BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - NGUYN TH MN Đánh giá kết điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp SAU 24 TUầN BằNG TOCILIZUMAB Chuyờn ngành : Nội khoa Mã số : 60720140 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người Hướng dẫn: PGS.TS Trần Thị Minh Hoa HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành luận văn này, tơi xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Hà Nội; Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập hồn thành luận văn Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Trần Thị Minh Hoa người thầy động viên dìu dắt, giành nhiều thời gian quý báu, trực tiếp dạy bảo kiến thức chuyên môn hướng dẫn giúp đỡ bước trưởng thành đường nghiên cứu khoa học hoạt động chuyên môn Tôi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ tận tình tập thể bác sĩ, y tá, Khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai suốt q trình tơi học tập nghiên cứu khoa Các thầy cô hội đồng chấm luận văn cho tơi những đóng góp q báu để hồn chỉnh luận văn Và cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới bố, mẹ gia đình,bạn bè đẫ động viên giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu hồn thành luận văn Tác giả luận văn Nguyễn Thị Mến LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Mến, học viên cao học khóa 24, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội Khoa, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS Trần Thị Minh Hoa Cơng trình khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật những cam kết Hà Nội, ngày 11 tháng 10 năm 2017 Học viên Nguyễn Thị Mến DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACR : American College of Rheumatology Hội thấp khớp học Hoa Kỳ ALT : Alanine aminotrasferase Ani-CCp : anti – cyclic citrulinated peptide antibodies Kháng thể kháng CCP AST : Aspartase aminotransferase BCTT : Bạch cầu trung tính CRP : Reactive Protein C – Protein C phản ứng DMARDs : Disease-modifying antirheumatic drugs Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm DSA : Disease Activity Scores – Điểm mức độ hoạt động bệnh ELISA : Enzyme linked immunosorbent assay EULAR : European League Against Rheumatism G6PD : Glucose phosphate dehydrogenase GPT : Glutamat pyruvat transaminase HAQ-DI : Health Assessmetn Question Disability Index IL-1 : interleukin-1 IL-10 : interleukin-10 IL-4 : interleukin-4 IL-6 : interleukin-6 MTX : Methotrexat RF : Rheumatoid factor – Yếu tố RF TB : Trung bình TĐML : Tốc độ máu lắng TNF-alpha : Tumor necrosisis factor-alpha – Yếu tố hoạt tử u VAS : Visual Analogue Score – Thang điểm VAS VKDT : Viêm khớp dạng thấp MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Đại cương bệnh viêm khớp dạng thấp .3 1.1.1 Lịch sử bệnh VKDT 1.1.2 Dịch tễ học bệnh VKDT 1.1.3 Nguyên nhân chế bệnh sinh bệnh VKDT 1.2 Triệu chứng học bệnh VKDT 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng .5 1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 1.3 Chẩn đoán bệnh VKDT 10 1.3.1 Chẩn đoán xác định 10 1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn 11 1.3.3 Chẩn đoán đợt tiến triển 12 1.4 Điều trị bệnh VKDT .14 1.4.1 Nguyên tắc điều trị 14 1.4.2 Điều trị triệu chứng 15 1.4.3 Điều trị 16 1.4.4 Các liệu pháp điều trị VKDT 18 1.5 Interleukin thuốc ức chế Interleukin (IL-6) .20 1.5.1 Đại cương IL-6 [41-42] .20 1.5.2 Vai trò IL-6 chế bệnh sinh VKDT 21 1.5.3 Thuốc ức chế IL-6 22 1.5.4 Hiệu tính an toàn tocilizumab qua nghiên cứu 27 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 Đối tượng nghiên cứu 31 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 31 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 31 2.1.3 Cỡ mẫu 32 2.2 Phương pháp nghiên cứu 32 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 32 2.2.2 Các biến số chỉ số nghiên cứu 33 2.3 Xử lý số liệu 38 2.4 Đạo đức nghiên cứu 38 2.5 Sơ đồ nghiên cứu 39 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 40 3.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân 40 3.1.1 Đặc điểm tuổi 40 3.1.2 Đặc điểm giới 41 3.1.3 Đặc điểm giai đoạn bệnh 41 3.1.4 Đặc điểm thời gian mắc bệnh 42 3.1.5.Tiền sử thuốc điều trị 42 3.2 Các chỉ số mức độ hoạt động bệnh thời điểm bắt đầu nghiên cứu 43 3.3 Các chỉ số đánh giá hiệu điều trị tocilizumab phối hợp với Methotrexate 44 3.3.1 Hiệu giảm đau theo thang điểm đau VAS 44 3.3.2 Hiệu thời gian cứng khớp buổi sáng 45 3.3.3 Hiệu điều trị qua số khớp đau 46 3.3.4 Hiệu điều trị qua số khớp sưng .46 3.3.5 Hiệu điều trị theo chỉ số Ritchie 47 3.3.6 Hiệu điều trị qua thang điểm HAQ 47 3.3.7 Hiệu điều trị qua chỉ số viêm 48 3.3.8 Hiệu điều trị qua DAS28 sử dụng CRP 49 3.3.9 Hiệu điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 24 tuần điều trị 49 3.3.10 Hiệu điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình .50 3.3.11 Hiệu điều trị qua giảm liều cắt liều Corticoid .50 3.4 Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh 51 3.4.1.Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP thời 24 tuần .51 3.4.2 Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28-CRP .52 3.4.3 Đánh giá cải thiện hoạt động bệnh theo ACR thời điểm 24 tuần 53 3.5 Các chỉ số đánh giá tính an tồn tác dụng khơng mong muốn tocilizumab phối hợp với Methotrexat 53 3.5.1 Các tác dụng không mong muốn 24 tuần điều trị 53 3.5.2 Xét nghiệm đánh giá chức gan, sau 24 tuần điều trị .54 3.5.3 Xét nghiệm đánh giá chức thận sau 24 tuần điều trị 55 3.5.4 Xét nghiệm tiểu cầu, bạch cầu trung tính Tiểu Cầu 24 tuần điều trị 56 3.5.5 Xét nghiệm mỡ máu .56 CHƯƠNG 4; BÀN LUẬN 57 4.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân 57 4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới nhóm bệnh nhân: 57 4.1.2 Đặc điểm giai đoạn bệnh nhóm bệnh nhân: .58 4.1.3 Đặc điểm thời gian mắc bệnh: 58 4.1.4.Tiền sử thuốc điều trị thời điểm nghiên cứu: .59 4.2 Các chỉ số mức độ hoạt động bệnh thời điểm bắt đầu nghiên cứu 59 4.3 Hiệu điều trị Tocilizumab phối hợp với Methotrexat .61 4.3.1 Hiệu giảm đau theo thang điểm đau VAS .61 4.3.2 Hiệu thời gian cứng khớp buổi sáng 62 4.3.3 Hiệu điều trị qua số khớp đau 63 4.3.4 Hiệu điều trị qua số khớp sưng .64 4.3.5 Hiệu điều trị theo chỉ số Ritchie 64 4.3.6 Hiệu điều trị qua thang điểm HAQ-DI 65 4.3.7 Hiệu điều trị qua chỉ số viêm: 66 4.3.8 Hiệu điều trị qua DAS28 sử dụng CRP 68 4.3.9 Hiệu điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 24 tuần điều trị 68 4.3.10 Hiệu điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình .69 4.3.11 Hiệu điều trị qua giảm liều thuốc điều trị: .70 4.4 Các chỉ số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh 71 4.4.1 Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP thời điểm 24 tuần 71 4.4.2 Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS28-CRP: 72 4.4.3 Đánh giá lui bệnh theo ACR thời điểm 24 tuần 73 4.5 Nhận xét tính an tồn tác dụng khơng mong muốn tocilizumab (Actemra) phối hợp với Methotrexat điều trị VKDT 74 4.5.1 Lâm sàng 74 4.5.2 Cận lâm sàng 76 KẾT LUẬN 79 KIẾN NGHỊ 80 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: phân bố bệnh theo giai đoạn steinbroker .41 Bảng 3.2: Thời gian mắc bệnh trung bình 42 Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo tiền sử thuốc điều trị 42 Bảng 3.4: Các chỉ số mức độ hoạt động bệnh thời điểm nghiên cứu 43 Bảng 3.5: Chỉ số Ritchie 47 Bảng 3.6: Tốc độ máu lắng thứ nhất 48 Bảng 3.7: Protein C phản ứng 48 Bảng 3.8: Hiệu điều trị qua thay đổi nồng độ RF 49 Bảng 3.9: Hiệu điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin 50 Bảng 3.10:Hiệu điều trị qua giảm liều Corticoid 50 Bảng 3.11: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP thời điểm 24 tuần .51 Bảng 3.12: Tác dụng không mong muốn .53 Bảng 3.13: Các biến chứng nhiễm khuẩn .54 Bảng 3.14: Chức gan sau 24 tuần điều trị 54 Bảng 3.15 Thay đổi nồng độ GOT/ GPT sau 24 tuần 55 Bảng 3.16: Chức thận sau 24 tuần điều trị 55 Bảng 3.17: Xét nghiệm bạch cầu trung tính, tiểu cầu 56 Bảng 3.18 Xét nghiệm mỡ máu .56 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi 40 Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh theo giới 41 Biểu đồ 3.3: Hiệu giảm đau theo thang điểm đau VAS 44 Biểu đồ 3.4: Hiệu thời gian cứng khớp buổi sáng 45 Biểu đồ 3.5: Hiệu điều trị qua số khớp đau .46 Biểu đồ 3.6: Hiệu điều trị qua số khớp sưng 46 Biểu đồ 3.7: Cải thiện thang điểm HAQ 47 Biểu đồ 3.8: Hiệu điều trị qua DAS28 sử dụng CRP 49 Biểu đồ 3.9: Hiệu điều trị qua giảm liều cắt liều corticoid 51 Biểu đồ 3.10: Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28-CRP .52 Biểu đồ 3.11: Cải thiện hoạt động bệnh theo ACR 53 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Sơ đồ tóm tắt Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp Hình 1.2: Hình ảnh biến dạng khớp bệnh VKDT Hình 1.3: Hình ảnh bào mòn xương Xquang bàn tay BN VKDT Hình 1.4 Vai trò IL-6 chế bệnh sinh VKDT 21 Hình 1.5 Cơ chế tác dụng tocilizumab 23 Hình 2.1 Thước đo VAS 34 79 Như nhóm điều trị Actemra+ Methotrexat có làm hạ bạch cầu tiểu cầu với tỉ lệ cao nhóm chứng chiếm tỉ lệ rất nhỏ không có ý nghĩa thống kê với p> 0,05, tương số nghiên cứu giới 4.5.2.4 Xét nghiệm mỡ máu sau 24 tuần điều trị nhóm can thiệp Trong nghiên cứu cúng tơi nhóm can thiệp có 32 bệnh nhân xét nghiệm mỡ máu, nhóm chứng có 16 bệnh nhân xét nghiệm mỡ máu Sau 24 tuần điều trị nhóm điều trị Actemra + Methotrexat có 18,7 % tăng cholesterol máu> 6,2 mmol/l, 15,6% tăng Triglycerid > 2,3 mmol/l, 3,1 % tăng LDLC>4,1 mmol/l cao so với nhóm chứng ( 6,25%, 12,5%, 3,13%) khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p> 0,05 Theo nghiên cứu Josef S Smolen cộng ( OPTION STUDY) đánh giá hiệu tocilizumab so với giả dược 623 bệnh nhân đáp ứng với MTX, sau 24 tuần nhóm điều trị Actemra+ Methotrexat có 21% tăng cholesterol toàn phần> 6,2 mmo/l cao nhóm chứng ( 4% )với p>0,05[50] Theo nghiên cứu G Jones cộng ( AMBITION STUDY) so sánh hiệu tocilizumab đơn độc với methotrexat đơn độc bệnh nhân VKDT có mức hoạt động bệnh từ trung bình đến mạnh, thời điểm 24 tuần nhóm nghiên cứu có 3,1 % bệnh nhân tăng LDL-C> 4,1 mmo/l cao nhóm chứng (0%) với p>0,05[49] Nghiên cứu có kết tăng cholesterol toàn phần LD-C tương tự nghiên cứu OPTION AMBITION Những bệnh nhân tăng cholesterol toàn phần nhóm can thiệp đáp ứng điều trị tốt với Statin Nhóm chứng không có bệnh nhân tăng cholesterol tồn phần LDL liên tục khơng phải điều trị thuốc hạ mỡ máu 80 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu đánh giá hiệu tính an toàn tocilizumab( actemra) phối hợp với MTX điều trị VKDT 32 bệnh nhân sau 24 tuần so sánh với 30 bệnh nhân điều trị MTX + HCQ Chúng rút kết luận sau: Tocilizumab kết hợp với methotrexat đạt hiệu tốt rõ rệt so với trước điều trị so với nhóm điều trị methotrexat + HCQ thể tất thơng số, có ý nghĩa thống kê với p