oct-2008 10-Aug-2008 19-Apr-2008 03-May-2009 16-Nov-2006 Địa Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hà Tĩnh Hà Tĩnh Hải Dương Hải Dương Hải Dương Hải Dương Hải Dương Hải Dương Hải Dương Hải Dương Hải Dương Hải Dương Hải Dương Hải Dương Hải Dương Hải Dương Hải Dương Hải Dương Hải Dương Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng STT 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 Họ tên Nguyễn Khánh Th Nguyễn Lê Trâm A Nguyễn Ngọc Bảo A Nguyễn Ngọc Tú A Nguyễn Phương Th Nguyễn Thị Khánh A Nguyễn Thị Ngọc L Nguyễn Thu Ng Nguyễn Vũ Thục A Trần Phương A Vũ Hà Ch Vũ Hoàng M Hồ Thị Lan H Nguyễn Khánh H Phạm Mai A Bùi Thu Tr Cao Trà M Chu Quỳnh A Đàm Lê Quỳnh Ch Hoàng Thị Mai A Mai Đỗ Hồng Q Nguyễn Hà Thanh A Nguyễn Ngọc A Nguyễn Nhật A Nguyễn Phương Th Nguyễn Phương Thùy D Nguyễn Phương U Nguyễn Thị Lan Ph Nguyễn Thị Thu Tr Phạm Khánh L Trần Thị Phương Th Trương Thi Th Nguyễn Ngọc L Lê Thu H Vũ Hà V Ngô Vi Việt H Nguyễn Hà A Mã BA 120110271 170275247 16117848 80030752 15149652 160549550 12325794 160508750 160800327 150209936 15208439 160250599 9096226 140060350 160075175 160466128 160273807 14676131 130329212 70212024 130050451 140097468 170233917 100046456 130252883 150224634 90236078 100105673 900928804 150092856 150330256 160359299 8197136 15369343 160284617 14226870 80023877 Ngày sinh 15-Nov-2006 29-Jan-2010 31-May-2008 25-Dec-2007 20-Feb-2007 25-Nov-2008 06-Sep-2005 06-May-2008 04-Jul-2008 01-Oct-2008 27-Aug-2006 27-Feb-2008 18-Jun-2008 27-Aug-2009 24-Oct-2008 12-Jul-2009 26-Jul-2007 11-Sep-2012 23-Jan-2009 07-Apr-2007 06-Aug-2007 27-Dec-2006 08-Mar-2010 09-Apr-2006 03-Feb-2006 26-Feb-2007 06-Mar-2006 11-Apr-2006 07-Dec-2008 27-Apr-2006 07-Jun-2006 02-Jun-2008 26-Mar-2006 03-Jun-2007 21-Mar-2008 27-Feb-2007 25-Mar-2006 Địa Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hải Phòng Hảo Phòng Hồ Bình Hồ Bình Hòa Bình Hưng Yên Hưng Yên Hưng Yên Hưng Yên Hưng Yên Hưng Yên Hưng Yên Hưng Yên Hưng Yên Hưng Yên Hưng Yên Hưng Yên Hưng Yên Hưng Yên Hưng Yên Hưng Yên Khánh Hoà Lai Châu Lai Châu Lạng Sơn Lạng Sơn STT 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 Họ tên Nguyễn Thị Linh Ch Trần Thị Hải A Trương Khánh Ch Bùi Thị Lan A Lê Vũ Trà M Mai Phương Th Nguyễn Linh Ch Trần Thị Minh G Trần Thị Thục A Đinh Nguyễn Anh Th Lê Nguyễn Thảo Ng Lưu Trần An Th Nguyễn Thị Bảo A Nguyễn Thị Bảo Q Nguyễn Thủy T Phan Thái Anh Th Quách Gia Nh Trần Thị A Trần Thị Phương Th Lê Hà Ph Phạm Ngọc D Trịnh Phương L Đinh Thị Phương D Đõ Mai Linh Nguyễn Huyền Tr Nguyễn Thùy D Vũ Việt H Hà Phương L Nguyễn Hà L Nguyễn Minh T Phạm Kiều Tr Phùng Minh H Trần Anh Th Trần Thu H Trịnh Hà A Trương Nguyễn Kiều A Hoàng Ngoc Quỳnh Ch Mã BA 12006573 150311527 160218599 70912483 14279192 11104396 120372370 150166019 140290717 15232759 170182604 160293740 14039306 160386375 140386006 179454113 120408707 70067669 14601490 170111062 110896383 140113793 120298481 11007061 14263679 160284660 170185589 70406351 13360454 150259874 150153070 160264155 14138469 13419646 120200070 170061590 160387069 Ngày sinh 03-Mar-2006 02-Mar-2007 02-Aug-2011 28-Jan-2007 01-Jan-2007 21-Mar-2007 02-Mar-2007 24-Feb-2008 24-Nov-2008 05-Dec-2008 09-Nov-2012 06-Oct-2008 14-Oct-2011 14-Dec-2008 03-Mar-2006 23-Jan-2009 11-Nov-2012 19-Mar-2007 09-Mar-2010 11-Feb-2009 01-Nov-2011 09-Nov-2006 23-May-2012 04-Nov-2008 23-Mar-2008 24-Aug-2008 30-Jan-2009 01-Sep-2006 06-Feb-2008 10-Jan-2008 09-Mar-2008 17-Oct-2008 23-Oct-2009 06-Nov-2009 27-Jan-2009 04-Jan-2014 22-Jan-2008 Địa Lạng Sơn Lạng Sơn Lạng Sơn Nam Định Nam Định Nam Định Nam Định Nam Định Nam Định Nghệ An Nghệ An Nghệ An Nghệ An Nghệ An Nghệ An Nghệ An Nghệ An Nghệ An Nghệ An Ninh Bình Ninh Bình Ninh Bình Phú Thọ Phú Thọ Phú Thọ Phú Thọ Phú Thọ Quảng Ninh Quảng Ninh Quảng Ninh Quảng Ninh Quảng Ninh Quảng Ninh Quảng Ninh Quảng Ninh Quảng Ninh Sơn La STT 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 Họ tên Hoàng Hương G Đào Yến Nh Đỗ Thị Hoàng L Dương Quỳnh A Hoàng Hà L Lê Thúy Ng Nguyễn Mai Kh Trần Hà Phương Vũ Ngọc H Vũ Phương Tr Bùi Hiền Nam Ph Đoàn Phương L Hà Anh Th Nguyễn Uyển Nh Tống Khánh L Trần Hà A Đậu Khánh Th Lê Thị Phương Th Lê Thu Tr Bùi Ngọc D Bùi Thị Thảo M Lê Kiều V Lê Nam Ph Lê Thị Quỳnh Tr Nguyễn Ngọc Bảo Tr Phạm Thị Ngọc A Bùi Thu Ph Dương Phương A Hoàng Minh T Nguyễn Thị Hà A Lê Châu G Nguyễn Hương Thanh T Nguyễn Kiều A Phạm Ngọc H Mã BA 120280095 15044529 170228200 170048557 160032636 1420164 150483365 150241372 130369347 7387518 140313774 160315876 160375198 160248550 8187297 16056595 15206856 140821552 160179848 110288183 16552333 160330773 16144693 160270114 160393445 120344119 150380640 140011545 70381834 170040625 6063799 15102346 14046874 150299292 Ngày sinh 01-Oct-2006 12-Jan-2007 17-Oct-2010 06-Jan-2008 19-Dec-2008 04-Mar-2005 11-Oct-2006 10-Oct-2006 04-Apr-2011 15-Sep-2007 27-Nov-2007 04-Oct-2007 12-Mar-2009 31-Oct-2007 21-Apr-2003 02-Sep-2008 07-Apr-2007 27-Nov-2011 15-Nov-2006 03-May-2007 05-Jan-2009 09-Dec-2012 31-Jan-2009 05-Mar-2014 05-Nov-2007 03-Apr-2008 10-Oct-2008 04-Dec-2013 10-Sep-2007 02-Jun-2010 10-Jun-2005 29-Sep-2005 01-Sep-2005 15-Oct-2007 Địa Son Tay-Hn Thái Bình Thái Bình Thái Bình Thái Bình Thái Bình Thái Bình Thái Bình Thái Bình Thái Bình Thái Nguyên Thái Nguyên Thái Nguyên Thái Nguyên Thái Nguyên Thái Nguyên Thanh Hố Thanh Hố Thanh Hố Thanh Hóa Thanh Hóa Thanh Hóa Thanh Hóa Thanh Hóa Thanh Hóa Tuyên Quang Vĩnh Phúc Vĩnh Phúc Vĩnh Phúc Vĩnh Phúc Yên Bái Yên Bái Yên Bái Yên Bái DANH SÁCH BỆNH NHÂN - TRẺ TRAI STT 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 Họ tên Trần Đức H Hoàng Trung H Hoàng Văn T Nguyễn Văn Đ Bùi Mạnh H Đinh Nguyễn Khắc L Nguyễn Vỹ K Nguyễn Sỹ Q Trần Kim Ph Khương Đức Th Nguyễn Huy H Lê Trần Th Nguyễn Đắc K Hoàng Tiến Th Nguyễn Hoàng N Trần Bùi Thái B Lê Nho Đăng Kh Trần Quang M Trần Bình M Vũ Tùng S Bùi Đoàn Minh Th Búi Anh T Hà Quang H Nguyễn Tiến Đ Mã số 15081187 080210140 050182099 100175682 130188818 14223943 11995872 15021903 103119097 15311008 150318555 150335943 50795612 50071539 50506345 60056896 09182543 130851225 196635268 17008451 170040615 170265339 090277715 159871321 Xác nhận người hướng dẫn khoa học PGS.TS Lê Thanh Hải Ngày sinh 11-Jan-2011 04-Jul-2008 01-Oct-2006 14-Sep-2009 17-Sep-2007 19-Jan-2004 13-Jun-2003 08-Apr-2009 07-Sep-2008 23-Aug-2012 24-Mar-2013 20-Oct-2010 28-Sep-2005 23-Jan-2007 10-Nov-2005 13-Jun-2011 01-Jan-2009 07-Dec-2007 07-Dec-2007 13-Nov-2010 21-Aug-2015 15-Jul-2010 03-Dec-2009 19-Jun-2012 Địa Hà Nội Quảng Ninh Hà Nội Bắc Giang Hòa Bình Hà Nội Hà Nội Nghệ An Hà Nội Hòa Bình Hà Nội Nam Định Hà Nội Hà Nội Yên Bái Lạng Sơn Bắc Ninh Hà Nội Hà Nội Hải Phòng Hải Phòng Hòa Bình Hà Nội Thái Bình Xác nhận Bệnh viện Nhi Trung Ương ... Nghiên cứu nguyên kết điều trị dậy sớm trung ương nhằm mục tiêu: Mơ tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng dậy sớm trung ương Phân tích nguyên gây dậy sớm trung ương Đánh giá kết điều trị dậy sớm. .. biệt dậy sớm trung ương, dậy sớm ngoại biên dậy sớm khơng hồn tồn 6 1.2.2 Phân loại 1.2.2.1 Dậy sớm trung ương Dậy sớm trung ương (central precocious puberty) hay gọi dậy sớm thật dậy sớm phụ... 2005, Nguyễn Thu Hương cộng báo cáo đặc điểm lâm sàng nguyên nhân 71 trẻ dậy sớm Bệnh viện Nhi trung ương [8] Chưa có nghiên cứu báo cáo kết điều trị dậy sớm, đặc biệt dậy sớm trung ương 1.2 Định

Ngày đăng: 22/09/2019, 09:11

Từ khóa liên quan

Mục lục

  • ĐẶT VẤN ĐỀ

  • Chương 1

  • TỔNG QUAN

  • 1.1. Lịch sử nghiên cứu

  • 1.2. Định nghĩa và phân loại

    • 1.2.1. Định nghĩa

  • Dậy thì sớm (precocious puberty) là sự phát triển các đặc tính sinh dục phụ trước 9 tuổi ở trẻ trai và trước 8 tuổi hoặc kinh nguyệt xảy ra trước 9,5 tuổi ở trẻ gái [1],[2], [12]. Định nghĩa này mang tính khái quát nên không phân biệt dậy thì sớm trung ương, dậy thì sớm ngoại biên và dậy thì sớm không hoàn toàn.

    • 1.2.2. Phân loại

      • 1.2.2.1. Dậy thì sớm trung ương

  • Dậy thì sớm trung ương (central precocious puberty) hay còn được gọi là dậy thì sớm thật hoặc dậy thì sớm phụ thuộc gonadotropin. Đây là sự dậy thì sớm có sự hoạt động của trục dưới đồi - tuyến yên- tuyến sinh dục. DTSTƯ có đặc trưng là sự trưởng thành theo tuần tự của vú và lông mu ở trẻ gái, và phát triển tinh hoàn, dương vật và lông mu ở các trẻ trai. Trong những bệnh nhân này, các đặc điểm giới tính phù hợp cho giới tính của đứa trẻ. DTSTƯ có nguyên nhân bệnh lý chiếm 40% đến 75% các trường hợp ở các trẻ trai, trong khi đó ở trẻ gái chỉ chiếm 10% đến 20% [24], [25].

    • 1.2.2.2. Dậy thì sớm ngoại biên

  • DTS ngoại biên (peripheral precocious puberty) còn được gọi là dậy thì sớm giả hoặc dậy thì sớm không phụ thuộc gonadotropin. Đây là hiện tượng dậy thì sớm không do tăng nồng độ GnRH mà mà do bệnh lý của tuyến sinh dục, thượng thận khiến nồng độ các hormon steroids sinh dục tăng cao. Hoặc do có sự bài tiết quá mức của hormon giới tính (estrogen hoặc androgen) từ tuyến sinh dục hoặc tuyến thượng thận, các nguồn ngoại sinh steroid sinh dục. Hoặc do sản xuất kích dục tố ngoài tử cung từ một khối u tế bào mầm (ví dụ, kích dục tố màng đệm người, hCG). Dậy thì sớm ngoại biên có thể tương đồng với giới tính của đứa trẻ (đồng giới tính) hoặc không phù hợp với biểu hiện nam hóa của trẻ gái và nữ hóa của trẻ trai (khác giới tính) [1],[4],[9].

    • 1.2.2.3. Dậy thì sớm không hoàn toàn 

  • DTS không hoàn toàn (incomplete precocious puberty) là trường hợp chỉ có một trong số những đặc tính sinh dục phụ xuất hiện như sau: tuyến vú phát triển sớm đơn độc (premature thelarche), lông mu hay lông nách phát triển sớm đơn độc (premature adrenarche), kinh nguyệt xuất hiện sớm đơn độc (premature menarche). Dù vậy, cần phải theo dõi định kỳ để đảm bảo kết quả chẩn đoán là chính xác vì những triệu chứng đơn độc này cũng có thể là dấu hiệu ban đầu của dậy thì sớm trung ương.

  • Ngày nay, các tác giả thống nhất sử dụng thuật ngữ: Dậy thì sớm trung ương, Dậy thì sớm ngoại biên và Dậy thì sớm không hoàn toàn [1], [12].

  • 1.3. Dịch tễ học dậy thì sớm trung ương

    • 1.3.1. Tần suất

    • 1.3.2. Chủng tộc

    • 1.3.3. Giới

    • 1.3.4. Tuổi

  • 1.4. Sinh lý học quá trình dậy thì

    • 1.4.1. Cơ chế dậy thì

    • Dậy thì là quá trình trưởng thành hay quá trình “chín” của vùng limbic (hệ viền). Khi vùng limbic trưởng thành, những tín hiệu xuất phát từ vùng limbic sẽ đủ mạnh để kích thích vùng dưới đồi bắt đầu bài tiết GnRH, khởi phát hoạt động của trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục. Tiếp theo là một loạt những thay đổi nội tiết phức tạp đi kèm với những trao đổi thông tin theo cơ chế điều hoà ngược âm tính, dương tính đồng thời kết hợp với sự phát triển mạnh mẽcác đặc điểm giới tính và khả năng sinh sản. Thời kỳ bào thai, trong 3 tháng đầu của thai kỳ, các chất hướng sinh dục đã xuất hiện ở tuyến yên và huyết thanh. Các chất này tăng lên và ổn định ở giữa thời kỳ thai nghén. Nồng độ FSH và LH trong huyết thanh của thai nhi cũng tăng và đạt mức cao ở giữa kỳ thai nghén, sau đó giảm dần cho đến khi kết thúc thai nghén. Đến hết 2 tuổi sau khi sinh, tất cả những hormon này trở về giá trị như thời kỳ chưa dậy thì. Đây là thời điểm kết thúc lần hoạt động thứ 2 của trục dưới đồi-tuyến yên-tuyến sinh dục. Sau đó là thời kỳ tiềm tàng trẻ em, các tuyến sinh dục bài tiết hormon với số lượng ít nhưng đủ để ức chế bài tiết của tuyến yên. Trong giai đoạn từ 2 tuổi cho đến trước dậy thì, sự bài tiết của các chất hướng sinh dục cơ bản là thấp và giữ nhịp độ bài tiết ít cho tới tận thời kỳ tiền dậy thì [37].

    • Thời kỳ dậy thì, trong khoảng 2 năm trước khi xuất hiện các đặc tính sinh dục phụ đầu tiên, dưới sự ảnh hưởng của GnRH của vùng dưới đồi, thuỳ trước tuyến yên bắt đầu tăng tiết FSH và LH vào máu. Sau đó,bắt đầu từ khoảng 10 tuổi ở trẻ gái, 12 tuổi ở trẻ trai, FSH, LH tăng dần trong suốt thời kỳ dậy thì, trong đó FSH tăng trước LH. Kết quả là vùng dưới đồi bắt đầu bài tiết GnRH với tần số và biên độ ngày càng tăng khởi động quá trình dậy thì. Đáp ứng với việc tăng nồng độ GnRH, nồng độ gonadotropin hormon hướng sinh dục của tuyến yên (LH, FSH) cũng tăng lên. Nhịp độ bài tiết LH lúc đầu xuất hiện vào thời gian ngủ, sau đó phổ biến vào cả ban ngày. Ở trẻ gái, nồng độ FSH tăng dần khi trẻ đạt lữa tuổi từ 10 - 11và thường tăng khoảng 1 năm trước LH. Ở trẻ trai, nồng độ LH và FSH cùng tăng đáng kể khi khởi phát dậy thì và có liên quan mật thiết đến gia tăng kích thước của tinh hoàn. Các hormon hướng sinh dục của tuyến yên sẽ tác động đến tuyến sinh dục để hoàn thiện cả về cấu trúc và chức năng: dưới tác dụng kích thích của gonadotropin, nồng độ hormon sinh dục tăng lên, ở trẻ trai là testosteron, ở trẻ gái là estrogen. Chính những hormon sinh dục đã làm xuất hiện và duy trì các đặc tính sinh dục thứ phát [36],[38]. Trong những đặc tính sinh dục phụ thì quá trình mọc lông là do androgen tuyến thượng thận đảm nhận còn các dấu hiệu khác là do tác dụng của hormon tuyến sinh dục. Chính nồng độ của những hormon này gián tiếp đẩy nhanh quá trình dậy thì. Nồng độ cao của FSH làm tăng thể tích của các tuyến sinh dục ở cả hai giới, thậm chí còn có thể gây ra rụng trứng ở trẻ gái và xuất tinh ở trẻ trai [39]. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy: dinh dưỡng, môi trường, chủng tộc và gen di truyền là những yếu tố quan trọng trong quá trình dậy thì. Trên thực tế, yếu tố kích hoạt dậy thì không bắt nguồn từ một yếu tố riêng lẻ mà do quá trình tương tác giữa các yếu tố và sự phát triển trưởng thành của vùng dưới đồi.

    • 1.4.2. Những biến đổi của cơ thể trong quá trình dậy thì [1],[40],[41].

      • 1.4.2.1. Đối với trẻ trai

      • 1.4.2.2. Đối với trẻ gái.

  • 1.5. Nguyên nhân của dậy thì sớm trung ương

    • 1.5.1. Dậy thì sớm trung ương vô căn

    • 1.5.2. Tổn thương hệ thần kinh trung ương

    • 1.5.3. Nguyên nhân do di truyền

    • 1.5.4. Phơi nhiễm steroid sinh dục quá mức trước đó 

  • 1.6. Đặc điểm lâm sàng các giai đoạn dậy thì

    • Phát triển các đặc tính sinh dục phụ được đánh giá để xác định nhịp độ chín muồi giới tính (đánh giá theo các giai đoạn Tanner) của phát triển dậy thì. Đó là các giai đoạn phát triển vú ở trẻ gái, phát triển cơ quan sinh dục ở trẻ trai và phát triển lông mu ở cả hai giới.

    • 1.6.1. DTS ở trẻ gái

    • Tuyến vú phát triển, hiện tượng đầu tiên là núm vú nổi lên ở 1 hoặc 2 bên, sau đó vú to lên rõ, núm vú to lên, quầng vú rộng và thẫm màu dần. Có thể có bài tiết sữa, đường kính của mô tuyến vú (bằng cách sờ nắn trực tiếp bao gồm ép chặt để phân biệt với mô mỡ).

    • 1.6.2. DTS ở trẻ trai

    • Ở trẻ trai, cần phải đo thể tích tinh hoàn, chu vi và chiều dài dương vật. Chiều dài dương vật ít được sử dụng để theo dõi tiến độ của tuổi dậy thì, vì sự phát triển của dương vật không phải là một sự kiện ban đầu ở tuổi dậy thì, việc đo lường chính xác là rất khó và có thể gây cho các trẻ trai vị thành niên xấu hổ và “ngưỡng tuổi dậy thì” cho chiều dài dương vật căng là không rõ ràng như khối lượng tinh hoàn [50]. Giá trị đo chính xác của thể tích tinh hoàn là dấu hiệu quan trọng để xác định xem là cần phải tiếp tục các xét nghiệm X quang hay xét nghiệm khác.

  • 1.7. Định lượng hormon

    • 1.7.1. Các hormon hướng sinh dục

    • 1.7.2. Các hormon sinh dục

    • 1.7.3. Các hormon giáp trạng

    • 1.7.4. Các tiền chất steroid thượng thận

    • 1.7.5. Human chorionic gonadotropin (HCG)

  • 1.8. Chẩn đoán hình ảnh

  • 1.9. Điều trị

    • Khi trẻ phát triển dậy thì, quá trình trưởng thành xương cũng diễn ra mạnh mẽ, các đầu xương đóng sớm dẫn đễn hậu quả là trẻ sẽ có chiều cao trưởng thành thấp hơn so với quần thể. Đây cũng là biến chứng lâu dài và đáng chú ý nhất của bệnh. Việc điều trị sẽ cải thiện được chiều cao trưởng thành của trẻ sau này. Điều trị DTS bao gồm phẫu thuật, tia xạ và điều trị nội khoa.

    • 1.9.1. Điều trị ngoại khoa và tia xạ

    • 1.9.2. Điều trị nội khoa

      • 1.9.2.1. Medroxyprogesterone Acetate và Cyproterone Acetate

      • 1.9.2.2. Chất đồng vận GnRH

  • 1.10. Tiên lượng DTS trung ương

  • Chương 2

  • ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

  • 2.1. Đối tượng nghiên cứu

    • 2.1.1. Địa điểm nghiên cứu

    • 2.1.2. Thời gian nghiên cứu

    • 2.1.3. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

    • 2.1.4. Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân

  • 2.2. Phương pháp nghiên cứu

    • 2.2.1. Phương pháp nghiên cứu cho mục tiêu 1 và mục tiêu 2

      • 2.2.1.1. Thiết kế nghiên cứu

      • 2.2.1.2. Cỡ mẫu

      • 2.2.1.3. Cách thu thập thông tin

      • 2.2.1.4. Các biến số nghiên cứu cho mục tiêu 1 và mục tiêu 2:

      • 2.2.1.5. Kỹ thuật tiến hành xác định các biến số nghiên cứu

      • 2.2.1.6. Các biến số cận lâm sàng

  • 2.3. Cách tiến hành nghiên cứu cho mục tiêu 3.

    • 2.3.1. Thiết kế nghiên cứu

    • Mô tả phân tích, tự đối chứng trước và sau điều trị.

    • 2.3.2. Cỡ mẫu cho mục tiêu 3

    • Công thức tính: theo kết quả nghiên cứu trước đây cho thấy chiều cao tăng trước và sau khi điều trị tăng là: µ±σ =9.5 ± 4.6 cm, với σ: độ lệch chuẩn, α = 0,05 và Zα/2= 1,96.

    • ε: sai số tương đối mong muốn.

    • Sai số mong muốn là 15%, tức là ε =0,15

    • Thay vào công thức ta có:

    • 2.3.3. Chỉ định điều trị bằng triptorelin cho nhóm dậy thì sớm trung ương vô căn.

    • - Dậy thì sớm trung ương vô căn ở trẻ gái.

    • - Theo mục tiêu điều trị:

    • + Làm ngừng sự phát triển các đặc tính sinh dục thứ phát.

    • + Ức chế và làm giảm ổn định nồng độ gonadotropin, hormon sinh dục ở mức trước dậy thì.

    • + Làm ngừng sự có kinh nguyệt

    • + Cải thiện chiều cao cuối cùng

    • 2.3.4. Các chỉ số đánh giá hiệu quả của triptorelin trong quá trình điều trị.

    • 2.3.5. Ngừng điều trị

  • 2.4. Xử lý số liệu

  • 2.5. Đạo đức nghiên cứu

  • Chương 3

  • KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

  • 3.1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu

    • Có 475 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn chẩn đoán được đưa vào nghiên cứu trong thời gian từ 8/2013 đến 8/2017 gồm 24 trẻ trai và 451 trẻ gái, tỉ lệ trai/gái là 1/18,8 với các đặc điểm sau:

    • 3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới

    • 3.1.2. Phân bố bệnh nhân đến khám

    • 3.1.3. Thời gian chẩn đoán

    • 3.1.4. Lý do khi đến khám

    • Nhận xét: Dương vật to là lý do đến khám sớm và nhiều nhất (50%), tiếp theo là biểu hiện trứng cá (33,4%), lý do khám ít gặp hơn là xuất hiện lông mu và giọng trầm (8,3%).

    • Nhận xét: Vú to là triệu chứng khiến 86,2 % số trẻ đi khám bệnh, sau đó là xuất hiện kinh nguyệt (10,9 %), dịch nhày âm đạo (1,5%) và trứng cá 0,5%.

    • Dấu hiệu

    • 6 tháng

    • n

    • 6- 12 tháng

    • n

    •  12 tháng

    • n

    • Kinh nguyệt

    • 49

    • 0

    • 0

    • Vú to

    • 145

    • 154

    • 90

    • Dịch âm đạo

    • 5

    • 2

    • 0

    • Lông mu

    • 1

    • 5

    • 0

    • Trứng cá

    • 3

    • 4

    • 3

    • Giọng trầm

    • 2

    • 0

    • 0

    • Dương vật to

    • 8

    • 3

    • 1

    • Tổng

    • 213

    • 168

    • 94

    • Nhận xét:

    • - Ở trẻ gái: triệu chứng khám sớm nhất ở trẻ gái là xuất hiện kinh nguyệt, 100% trẻ gái có kinh nguyệt khám trước 6 tháng, vú to là lý do để 90,7% số trẻ gái đến khám.

    • - Trẻ trai: dương vật to là lý do đến khám sớm trước 6 tháng và cũng là lý do khám nhiều nhất (50%) tiếp theo là trứng cá, lông mu và giọng trầm.

  • 3.2. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của dậy thì sớm trung ương.

    • 3.2.1. Nhóm trẻ trai.

    • Dấu hiệu

    • Bệnh nhân (n, %)

    • Trứng cá

    • 11 (45,8%)

    • Giọng trầm

    • 6 (25%)

    • Lông mu

    • P1:13 (54,2%)

    • P2: 7 (29,2%)

    • P3: 4 (16,7%)

    • P4: 0 (0%)

    • P5: 0 (0%)

    • Chiều dài dương vật (cm)

    • 6,72 ± 0,34

    • Chu vi dương vật (cm)

    • 7,15 ± 0,35

    • Thể tích tinh hoàn (ml)

    • 7,16 ± 0,35

    • Tăng chiều cao (+ SD)

    • 3,88 ± 0,38

    • 3.2.2. Nhóm trẻ gái

    • Dấu hiệu

    • Bệnh nhân (n, %)

    • Trứng cá

    • 14 (3,1%)

    • Lông nách

    • 4 (0,9%)

    • Kinh nguyệt

    • 49 (10,9%)

    • Lông mu

    • P1: 349 (77,4%)

    • P2: 90 (20%)

    • P3: 11 (2,4%)

    • P4: 1 (0,2%)

    • P5: 0 (0 %)

    • B1: 5 (1,1%)

    • B2: 148 (32,8%)

    • B3: 234 (51,9%)

    • B4: 61 (13,5%)

    • B5: 3 (0,7%)

    • Tăng chiều cao (+ SD)

    • 3,32 ± 1,43

  • 3.3. Kết quả xét nghiệm

  • 3.4. Nguyên nhân

    • 3.4.1. Nguyên nhân dậy thì sớm theo giới

    • Nhận xét:

    • Có 62,5% trẻ trai DTSTƯ tìm thấy nguyên nhân trong đó 45,8% là u não, 16,7% là tăng sản thượng thận bẩm sinh. Trong nhóm u não, harmatoma là nguyên nhân quan trọng chiếm 33,3%, tiếp theo là u tuyến yên (8,3%) và u tuyến tùng (4,2%).

    • Nhận xét: Trẻ gái: 95,1 % là vô căn còn lại 4,7% nguyên nhân là tổn thương ở não, 0,2% do tăng sản thượng thận bẩm sinh.

    • 3.4.2. Đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm theo nguyên nhân

    • Giới

    •  6 tuổi

    • 6-8 tuổi

    •  8 tuổi

    • Tổng

    • Trẻ gái n=451

    • 13 (2,9%)

    • 9 (2,0 %)

    • 0 (0%)

    • 22/451 (4,9%)

    • Trẻ trai

    • n =24

    • 11 (45,8%)

    • 5 (20,8%)

    • 2 (8,3%)

    • 18/24 (75%)

    • Nhận xét: Trẻ trai có nguyên nhân gây dậy thì sớm gặp ở mọi nhóm tuổi trong đó nhóm dưới 6 tuổi chiếm 45,8%, 6-8 tuổi là 20,8% và trên 8 tuổi là 8,3%. Ngược lại trẻ gái trên 8 tuổi chưa phát hiện thấy có nguyên nhân nào, còn lại 2,9% và 2% trẻ gái dậy thì sớm có nguyên ở nhóm dưới 6 tuổi và 6-8 tuổi.

    • Nhận xét: Tuổi dậy thì sớm ở nhóm trẻ trai có nguyên xuất hiện sớm hơn nhóm không có nguyên nhân, 4,69 ± 0,64 tuổi so với 7,37± 0,73 tuổi, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Tuổi xương, giá trị xét nghiệm testosteron tăng cao hơn ở nhóm trẻ có nguyên nhân và các triệu chứng khác như lông mu, trứng cá, chiều dài dương vật và thể tích tinh hoàn, tuy nhiên các dấu hiệu này không có sự khác biệt giữa 2 nhóm (p> 0,05).

    • Nhận xét: sự phát triển vú, lông mu, tốc độ phát triển chiều cao, mức độ tăng tuổi xương và các giá trị xét nghiệm ở cả hai nhóm trẻ gái đều ở mức dậy thì. Tuy nhiên không thấy sự khác nhau về triệu chứng lâm sàng cũng như chỉ số xét nghiệm giữa 2 nhóm trẻ gái dậy thì sớm có nguyên nhân và nhóm vô căn (p>0,05). Tuy nhiện lứa tuổi xuất hiện triệu chứng của nhóm vô căn muộn hơn nhóm có nguyên nhân là 7,91± 0,06 tuổi so với 5,39 ± 2,03 tuổi (p<0,05).

  • 3.5. Kết quả điều trị dậy trẻ gái thì sớm vô căn

    • Có 57 trẻ gái kết thúc điều trị:

    • - Thời gian điều trị từ 1 đến 5,8 năm, trung bình là 2,5±1,1 năm được đưa vào phân tích.

    • - Tuổi bắt đầu điều trị trung bình là 8,01± 1,07 tuổi và tuổi xương là 10,3±1,1.

    • - Tuổi kết thúc điều trị là 10,6 ± 0,5 tuổi.

    • - Tuổi xương khi kết thúc điều trị là: 11,82±0,84 tuổi

    • - Liều thuốc triptoreline (dephereline) trung bình là 3,74±0,01mg

    • Nhóm tuổi

    •  6 tuổi

    • 6-8 tuổi

    •  8 tuổi

    • Tổng

    • Trẻ gái (n)

    • 4 (7%)

    • 16 (28,1%)

    • 37 (64,9%)

    • 57 (100%)

  • 3.6. Hiệu quả điều trị trên các đặc tính sinh dục thứ phát

  • Chương 4

  • BÀN LUẬN

  • 4.1. Đặc điểm chung

    • 4.1.1. Tuổi và giới

    • 4.1.2. Thời gian và lý do đến khám bệnh

    • DTSTƯ có đặc trưng là sự phát triển tuần tự của vú và lông mu ở trẻ gái, phát triển tinh hoàn, dương vật rồi đến lông mu ở các trẻ trai. Ở trẻ gái do sự kích thích estrogen của niêm mạc âm đạo gây ra khí hư sinh lý, là một loại dịch màu trắng, không có mùi hôi, thường bắt đầu từ 6 -12 tháng trước khi có kinh nguyệt. Kinh nguyệt xảy ra, trung bình 2-2,5 năm sau khi bắt đầu tuổi dậy thì. Còn ở trẻ trai hầu như tất cả đều có sự gia tăng thể tích tinh hoàn ≥4 mL và chiều dài dương vật ≥ 2,5 cm khoảng 6 tháng trước khi xuất hiện lông mu. Trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian trung bình từ lúc xuất hiện triệu chứng đến khi đi khám ở trẻ trai thường sớm hơn trẻ gái (8,91,5 tháng so với 9,61,3 tháng). Theo Chemaitilly và cộng sự cũng báo cáo rằng thời gian từ khi có triệu chứng tới khi khám ở trẻ trai trung bình là 1 năm, trẻ gái là 0,9 năm [34]. Kết quả của chúng tôi có sự khác biệt với tác giả có thể do biểu hiện triệu chứng DTS ở trẻ gái thường kín đáo và ít được cha mẹ nhận biết hơn trẻ trai, bên cạnh đó còn do cỡ mẫu khác nhau nên cũng có thể làm cho kết quả nghiên cứu có thể khác nhau.

    • Bảng 3.5, 3.6, 3.7 và biểu đồ 3.3 và 3.4 cho thấy: ở trẻ trai, dương vật to là lý do đến khám sớm và nhiều nhất (50%), tiếp theo là biểu hiện trứng cá (33,4%), lông mu và giọng trầm (8,3%). Ở trẻ gái, vú to là triệu chứng khiến 86,2 % số trẻ đi khám bệnh, sau đó là dấu hiệu có kinh nguyệt (10,9 %), dịch nhày âm đạo (1,5%) và trứng cá 0,5%. Triệu chứng khám sớm nhất ở trẻ gái là xuất hiện kinh nguyệt với tỉ lệ 100% khám trước 6 tháng, vú to là lý do để trẻ đến khám nhiều nhất (86,2 %). Điều này cũng dễ lý giải bởi vì xuất huyết âm đạo được xem là một biểu hiện rất bất thường không chỉ ở trẻ nhỏ mà còn cả ở người lớn. Còn vú to ở trẻ gái cũng là dấu hiệu bố mẹ dễ nhận thấy nhất để đưa trẻ đi khám.

  • 4.2. Triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng của dậy thì sớm trung ương.

    • 4.2.1. Ở trẻ trai

      • 4.2.1.1. Đặc điểm lâm sàng

      • 4.2.1.2. Kết quả xét nghiệm

    • 4.2.2. Ở trẻ gái

      • 4.2.2.1. Đặc điểm lâm sàng

      • 4.2.2.2. Kết quả xét nghiệm

  • 4.3. Nguyên nhân của dậy thì sớm trung ương

    • 4.3.1. Ở trẻ trai

    • Trong nghiên cứu của chúng tôi (bảng 3.16), có 37,5% trẻ trai mắc DTSTƯ không tìm thấy nguyên nhân và 62,5% là có nguyên nhân trong đó 45,8% do u não. Trong nhóm u não, harmatoma là nguyên nhân quan trọng (8 ca hamartoma vùng dưới đồi (33,3%), 2 u tuyến yên (8,3%), 1 u tuyến tùng (4,2%); 16,7% do tăng sản thượng thận bẩm sinh (TSTTBS). Tổn thương não ở trẻ trai DTSTƯ gặp ở tỷ lệ nhiều hơn so với trẻ nữ cũng được ghi nhận trong y văn. De Sanctis và cộng sự tổng kết số liệu trong nghiên cứu đa trung tâm ở Ý và nhận thấy 27/45 trẻ trai DTSTƯ (60%) không tìm được căn nguyên và 18/45 (40%) trẻ trai DTSTƯ có nguyên nhân do tổn thương thần kinh trung ương. Các tổn thương thần kinh bao gồm hamartoma vùng dưới đồi, hamartoma củ xám, u xơ thần kinh typ 1 (type 1 neurofibromatosis), ependimoma, dị tật não [155]. Hamartoma vùng dưới đồi là nguyên nhân DTSTƯ ở 40%-90% trẻ trai [4].

    • Harmatoma vùng dưới đồi là nguyên nhân thường gặp nhất của dậy thì sớm trung ương [156]. Cơ chế harmatoma gây nên dậy thì sớm cũng dần được sáng tỏ, khối u tạo thành một "vùng dưới đồi phụ" nhận ra nhịp GnRH ở cổng tuyến yên, kích hoạt tiết GnRH sớm thông qua yếu tố có nguồn gốc thần kinh đệm tế bào hình sao, qua khớp thần kinh và/hoặc các cơ chế không khớp thần kinh [157]. Các dấu hiệu có thể gợi ý một chẩn đoán dậy thì sớm do harmatoma bao gồm: khởi phát dậy thì ở độ tuổi rất nhỏ, xét nghiệm hormon tăng cao tương ứng với dậy thì sớm, phát hiện một khối u đồng cường độ tín hiệu ở một vị trí điển hình trên MRI và trẻ có thể có hành vi bất thường, thiểu năng trí tuệ hoặc động kinh thể cười [156]. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng, harmatoma là dị tật bẩm sinh hiếm gặp (tỷ lệ 1-2 / 100 000). Tổn thương này thường kết hợp với dậy thì sớm, suy giảm nhận thức, động kinh khó điều trị và rối loạn hành vi. Trong thực tế, các biểu hiện khối u dưới đồi thị không giống nhau. Động kinh thể cười là dấu hiệu hiếm gặp, tỷ lệ hiện hành của động kinh liên quan đến khối u dưới đồi thị khoảng 1/ 200.000. Đôi khi động kinh thể cười có thể bị hiểu lầm như một em trẻ hay cười và việc chẩn đoán chính xác do harmatoma phải mất nhiều năm theo dõi [156]. Trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ có 01 trẻ trai chậm phát triển tinh thần, chưa ghi nhận được trường hợp động kinh thể cười có lẽ do số lượng bệnh nhân chưa nhiều, kích thước khối u không quá lớn và đây là nghiên cứu hồi cứu nên có thể có những điểm khác so với kết quả của các tác giả khác. Các khối u trong bài này đều được phát hiện bằng chụp chụp MRI, trên hình ảnh cộng hưởng từ T1, có đồng cường độ với chất xám. Được thể hiện rõ nhất trên thì T2 khi nó xuất hiện tổn thương cường độ cao đồng nhất. Đáng chú ý là Mahachoklertwattana P và cộng sự đã nghiên cứu mối liên quan giữa động kinh và harmatoma, đã chứng minh rằng harmatoma có đường kính từ 25mm trở lên đều bị các cơn động kinh [159]. Nghiên cứu của chúng tôi, kết quả chụp MRI sọ não thấy kích thước khối harmatoma của trẻ trai: 12,26,6 x 14,86,5 mm và trẻ gái: 14,27 11,88,8 x 12,9 9,28 mm, chứng tỏ kích thước khối u chưa phải là quá lớn để ảnh hưởng đến dấu hiệu thần kinh để gây nên những cơn động kinh giống như các tác giả trên. Bởi vì harmatoma của hệ thần kinh trung ương thường không phát triển và lành tính vì vậy việc phẫu thuật phải cân nhắc khi có các ảnh hưởng không phù hợp về sự phát triển của tuổi dậy thì. Hiện nay có những cách khác nhau để tiếp cận điều trị DTS do Harmatoma. Phương pháp điều trị bằng GnRH được công nhận là có thể ngăn chặn có hiệu quả quá trình dậy thì và theo dõi định kỳ bằng chụp MRI. Tuy nhiên trong trường hợp động kinh khó chữa hoặc u to chèn ép gây ứ nước não thất thì nên phẫu thuật. Stewart et al đã so sánh những bệnh nhân bị harmatoma được điều trị bằng phẫu thuật cắt bỏ với những trẻ được điều trị chất đồng vận GnRH và quan sát thấy không có sự khác biệt về tốc độ tăng trưởng và tốc độ phát triển xương. Họ cũng thấy tỷ lệ tăng trưởng trở lại bình thường và tỷ lệ phát triển xương đã giảm ở những bệnh nhân chỉ được điều trị bằng chất đồng vận GnRH. Do đó, nhóm tác giả khuyến cáo đề nghị sử dụng chất đồng vận GnRH để điều trị harmatoma vùng dưới đồi [160].

    • TSTTBS chiếm 16,7% ở trẻ nam DTSTƯ, theo Carel và cộng sự [42], một số nguyên nhân DTS ngoại biên hay DTS không phụ thuộc gonadotropin như u/khối tuyến thượng thận, tuyến sinh dục có thể gây tiết gonadotropin, hoạt hóa các đột biến trong con đường của gonadotropin, gây phơi nhiễm cơ thể với nồng độ cao steroid sinh dục. DTS ngoại biên có thể kích thích tiết gonadotropin theo nhịp và gây DTSTƯ. Trong nghiên cứu của chúng tôi có 4 trẻ trai DTSTW và TSTTBS. Trong số bệnh nhân TSTTBS nói chung, khoảng 1/3 số bệnh nhân TSTTBS là thể nam hóa đơn thuần và 2/3 số bệnh nhân là thể mất muối. Trong nhóm nghiên cứu của chúng tôi, trong số 4 bệnh nhân TSTTBS đã có 3 bệnh nhân có thể nam hóa đơn thuần và chỉ có 1 bệnh nhân thể mất muối. Các bệnh nhân TSTTBS thể nam hóa đơn thuần thường được chẩn đoán và điều trị TSTTBS muộn hơn so với bệnh nhân TSTTBS thể mất muối. Như vậy, do 3 bệnh nhân TSTTBS thể nam hóa được chẩn đoán và điều trị muộn và bệnh nhân thể mất muối được kiểm soát chưa chặt chẽ (vì bệnh nhân không đi khám lại trong 2 năm) nên các bệnh nhân bị phơi nhiễm với nồng độ cao steroid sinh dục trong thời gian dài dẫn đến DTSTƯ.

    • 4.3.2. Ở trẻ gái

    • 4.3.3. Đặc điểm lâm sàng theo nguyên nhân ở 2 giới

    • DTSTƯ là mối quan tâm chính đối với bác sĩ lâm sàng, vì nó có thể có sự tổn thương hệ thần kinh trung ương tiềm ẩn. Một trong những lý do để tách bệnh nhân mắc DTSTƯ thành 2 nhóm bệnh nhân có nguyên nhân và không thấy nguyên nhân là để xác định các đặc điểm lâm sàng hoặc xét nghiệm giúp các bác sĩ lâm sàng chú ý khi trong đánh giá bệnh nhân ban đầu. Sự chia nhóm này cũng cần thiết vì các phân nhóm này sẽ có những biểu hiện lâm sàng và sinh lý, bệnh lý khác nhau... Mô tả các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm theo nhóm nguyên nhân của 475 bệnh nhân DTSTƯ trong nghiên cứu này nhằm trả lời câu hỏi: thứ nhất, biểu hiện của các triệu chứng ban đầu có thay đổi theo nguyên nhân không? thứ hai, liệu các đặc điểm này cho phép phân biệt giữa các dạng DTS vô căn và có căn nguyên không, và cần làm gì để phân biệt chúng? Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỉ lệ cao có nguyên nhân ở nhóm trẻ dưới 6 tuổi gặp chung cả hai giới (bảng 3.18). Điều nầy phù hợp với khuyên cáo của hội nghị nội tiết Châu Âu 2009 là chụp MRI sọ não cho tất cả trẻ gái dưới 6 tuổi. So sánh đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm của trẻ trai ở nhóm có nguyên nhân và không có nguyên nhân (bảng 3.19) cho thấy tuổi dậy thì sớm ở nhóm trẻ trai có nguyên xuất hiện sớm hơn nhóm không có nguyên nhân, 4,69 ± 0,64 tuổi so với 7,37± 0,73 tuổi, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Tuổi xương, nồng độ testosteron tăng cao hơn ở nhóm trẻ có nguyên nhân và các triệu chứng khác như lông mu, trứng cá, chiều dài dương vật và thể tích tinh hoàn, tuy nhiên các dấu hiệu này không có sự khác biệt giữa 2 nhóm (p> 0,05). Còn ở trẻ gái (bảng 3.20) sự phát triển vú, lông mu, tốc độ phát triển chiều cao, mức độ tăng tuổi xương và các giá trị xét nghiệm ở cả hai nhóm trẻ gái đều ở mức dậy thì. Tuy nhiên không thấy sự khác nhau về triệu chứng lâm sàng cũng như chỉ số xét nghiệm giữa 2 nhóm trẻ gái dậy thì sớm có nguyên nhân và nhóm vô căn (p>0,05). Đặc biệt tuổi xuất hiện triệu chứng của nhóm vô căn muộn hơn nhóm có nguyên nhân là 7,91± 0,06 tuổi so với 5,39 ± 2,03 tuổi (P<0,05). Như vậy không có dấu hiệu lâm sàng và giá trị xét nghiệm nồng độ hormon nào cho phép phân biệt được trẻ DTSTƯ vô căn và có căn nguyên, trừ những trẻ có dấu hiệu thần kinh khi thăm khám, tuy nhiên tuổi dậy thì của nhóm có căn nguyên thường trước 6 tuổi, vì vậy hầu hết các tác giả đề nghị chụp sọ não cho tất cả trẻ gái có DTSTƯ xuất hiện trước lứa tuổi này [118].

  • 4.4. Kết quả điều trị dậy thì sớm vô căn ở trẻ gái

    • Trong số 451 trẻ gái DTSTƯ, có 57 trẻ DTSTƯ vô căn đã kết thúc điều trị được phân tích. Liều thuốc triptoreline (dephereline) trung bình là 3,74 ± 0,01mg. Thời gian điều trị từ 1 đến 5,8 (năm), trung bình là 2,5±1,1(năm) Tuổi bắt đầu điều trị trung bình là 8,01± 1,07 (tuổi) và tuổi xương 10,3  1,1 (tuổi). Tuổi kết thúc điều trị là 10,6 ± 0,5 tuổi (10-12 tuổi) và tuổi xương khi kết thúc điều trị là 11,82±0,84 tuổi (11 - 14 tuổi).

    • Tuổi bắt khởi phát dậy thì sớm và tuổi điều trị là những yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến hiệu quả chiều cao sau này. Kletter và cộng sự tổng kết kết quả điều trị 131 trẻ gái ở 10 trung tâm điều trị khác nhau, nếu dậy thì bắt đầu trước 6 tuổi thì chiều cao đạt được khi trưởng thành là 160,4 1,8 cm, nếu từ 6-8 tuổi chiều cao trưởng thành là 157,5 cm [119]. Một nghiên cứu tiến hành ở Ý năm 2008 trên 87 trẻ gái trong thời gian 3- 7,9 (năm), trung bình là 4,21,6(năm), Pasquino và cộng sự báo cáo tuổi bắt đầu điều trị trung bình là 8,4  1,5 (tuổi) và tuổi xương bắt đầu điều trị 11,1 1,6 (tuổi). Những trẻ này ngừng điều trị ở 12,61(tuổi) và tuổi xương tại thời điểm ngừng điều trị là 13,1 0,5 tuổi [121]. Nghiên cứu khác của Mo Kyung Jung và cộng sự (Hàn Quốc, 2014) thực hiện trên 59 trẻ gái điều trị DTSTƯ, tuổi trung bình khi điều trị là 8,70,78 (tuổi) và tuổi xương 10,21,60 (tuổi). Ngừng điều trị khi 10,600,76 tuổi và tuổi xương dừng điều trị là 11,90,54 tuổi [122]. Carel và cộng cũng sự khuyến cáo rằng tuổi muộn nhất để ngừng điều trị là 11 tuổi để đath tăng trưởng tối đa có thể [87]. Tuổi ngừng điều trị của chúng tôi là là 10,6 ± 0,5 tuổi (10 -12 tuổi) và tuổi xương khi kết thúc điều trị là 11,82±0,84 tuổi (11-14 tuổi). Kết quả của chúng tôi tương tự tác giả Hàn Quốc và khuyến cáo của Carel, trong khi đó tuổi xương và tuổi dừng điều trị thấp hơn nghiên cứu của Pasquino, điều này được lý giải do các nghiên cứu thực hiện với các cỡ mẫu khác nhau, đặc điểm dân tộc và thiết kết nghiên cứu khác nhau nên có thể có sự khác biệt như đã phân tích.

    • 4.4.1. Hiệu quả điều trị trên các đặc tính sinh dục thứ phát

    • Bình thường GnRH vùng dưới đồi kích thích các gonadotroph theo một nhịp điệu nhất định, khi sử dụng triptoreline (diphereline) để điều trị dậy thì sớm trung ương, thuốc này hoạt động bằng cách kích thích các gonadotroph tuyến yên một cách liên tục, thay vì bài tiết và kích thích theo nhịp sinh lý của GnRH ở vùng dưới đồi. Sự kích thích liên tục này làm ức chế gonadotropin, dẫn đến giảm sản sinh steroid tính dục, hiện tượng này được gọi là ức chế trục tuyến sinh dục - tuyến yên và biểu hiện trên lâm sàng là các đặc tính sinh dục thứ phát không phát triển thêm nữa. Sự tiến triển dậy thì sẽ bị coi là chậm khi giai đoạn của phát triển ngực, lông mu, hay cơ quan sinh dục ngừng phát triển trong ít nhất 6 tháng theo dõi trở lên. Tốc độ phát triển chiều cao được coi là vượt trội nếu như cao hơn 6(cm) mỗi năm. Nếu sự điều trị có hiệu quả, quá trình phát triển vú bị ức chế và chu kỳ kinh nguyệt ngừng lại cùng với tốc độ phát triển chiều cao và tốc độ tiến triển tuổi xương giảm xuống. Trong những tháng đầu sau khi điều trị, hầu hết trẻ gái đều cho thấy giảm kích thước vú cũng như kích cỡ buồng trứng và tử cung được đo bằng siêu âm, mất chu kỳ kinh nguyệt (nếu có), trong khi lông mu có xu hướng không thay đổi.

    • 4.4.2. Thay đổi nồng độ hormon trước và sau điều trị

    • 4.4.3. Hiệu quả trên kích thước tử cung

    • 4.4.4. Giảm tốc độ tăng trưởng chiều cao

    • 4.4.5. Ảnh hưởng đến chỉ số khối cơ thể

    • 4.4.6. Giảm tỉ lệ tuổi xương/tuổi thực

    • 4.4.7. Hiệu quả làm tăng chiều cao cuối cùng

    • Các hormon sinh dục có hoạt động cạnh tranh lẫn nhau lên sự phát triển chiều cao và cốt hóa sụn gây hậu quả ảnh hưởng đến chiều cao chính thức. Các nghiên cứu về tăng trưởng trong dậy thì sớm cho thấy trẻ có chiều cao chính thức khoảng - 2SD. Vì vậy, một trong những mục tiêu quan trọng của điều trị là cải thiện chiều cao cuối cùng [42],[61]. Sự tăng chiều cao cuối cùng so với chiều cao dự đoán ban đầu có thể dao động từ 3 đến 10 cm, mặc dù thực tế có thể tăng 4-6 cm sau 2-4 năm điều trị bằng GnRHa ở trẻ gái DTSTƯ. Arrigo và cộng sự nhấn mạnh rằng tăng chiều cao từ liệu pháp GnRHa cho đến khi đạt được chiều cao cuối cùng nói chung là khá hạn chế (trung bình 2,9 cm) ở trẻ gái có CPP tự phát vì nó phụ thuộc tuổi điều trị, chiều cao di truyền và thời gian điều trị [165]. Một phân tích từ 11 nghiên cứu về điều trị tăng chiều cao cuối cho thấy có sự dao động từ 1,8 đến 15,0 cm [166].

  • KẾT LUẬN

    • + Vú to là triệu chứng khiến 86,2 % số trẻ đi khám bệnh, sau đó là dấu hiệu ra máu âm đạo (10,9 %), dịch nhày âm đạo (1,5%) và trứng cá 0,5%. Và triệu chứng khám sớm nhất ở trẻ gái là ra máu âm đạo

    • 2. Đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm

    • 2.1. Trẻ trai

    • Tất cả trẻ trai trong nghiên cứu của chúng tôi đều có chiều dài dương vật và thể tích tinh hoàn phát triển ở mức dậy thì. Thể tích tinh hoàn trung bình là 7,16 ± 0,35 ml (từ 4 đến 20ml), chiều dài dương vật trung bình là 6,72±0,34 (cm) (từ 4 đến 10 cm) và chu vi dương vật là 7,15 ± 0,35 (cm). Trong số 24 trẻ nam, có 13 trẻ lông mu ở giai đoạn P1 chiếm 54,2%, 11 trẻ có lông mu từ P2 đến P3 chiếm 45,9%. Không có trẻ nào lông mu ở mức P4 và P5, 11 trẻ (45,8%) có xuất hiện trứng cá và chỉ có 6 (25%) số trẻ có thay đổi giọng nói trầm.

    • Tỉ lệ trẻ béo phì trong nhóm trẻ trai nghiên cứu là 29,4%, thừa cân là 16,6%, còn lại là bình thường chiếm 50%, thể trạng gầy chỉ có 4,2%. Tuổi xương lớn hơn tuổi thực trung bình là 3,10 ± 1,82 tuổi. Nồng độ testosteron cơ bản tại thời điểm chẩn đoán tăng cao ở mức dậy thì là:11,07 ±1 ,79 (nmol/L). Tất cả bệnh nhân không thấy hình ảnh bất thường trên siêu âm tinh hoàn.

    • 2.2. Trẻ gái

    • - Tuyến vú phát triển ở 446 bệnh nhân (98,9%), không phát triển tuyến vú gặp 5 bệnh nhân (1,1%). Đánh giá sự phát triển vú theo 5 mức độ của Tanner cho thấy trẻ gái có tuyến vú mức độ B2, B3, B4, B5 lần lượt chiếm 32,8%; 51,9%, 13,5%; 0,7%.

    • 3. Căn nguyên của DTS T Ư

    • 3.1. Trẻ trai

    • - Không tìm thấy nguyên nhân 37,5% trẻ trai mắc DTSTƯ

    • - Trẻ có nguyên nhân chiếm 62,5%, trong đó 45,8% do u não. Trong nhóm u não, harmatoma vùng dưới đồi là nguyên nhân quan trọng (8ca hamartoma (33,3%), 2 u tuyến yên (8,3%), 1 u tuyến tùng (4,2%); 16,7% do tăng sản thượng thận bẩm sinh.

    • 3.2. Trẻ gái

    • - 95,1% trẻ gái DTSTƯ không tìm thấy nguyên nhân;

    • - Có 4,7% do tổn thương não

    • - 0,2% do tăng sản thượng thận bẩm sinh.

    • 4. Hiệu quả điều trị

    • 57 trẻ DTSTƯ vô căn đã kết thúc điều trị. Liều thuốc triptoreline (dephereline) trung bình là 3,74 ± 0,01mg. Thời gian điều trị từ 1 đến 5,8 (năm), trung bình là 2,5±1,1 (năm) Tuổi bắt đầu điều trị trung bình là 8,01± 1,07 (tuổi) và tuổi xương 10,3  1,1 (tuổi). Tuổi kết thúc điều trị là 10,6 ± 0,5 tuổi và tuổi xương khi kết thúc điều trị là 11,82±0,84 tuổi.

    • -Thuốc tác dụng ức chế các đặc tính sinh dục phụ thứ phát: 100% số trẻ đã kết thúc điều trị đều phát triển tuyến vú từ giai đoạn 2 trở lên, mức độ tăng sự phát triển của vú không thay sau khi điều trị và mỗi năm tiếp theo chứng tỏ thuốc ức chế sự phát triển tuyến vú, kết quả này tương tự trên dấu hiệu lông mu. Sự ra máu âm đạo chấm dứt ngay tuần đầu sau mũi tiêm đầu tiên ở 6 trẻ gái

  • DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ

  • ĐƯỢC CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN

  • TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tài liệu cùng người dùng

  • Đang cập nhật ...

Tài liệu liên quan