1 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm khớp dạng thấp (VKDT) bệnh khớp viêm mạn tính Đây bệnh mang tính chất xã hội thường gặp, diễn biến kéo dài làm tổn thương sụn khớp, hủy hoại xương gây dính khớp dẫn đến biến dạng khớp tàn phế, đặc biệt làm giảm tuổi thọ bệnh nhân Do đó, để giảm di chứng bệnh nhân đồng thời nâng cao chất lượng sống cho người bệnh vấn đề điều trị sớm tích cực cần thiết Hiện việc điều trị VKDT gặp khó khăn có nhiều nghiên cứu, nhiều loại thuốc khác nhau, song đến chưa có phác đồ hay loại thuốc điều trị mang lại kết tuyệt đối Nhóm thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh kinh điển (DEMARDs) methotrexat, hydroxychloroquine có vai trò quan trọng việc ổn định bệnh, song chưa đủ để kiểm soát bệnh nhiều trường hợp Chỉ phần ba số bệnh nhân bị VKDT điều trị thuốc DMARDs đạt thuyên giảm DAS 28 Ngày phát triển công nghệ sinh học đời nhiều thuốc điều trị nhắm vào quan đích gọi DMARDs sinh học, mở bước điều trị VKDT Trong tocilizumab thuốc sinh học có kháng thể đơn dòng ức chế yếu tố viêm interleukin-6 (một yếu tố viêm có vai trò quan trọng chế bệnh sinh VKDT) Tocilizumab ức chế tác động TL-6 cách gắn với thụ thể màng thụ thể hòa tan IL-6, khơng cho IL-6 tác động lên tế bào đích làm ức chế tác dụng sinh học TL-6 ngăn cản trình viêm phá hủy sụn khớp Trên giới, tocilizumab cấp phép sử dụng Châu âu năm 2009 với biệt dược RoACTEMRA để điều trị bệnh nhân bị bệnh VKDT khơng đáp ứng đáp ứng khơng hồn tồn với điều trị trước DMARDs thuốc kháng TNF-alpha Có nhiều nghiên cứu giới hiệu tính an tồn tocilizumab điều trị bệnh VKDT, nghiên cứu hầu hết kết hợp với methotrexat, đó: nghiên cứu LITHE (2011) thực bệnh nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với MTX Nghiên cứu RADIATE (2008) tiến hành bệnh nhân VKDT đáp ứng không đầy đủ với thuốc kháng TNFalpha Nghiên cứu TOWARD (2008) tiến hành bệnh nhân VKDT đợt tiến triển, không đáp ứng với điều trị trước DMARDs Các nghiên cứu cho thấy hiệu kiểm soát đợt tiến triển bệnh cải thiện chức vận động hạn chế phá hủy khớp nhóm bệnh nhân điều trị kết hợp tocilizumab với MTX Tại Việt Nam, tocilizumab (với biệt dược Actemra) có mặt từ tháng 4-2011 từ tháng 10-2011 đến sử dụng khoa Cơ Xương Khớp Bệnh viện Bạch Mai Cho đến có nghiên cứu hiệu tính an toàn tocilizumab điều trị VKDT nhiên thời gian nghiên cứu ngắn (12 tuần) nên chưa đánh giá hiệu kéo dài tính an tồn thuốc Chính chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đánh giá kết điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp sau 24 tuần tocilizumab” với mục tiêu: Đánh giá hiệu điều trị sau 24 tuần tocilizumab (Actemra) bệnh nhân VKDT khoa khớp Bệnh viện Bạch Mai Nhận xét tính an tồn tác dụng khơng mong muốn tocilizumab (Actemra) 24 tuần điều trị CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) 1.1.1 Khái niệm bệnh VKDT Viêm khớp dạng thấp bệnh tự miễn với tổn thương viêm màng hoạt dịch Bệnh diễn biến mạn tính kèm theo có đợt tiến triển với biểu sưng đau nhiều khớp, cứng khớp kèm theo sốt tổn thương nội tạng [1] 1.1.2 Dịch tễ học bệnh VKDT Bệnh VKDT gặp quốc gia giới, chiếm khoảng 1% dân số Tỷ lệ bệnh khoảng 0,5-1% dân số số nước châu Âu, khoảng 0,17-0,3% nước châu Á Ở Việt Nam tỷ lệ bệnh VKDT chiếm 0,5% dân số chiếm 20% bệnh khớp Bệnh thường gặp nữ giới với tỷ lệ nữ/nam thay đổi từ 2,5 đến Theo nghiên cứu tình hình bệnh tật khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai từ 1991-2000, bệnh viêm khớp dạng thấp chiếm tỷ lệ 21,94%, nữ chiếm 92,3%, lứa tuổi chiếm đa số từ 3665 (72,6%) 1.1.3 Nguyên nhân chế bệnh sinh bệnh VKDT Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, viêm khớp dạng thấp coi bệnh tự miễn với tham gia nhiều yếu tố nhiễm khuẩn di truyền Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp chưa rõ Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy màng hoạt dịch đóng vai trò bệnh viêm khớp dạng thấp Kháng nguyên tác nhân gây bệnh xâm nhập vào thể gây khởi phát chuỗi phản ứng miễn dịch, tế bào lympho T đóng vai trò then chốt Các tế bào lympho T, sau tiếp xúc với kháng nguyên, tập trung nhiều khớp bị ảnh hưởng giải phóng cytokin: IL-1, IL-4, IL-6,IL-10, TNF-alpha Vai trò cytokin tác động lên tế bào khác, có loại tế bào chủ yếu lympho B, đại thực bào tế bào nội mô mạch máu màng hoạt dịch Dưới tác động cytokin trên, tế bào lympho B sản xuất yếu tố dạng thấp có chất immunoglobulin, từ tạo phức hợp miễn dịch lắng đọng khớp gây tổn thương khớp Các cytokin hoạt hóa đại thực bào sản xuất cytokin khác gây kích thích tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn, nguyên bào xơ tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu Hậu qua trình hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầu xương sụn, cuối dẫn đến xơ hóa, dính biến dạng khớp Hình 1.1 Sơ đồ tóm tắt chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp 1.2 Triệu chứng học bệnh VKDT 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng Bệnh diễn biến mạn tính với đợt tiến triển Trong đợt tiến triển bệnh nhân thường sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt có biểu nội tạng • Biểu khớp: Vị trí khớp tổn thương: Thường gặp khớp ngón gần, bàn ngón, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân, khớp viêm thường đối xứng hai bên Tính chất khớp tổn thương: Trong giai đoạn tiến triển, khớp sưng đau, nóng, đỏ Đau kiểu viêm Các khớp ngón gần thường có dạng hình thoi Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng Trong đợt tiến triển, dấu hiệu cứng khớp buổi sáng thường kéo dài Biến dạng khớp: Nếu không điều trị bệnh nhân có nhiều đợt tiến triển liên tiếp, sau thời gian diễn biến mạn tính khớp nhanh chóng bị biến dạng: Bàn tay gió thổi, cổ tay hình lưng lạc đà, ngón tay hình cổ cò • Biểu toàn thân khớp: Hạt da (hạt dạng thấp - Rheumatoid nodules) Có thể có nhiều hạt Vị trí xuất hạt thường xương trụ gần khuỷu, xương chày gần khớp gối quanh khớp nhỏ bàn tay Tính chất hạt: chắc, khơng di động, khơng đau, không vỡ Các bệnh nhân Việt Nam gặp hạt (chỉ khoảng 4% số bệnh nhân có hạt da) Viêm mao mạch Biểu dạng hồng ban gan chân tay, tổn thương hoại tử tiểu động mạch quanh móng, đầu chi, tắc mạch lớn thực gây hoại thư Triệu chứng báo hiệu tiên lượng nặng Gân, cơ, dây chằng biểu nội tạng Các cạnh khớp teo giảm vận động Có thể gặp triệu chứng viêm gân (bao gân nhị đầu, gân gai, lồi cầu xương cánh tay, hội chứng De quervain ).Các biểu nội tạng (phổi, viêm màng phổi, tim, van tim, màng tim ) gặp, thường xuất đợt tiến triển Triệu chứng khác Hội chứng thiếu máu: Là triệu chứng chung VKDT, gặp 31,5% bệnh nhân VKDT có liên quan đến mức độ hoạt động bệnh thường q trình viêm mạn tính 1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 1.2.2.1 Hội chứng viêm sinh học Hội chứng viêm sinh học, biểu thông số sau: - Tốc độ máu lắng: Tăng đợt tiến triển, mức độ thay đổi tốc độ lắng máu phụ thuộc tình trạng viêm khớp - Tăng protein viêm: Ferritin, protein C phản ứng (CRP) tăng nhanh thể phản ứng lại tác nhân gây viêm sau giảm nhanh q trình viêm thoái lui Trong VKDT số bệnh khớp nói chung tăng CRP giai đoạn tiến triển bệnh 1.2.2.2 Các xét nghiệm miễn dịch Yếu tố dạng thấp (Rheumatoid Factor-RF): Ngày có nhiều phương pháp định tính định lượng RF, xong chủ yếu dùng phương pháp hấp thụ miễn dịch, ngưng kết hạt latex, quang kế miễn dịch Đánh giá kết quả: 50 - 75% bệnh nhân VKDT có RF dương tính Kháng thể kháng CCP (anti- CCP): Độ nhậy của anti - CCP VKDT khoảng từ 40 - 70%, cao RF giai đoạn sớm, độ đặc hiệu cao tới 98%, sử dụng test hệ (như CCP - 2) Ở bênh nhân có viêm khớp chưa rõ ràng, kháng thể kháng CCP dương tính yếu tố tiên đoán quan trọng bệnh VKDT, 90% bệnh nhân tiến triển thành VKDT vòng năm Anti - CCP dùng yếu tố để tiên lượng bệnh 1.2.2.3 Chẩn đốn hình ảnh Xquang thường quy Tổn thương bào mòn xương : Là tổn thương dạng khuyết xuất bờ rìa khớp, bề mặt khớp, tổn thương dạng giả nang Đây tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh theo ACR Hẹp khe khớp: Là tình trạng khoảng cách đầu xương tạo nên diện khớp bị hẹp lại Người ta thấy bệnh nhân VKDT phá hủy khớp xảy tốc độ nhanh năm đầu tiên: 93% bệnh nhân VKDT có bất thường hình ảnh xquang sau năm mắc bệnh Bào mòn Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương Xquang bàn tay VKDT bệnh nhân Ong Thị C (171210491) Cộng hưởng từ khớp tổn thương: Ngồi hình ảnh bào mòn, cộng hưởng từ phát hiện tượng phù xương tượng viêm màng hoạt dịch gây xung huyết vùng xương xâm nhập dịch rỉ viêm Siêu âm khớp tổn thương: Siêu âm phát tổn thương viêm màng hoạt dịch từ giai đoạn sớm bệnh VKDT, siêu âm phát hình ảnh bào mòn xương Có thể siêu âm khớp cổ tay khớp gối để phát tổn thương bệnh VKDT 1.3 Chẩn đoán bệnh VKDT 1.3.1 Chẩn đoán xác định Hiện áp dụng hai tiêu chuẩn để chẩn đốn VKDT tiêu chuẩn Hội thấp khớp học Hoa kỳ năm 1987 (ACR 1987) tiêu chuẩn EULAR/ACR2010 Theo tiêu chuẩn ACR1987 bệnh nhân chẩn đoán triệu chứng điển hình thường giai đoạn muộn, tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010 chẩn đoán bệnh giai đoạn sớm việc điều trị đạt hiệu tốt * Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn Hội thấp khớp học Hoa Kỳ năm 1987(ACR 1987) Thời gian cứng khớp buổi sáng kéo dài Viêm số 14 khớp sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân (hai bên) Trong có khớp thuộc vị trí sau: ngón gần, bàn ngón tay, cổ tay Có tính chất đối xứng Hạt da Yếu tố dạng thấp huyết (kỹ thuật đạt độ đặc hiệu 95%) dương tính Xquang điển hình khối xương cổ tay (hình bào mòn, chất khống đầu xương) Thời gian diễn biến bệnh phải tuần Chẩn đốn xác định có số yếu tố * Chẩn đoán xác định theo tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010 Các tiêu chuẩn khớp lớn 2-10 khớp lớn Khớp tổn thương 1-3 khớp nhỏ 4-10 khớp nhỏ >10 khớp nhỏ RF anti CCP Âm tính Dương tính thấp (Tăng 3 lần) CRP máu lắng Bình thường CRP máu lắng Tăng < tuần Thời gian mắc bệnh ≥ tuần Chẩn đoán VKDT tổng điểm ≥6 1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn Điểm 1 Steinbroker dựa vào chức vận động tổn thương X quang khớp để chia giai đoạn sau: - Giai đoạn 1: Tổn thương khu trú màng hoạt dịch, sưng đau phần mềm, Xquang chưa có thay đổi, bệnh nhân vận động gần bình thường - Giai đoạn 2: Tổn thương ảnh hưởng phần đến đầu xương, sụn khớp Trên Xquang có hình bào mòn, khe khớp hẹp Khả vận động bị hạn chế ít, tay nắm được, lại nạng - Giai đoạn 3: Tổn thương nhiều đầu xương, sụn khớp, dính khớp phần Khả vận động ít, bệnh nhân tự phục vụ sinh hoạt, khơng lại - Giai đoạn 4: Dính khớp biến dạng trầm trọng, hết chức vận động, tàn phế hoàn tồn 1.3.3 Chẩn đốn đợt tiến triển VKDT bệnh diễn biến mạn tính xen kẽ giai đoạn tiến triển cấp tính Trong giai đoạn tiến triển cấp tính thường sưng đau nhiều khớp, dẫn tới hậu dính biến dạng khớp Chẩn đốn giai đoạn tiến triển bệnh VKDT dựa lâm sàng số đánh giá mức độ hoạt động bệnh (DAS 28) bao gồm yếu tố sau: - Xác định mức độ đau theo VAS (Visual Analogue Score) Thang điểm VAS thang điểm đánh giá cường độ đau theo cảm giác chủ quan BN thời điểm nghiên cứu lượng hóa Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS sau: Từ 10 đến 40 điểm : Đau nhẹ Từ 50 đến 60 điểm : Đau trung bình Từ 70 đến 100 điểm : Đau nặng - Thời gian cứng khớp buổi sáng: Trong bệnh VKDT, khớp sưng đau kéo dài ngày, tăng nhiều đêm gần sáng, ngủ dậy người 10 bệnh thấy khớp có cảm giác cứng, bó chặt khớp, khó vận động Sau thời gian thấy mềm trở lại dễ vận động Dấu hiệu hay gặp hai bàn tay khớp gối Thời gian dài mức độ hoạt động bệnh nặng Một số tác giả cho thời gian cứng khớp buổi sáng đợt tiến triển bệnh 45 phút - Số khớp sưng, số khớp đau: Càng nhiều khớp sưng, đau mức độ hoạt động bệnh nặng Trong đợt tiến triển bệnh có ba khớp sưng đau theo tiêu chuẩn EULAR - Chỉ số Ritchie Chỉ số Ritchieđược đánh sau: Thầy thuốc dùng đầu ngón tay ấn lên diện khớp bệnh nhân với áp lực vừa phải Tổng cộng có 26 vị trí khớp Kết quả: Đau tối đa 78 điểm, hồn tồn khơng đau điểm, giai đoạn tiến triển bệnh từ điểm trở lên -Tình trạng viêm xét nghiệm: Tốc độ máu lắng, Protein C phản ứng (CRP) tăng cao đợt tiến triển Có hai loại tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển thường sử dụng nhiều lâm sàng Đó tiêu chuẩn theo EULAR theo DAS: Tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển theo EULAR Có khớp sưng tiêu chí sau: • Chỉ số Ritchie từ điểm trở lên • Cứng khớp buổi sáng 45 phút • Tốc độ máu lắng đầu 28mm Điểm mức độ hoạt động bệnh theo DAS 28 Công thức DAS 28 sử dụng protein C phản ứng (DAS 28-CRP) VI TÁC DỤNG PHỤ: Thời gian Tác dụng phụ Tại vị trí truyền Dị ứng thuốc,ngứa Nhiễm khuẩn Đau bụng Triệu chứng dày Nơn Rối loạn tiêu hóa Đau đầu,dhiệu cúm Chóng mặt Tăng huyết áp VII THUỐC ĐIỀU TRỊ Thời gian Chỉ số Actemra (mg/tháng) Methotrexat (mg/tuần) Cloroquin (viên/ngày) Corticoid (mg/ngày) NSAIDs (mg/ngày) Ngày Ngay sau truyền T0 T4 T4 T8 T8 T12 T12 T16 T16 T20 T20 T24 T24 : THANG ĐIỂM ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ KHUYẾT TẬT CỦA BỆNH NHÂN VKDT (HAQ 20 – Item Disability Scale) Ông (Bà) đánh dấu vào câu trả lời phù hợp Tại thời điểm tại, ơng (bà) có khả làm công việc không MẶC QUẦN ÁO Dễ dàng Hơi khó Rất khó điểm khăn khăn Không thể làm điểm điểm điểm     1.Tự mặc quần áo, buộc dây giày     Tự gội đầu SỰ TRỞ DẬY     Đứng dậy từ ghế khơng có tay vịn     Vào khỏi giường ĂN UỐNG     Cắt miếng thịt đĩa thức ăn     6.Nâng ly nước lên miệng để uống     Giật nắp hộp sữa giây ĐI BỘ     Đi mặt phẳng     Leo khoảng bậc thang ĐÁNH DẤU VÀO SỰ TRỢ GIÚP HAY DỤNG CỤ MÀ BẠN THƯỜNG DÙNG CHO CÁC HOẠT ĐỘNG TRÊN  Dụng cụ để mặc quần áo giày  Nạng  Gậy Dụng cụ khác Ghế đặc biệt Xe lăn Người Đánh dấu vào phạm trù mà bạn thường xuyên cần đến trợ giúp người khác Mặc quần áo Sự trở dậy Ăn uống Đi lại VỆ SINH CÁ NHÂN     10.Tự tắm rửa     11 Sử dụng bồn tắm     12 Ngồi xuống đứng lên khỏi bồn cầu VỚI TAY     13 Với nhấc xuống vật nặng khoảng 2kg(5 pounds) đầu bạn     14 Cúi xuống để nhặt quần áo sàn nhà SỰ CẦM NẮM     15 Mở cửa ô tô     16 Mở nắp lọ mứt mở trước     17 Mở khóa vòi nước SỰ HOẠT ĐỘNG     18 Đi chợ     19 Ra, vào ô tô     20 Làm việc vặt nhà hút bụi, quét sân ĐÁNH DẤU VÀO SỰ TRỢ GIÚP HAY DỤNG CỤ MÀ BẠN THƯỜNG XUYÊN PHẢI SỬ DỤNG CHO CÁC HOẠT ĐỘNG TRÊN Bồn cầu có tay nắm Bồn tắm có vịn Dụng cụ để với Bồn tắm có ghế ngồi Tay vịn nhà tắm Dụng cụ mở hộp ĐÁNH DẤU VÀO CÁC PHẠM TRÙ MÀ BẠN THƯỜNG XUYÊN CẦN SỰ GIÚP ĐỠ CỦA NGƯỜI KHÁC Vệ sinh Cầm nắm mở hộp Với tay Các công việc vặt Tổng điểm……………………………………… Thang điểm đánh giá mức độ khuyết tật bệnh nhân James F Fries cộng tai trường đại học Stanford xây dựng nên từ năm 1978và xuất lần năm 1980 Đây bảng đánh giá chức vận động trở thành cơng cụ hữu ích nhiều lĩnh vực bệnh tật khác bệnh xương khớp.Đây câu hỏi có độ tin cậy cao, có giá trị pháp lý có khả ứng dụng cao đặc biệt nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng bệnh xương khớp VKDT, viêm khớp vẩy nến, Viêm cột sống dính khớp, viêm khớp tự phát thiếu niên … Thang điểm đánh giá mức độ khuyết tật vận động bệnh nhân thang điểm đánh giá mức độ đau bệnh nhân sử dụng rộng rãi nghiên cứu thực nghiệm quan sát Thang điểm có độ nhạy cao đánh giá thay đổi mức độ bệnh hoạt động có giá trị tiên lượng mức độ khuyết tật tương lai Thang điểm HAQ có tương quan chặt chẽ với triệu chứng lâm sàng xét nghiệm.Cách sử dụng thang điểm HAQ linh hoạt tiện lợi, vấn trực tiếp, qua điện thoại gủi email cho bệnh nhân tự điền Thang điểm gồm phạm trù 1) Mặc quần áo, 2) Sự trở dậy, 3) ăn uống, 4) Đi bộ, 5) vệ sinh thân thể, 6) Tầm với, 7) cầm nắm vặn, 8) Các hoạt động thường ngày Trong phạm trù, bệnh nhân đánh dấu vào thích hợp mức độ vận động bệnh nhân tuần vừa qua Cách cho điểm: Khơng gặp khó khăn = điểm Rất khó khăn Hơi khó khăn Khơng thể làm = điểm = điểm = điểm Điểm HAQ mức độ khuyết tât vận động bệnh nhân tổng điểm phạm trù chia cho số phạm trù trả lời, điểm giao động từ đến điểm Nếu có phạm trù khơng có câu trả lời, khơng tính điểm .0= Khơng cần trợ giúp 1= Cần dụng cụ trợ giúp đặc biệt 2= Cần trợ giúp người khác 3= Cần trợ giúp dụng cụ đặc biệt người khác BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - NGUYỄN THỊ MẾN Đánh giá kết điều trị bệnh viêm khớp dạng thÊp SAU 24 TUÇN B»NG TOCILIZUMAB Chuyên ngành : Nội khoa Mã số : 60720140 LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn: PGS.TS Trần Thị Minh Hoa HÀ NỘI - 2017 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học, Bộ mơn Nội - Trường Đại học Y Hà Nội; Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai, Khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt q trình học tập hồn thành luận văn Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Trần Thị Minh Hoa người thầy ln động viên dìu dắt, giành nhiều thời gian quý báu, trực tiếp dạy bảo kiến thức chuyên môn hướng dẫn giúp đỡ bước trưởng thành đường nghiên cứu khoa học hoạt động chuyên môn Tôi xin chân thành cảm ơn giúp đỡ tận tình tập thể bác sĩ, y tá, Khoa Cơ xương khớp Bệnh viện Bạch Mai suốt q trình tơi học tập nghiên cứu khoa Tôi xin chân thành cảm ơn thầy cô hội đồng chấm luận văn cho tơi đóng góp q báu để hoàn chỉnh luận văn Và cuối cùng, tơi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới bố, mẹ gia đình, bạn bè động viên giúp đỡ tơi suốt q trình học tập nghiên cứu hoàn thành luận văn Tác giả luận văn Nguyễn Thị Mến LỜI CAM ĐOAN Tôi Nguyễn Thị Mến, học viên cao học khóa 24, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nội Khoa, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn PGS.TS.Trần Thị Minh Hoa Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 20 tháng 10 năm 2017 Học viên Nguyễn Thị Mến DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACR : American College of Rheumatology Hội thấp khớp học Hoa Kỳ Ani-CCP : Anti – cyclic citrulinated peptide antibodies Kháng thể kháng CCP AST : Aspartase aminotransferase ALT : Alanine aminotransferase G6PD : Glucose phosphate dehydrogenase BCTT : Bạch cầu trung tính CRP : Reactive Protein C – Protein C phản ứng DMARDs : Disease-modifying antirheumatic drugs Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm DAS : Disease Activity Scores – Điểm mức độ hoạt động bệnh ELISA : Enzyme linked immunosorbent assay EULAR : European League Against Rheumatism HAQ-DI : Health Assessmetn Question Disability Index IL-1 : Interleukin-1 IL-10 : Interleukin-10 IL-4 : Interleukin-4 IL-6 : Interleukin-6 MTX : Methotrexat RF : Rheumatoid factor – Yếu tố RF TB : Trung bình TĐML : Tốc độ máu lắng TNF-alpha : Tumor necrosisis factor-alpha – Yếu tố hoạt tử u VAS : Visual Analogue Score – Thang điểm VAS VKDT : Viêm khớp dạng thấp ULN : Upper limit of normal – Giới hạn bình thường XN : Xét nghiệm MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đại cương bệnh viêm khớp dạng thấp (VKDT) 1.1.1 Khái niệm bệnh VKDT 1.1.2 Dịch tễ học bệnh VKDT 1.1.3 Nguyên nhân chế bệnh sinh bệnh VKDT 1.2 Triệu chứng học bệnh VKDT 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 1.2.2 Triệu chứng cận lâm sàng 1.3 Chẩn đoán bệnh VKDT 1.3.1 Chẩn đoán xác định Hiện áp dụng hai tiêu chuẩn để chẩn đốn VKDT tiêu chuẩn Hội thấp khớp học Hoa kỳ năm 1987 (ACR 1987) tiêu chuẩn EULAR/ACR2010 Theo tiêu chuẩn ACR1987 bệnh nhân chẩn đốn triệu chứng điển hình thường giai đoạn muộn, tiêu chuẩn EULAR/ACR 2010 chẩn đốn bệnh giai đoạn sớm việc điều trị đạt hiệu tốt 1.3.2 Chẩn đoán giai đoạn 1.3.3 Chẩn đoán đợt tiến triển 1.4 Điều trị bệnh VKDT 11 1.4.1 Nguyên tắc điều trị 11 1.4.2 Điều trị triệu chứng 12 1.4.3 Điều trị 13 1.4.4 Các liệu pháp điều trị VKDT 16 1.5 Interleukin thuốc ức chế Interleukin (IL-6) 17 1.5.1 Đại cương IL-6 17 1.5.2 Vai trò IL-6 chế bệnh sinh VKDT 18 1.5.3 Thuốc ức chế IL-6: Tocilizumab (Actemra) 19 1.5.4 Hiệu tính an tồn tocilizumab qua nghiên cứu 23 CHƯƠNG 27 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Đối tượng nghiên cứu 27 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân 27 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 27 2.1.3 Cỡ mẫu: Chọn mẫu thuận tiện Chọn n=32 cho nhóm nghiên cứu, n= 30 cho nhóm chứng 28 2.2 Phương pháp nghiên cứu 28 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28 2.2.2 Các biến số số nghiên cứu 29 2.3 Xử lý số liệu 34 2.4 Đạo đức nghiên cứu 35 2.5 Sơ đồ nghiên cứu 36 CHƯƠNG 37 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37 3.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân 37 3.1.1 Đặc điểm tuổi 37 3.1.2 Đặc điểm giới 38 3.1.3 Đặc điểm giai đoạn bệnh 38 3.1.4 Đặc điểm thời gian mắc bệnh 38 3.1.5 Tiền sử thuốc điều trị 39 3.2 Các số mức độ hoạt động bệnh thời điểm bắt đầu nghiên cứu (T0) 39 3.3 Các số đánh giá hiệu điều trị sau 24 tuần tocilizumab 41 3.3.1 Hiệu giảm đau theo thang điểm đau VAS 41 3.3.2 Hiệu thời gian cứng khớp buổi sáng 41 3.3.3 Hiệu điều trị qua số khớp đau 42 3.3.4 Hiệu điều trị qua số khớp sưng 42 3.3.5 Hiệu điều trị theo số Ritchie 42 3.3.6 Hiệu điều trị qua thang điểm HAQ 43 3.3.7 Hiệu điều trị qua số viêm 43 3.3.8 Hiệu điều trị qua DAS28 sử dụng CRP 44 3.3.9 Hiệu điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 24 tuần điều trị 45 3.3.10 Hiệu điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình 45 3.3.11 Hiệu điều trị qua giảm liều cắt liều corticoid 46 3.4 Các số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh 47 3.4.1 Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP sau 24 tuần 47 3.4.2 Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS 28-CRP 48 3.4.3 Đánh giá cải thiện hoạt động bệnh theo ACR sau 24 tuần 48 3.5 Các số đánh giá tính an tồn tác dụng khơng mong muốn tocilizumab phối hợp với methotrexat 49 3.5.1 Các tác dụng không mong muốn 24 tuần điều trị 49 3.5.2 Xét nghiệm đánh giá chức gan sau 24 tuần điều trị 50 3.5.3 Xét nghiệm đánh giá chức thận sau 24 tuần điều trị 51 3.5.4 Xét nghiệm tiểu cầu, bạch cầu trung tính tiểu cầu 24 tuần điều trị 51 3.5.5 Xét nghiệm mỡ máu 51 CHƯƠNG 53 BÀN LUẬN 53 4.1 Đặc điểm chung nhóm bệnh nhân 53 4.1.1 Đặc điểm tuổi, giới nhóm bệnh nhân 53 4.1.2 Đặc điểm giai đoạn bệnh nhóm bệnh nhân 54 4.1.3 Đặc điểm thời gian mắc bệnh 54 4.1.4 Tiền sử thuốc điều trị thời điểm nghiên cứu 55 4.2 Các số mức độ hoạt động bệnh thời điểm bắt đầu nghiên cứu 55 4.3 Hiệu điều trị sau 24 tuần tocilizumab 57 4.3.1 Hiệu giảm đau theo thang điểm đau VAS 57 4.3.2 Hiệu thời gian cứng khớp buổi sáng 58 4.3.3 Hiệu điều trị qua số khớp đau 59 4.3.4 Hiệu điều trị qua số khớp sưng 60 4.3.5 Hiệu điều trị theo số Ritchie 60 4.3.6 Hiệu điều trị qua thang điểm HAQ-DI 61 4.3.7 Hiệu điều trị qua số viêm 62 4.3.8 Hiệu điều trị qua DAS28 sử dụng CRP 63 4.3.9 Hiệu điều trị qua thay đổi nồng độ RF sau 24 tuần điều trị 64 4.3.10 Hiệu điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin trung bình 65 4.3.11 Hiệu điều trị qua giảm liều thuốc điều trị 66 4.4 Các số đánh giá cải thiện hoạt động bệnh 67 4.4.1 Đánh giá tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP sau 24 tuần 67 4.4.2 Cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR dựa vào DAS28-CRP: 68 4.4.3 Đánh giá lui bệnh theo ACR sau 24 tuần 69 4.5 Nhận xét tính an tồn tác dụng không mong muốn tocilizumab (Actemra) 70 4.5.1 Lâm sàng 70 4.5.2 Cận lâm sàng 72 KẾT LUẬN 76 KIẾN NGHỊ 78 TÀI LIỆU THAM KHẢO 79 PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1: Phân bố bệnh theo giai đoạn steinbroker 38 Bảng 3.2: Thời gian mắc bệnh trung bình 38 Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo tiền sử thuốc điều trị 39 Bảng 3.4: Các số mức độ hoạt động bệnh thời điểm nghiên cứu 39 Bảng 3.5: Hiệu điều trị qua số khớp đau 42 Bảng 3.6: Hiệu điều trị qua số khớp sưng 42 Bảng 3.7: Chỉ số Ritchie 42 Bảng 3.8: Tốc độ máu lắng thứ 43 Bảng 3.9: Protein C phản ứng 44 Bảng 3.10: Hiệu điều trị qua thay đổi nồng độ RF 45 Nhận xét: Tại thời điểm nghiên cứu nồng độ RF trung bình nhóm can thiệpcao nhóm chứng với p=0.001 Nhưng sau 24 tuần nhóm can thiệp lại có nồng độ RF trung bình thấp so với trước điều trị thấp so với nhóm chứng khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p= 0,632, nồng độ RF nhóm chứng tăng so với trước điều trị p= 0,433 45 Bảng 3.11: Hiệu điều trị qua thay đổi lượng Hemoglobin 46 Bảng 3.12: Hiệu điều trị qua giảm liều corticoid 46 Bảng 3.13: Tỷ lệ lui bệnh theo DAS28-CRP sau 24 tuần 47 Bảng 3.14: Tác dụng không mong muốn 49 Bảng 3.15: Các biến chứng nhiễm khuẩn 49 Bảng 3.16: Chức gan sau 24 tuần điều trị 50 Bảng 3.17: Chức thận sau 24 tuần điều trị 51 Bảng 3.18: Xét nghiệm bạch cầu trung tính, tiểu cầu 51 Bảng 3.19: Xét nghiệm mỡ máu 51 Tại thời điểm nghiên cứu nồng độ RF trung bình nhóm can thiệp cao nhóm chứng với p=0,001 Nhưng sau 24 tuần nhóm can thiệp lại có nồng độ RF trung bình thấp so với trước điều trị thấp so với nhóm chứng khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p= 0,632, nồng độ RF nhóm chứng tăng so với trước điều trị p= 0,433 64 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh theo nhóm tuổi 37 Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh theo giới 38 Biểu đồ 3.3: Hiệu giảm đau theo thang điểm đau VAS 41 Biểu đồ 3.4: Hiệu thời gian cứng khớp buổi sáng 41 Biểu đồ 3.5: Cải thiện thang điểm HAQ 43 Biểu đồ 3.6: Hiệu điều trị qua DAS28 sử dụng CRP 45 Biểu đồ 3.7: Hiệu điều trị qua giảm liều cắt liều corticoid 47 Biểu đồ 3.8: Mức độ cải thiện hoạt động bệnh theo EULAR 48 dựa vào DAS 28-CRP 48 Biểu đồ 3.9: Cải thiện hoạt động bệnh theo ACR 49 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Sơ đồ tóm tắt chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp Hình 1.2: Hình ảnh bào mòn xương Xquang bàn tay VKDT bệnh nhân Ong Thị C (171210491) Hình 1.3 Vai trò IL-6 chế bệnh sinh VKDT 18 20 Hình 1.4: Cơ chế tác dụng tocilizumab (Actemra) [44] 20 Hình 2.1 Thước đo VAS 30 4,7,18,20,30,37,38,41,43,45,47-49,90 1-3,5,6,8-17,19,21-29,31-36,39,40,42,44,46,50-89,91- ... (12 tuần) nên chưa đánh giá hiệu kéo dài tính an tồn thuốc Chính chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài Đánh giá kết điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp sau 24 tuần tocilizumab với mục tiêu: Đánh. .. tiêu: Đánh giá hiệu điều trị sau 24 tuần tocilizumab (Actemra) bệnh nhân VKDT khoa khớp Bệnh viện Bạch Mai Nhận xét tính an tồn tác dụng khơng mong muốn tocilizumab (Actemra) 24 tuần điều trị 3... ứng Phần lớn bệnh nhân (67%) chưa điều trị với MTX Actemra dùng đơn trị với liều 8mg/kg tuần Nhóm so sánh MTX Kết cho thấy sau 24 tuần điều trị số DAS28 giảm rõ rệt nhóm điều trị Tocilizumab có