29-Dec-16 Khái niệm LƠ-XÊ-MI CẤP Khái niệm Sự tăng sinh tích luỹ tế bào tế bào ác tính dẫn đến hai hậu quả: • Sinh máu bình thường bị giảm sút gây nên tình trạng suy tuỷ xương dẫn đến thiếu máu, nhiễm trùng chảy máu; • Các tế bào ác tính lan tràn máu, thâm ngấm vào quan làm tăng thể tích quan gan, lách, hạch to, phì đại lợi, đau xương • Lơ-xê-mi (LXM) cấp nhóm bệnh máu ác tính Đặc trưng bệnh tăng sinh loại tế bào non chưa biệt hố biệt hố (tế bào blast), nguồn gốc tuỷ xương Thuật ngữ • LXM cấp dòng tủy (acute myelogenous leukemia – AML) • LXM cấp thể tiền tủy bào (acute promyelocytic leukemia – APL) • LXM cấp dòng lympho (acute lymphoblastic leukemia – ALL) Nguyên nhân Ngun nhân • Tia xạ: Tia xạ gây tổn thương vật liệu di truyền gây suy giảm miễn dịch Ví dụ: tỷ lệ mắc LXM cấp cao sau vụ nổ hạt nhân nhóm người điều trị tia xạ • Hố chất: nhóm Benzen, tác nhân alkyl hố • Virus: Virus HTLV1, HTLV2 gây LXM tế bào T người • Yếu tố di truyền: có số bệnh di truyền làm tăng nguy mắc LXM cấp: hội chứng Down, hội chứng Bloom, thiếu máu Fanconi, bệnh thiếu hụt miễn dịch bẩm sinh • Enzyme chuyển hóa carcinogen, ví dụ enzyme chuyển hóa dẫn chất benzene làm tăng nguy AML • LXM cấp thứ phát sau ung thứ khác: MDS, MPD, u lympho • LXM cấp thứ phát sau dùng thuốc hóa chất: tác nhân alkyl hóa topoisomerase-II inhibitors 29-Dec-16 Bệnh sinh • Hoạt hóa gen kiểm sốt sinh sản biệt hóa tế bào thơng qua đột biến gen NST • Hậu tăng sinh tế bào blast, bất thường chức chết theo chương trình (apoptosis) suy tủy thứ phát Bệnh sinh Đột biến lớp I Giả thuyết đột biến kép gây lơ-xê-mi Đột biến lớp I Đột biến lớp II Đột biến lớp II Đột biến lớp III Đột biến lớp v Đột biến lớp IV Bất thường biệt hóa apoptosis Bất thường sinh sản 8/54 Triệu chứng lâm sàng • Hội chứng thiếu máu: xảy nhanh, nặng dần với biểu da xanh, mệt mỏi, hoa mắt chóng mặt, nhịp tim nhanh Thường khơng cân xứng với tình trạng xuất huyết • Hội chứng xuất huyết: xuất huyết tự nhiên, hay gặp da - niêm mạc (chấm, nốt, đám, mảng xuất huyết, chảy máu mũi, chảy máu chân …), nội tạng (xuất huyết đường tiêu hoá, tiết niệu, sinh dục, não - màng não ) • Hội chứng nhiễm trùng: Sốt, viêm loét miệng họng, viêm phổi, nhiễm trùng da Triệu chứng lâm sàng • Hội chứng thâm nhiễm: Gan to, lách to, hạch to, phì đại lợi , thâm nhiễm da, đau xương • Tồn trạng: mệt mỏi gày sút, suy sụp nhanh Xét nghiệm Xét nghiệm Máu ngoại vi Tuỷ xương: • Thiếu máu bình sắc, hồng cầu kích thước bình thường, hồng cầu lưới giảm • Bạch cầu: số lượng bạch cầu thường tăng, bình thường giảm • Cơng thức bạch cầu thường gặp tỷ lệ tế bào blast Tiểu cầu: số lượng giảm • Tuỷ đồ xét nghiệm định chẩn đốn: • Tăng sinh tế bào blast  20% tế bào có nhân tuỷ xương • Số lượng tế bào tuỷ: thường tăng bình thường , giảm • Các dòng hồng cầu , bạch cầu hạt mẫu tiểu cầu bị lấn át • Sinh thiết tủy: Chỉ định trường hợp chọc hút tuỷ thấy tuỷ nghèo tế bào 29-Dec-16 Hóa học tế bào Dấu ấn miễn dịch Đặc điểm nhuộm hố học Dòng hạt tế bào Dòng mono Dòng lympho Dòng hồng cầu Peroxydase Dương tính Dương tính yếu Âm tính Âm tính Soudan đen Dương tính Dương tính yếu Âm tính Âm tính Esteraza khơng đặc hiệu Dương tính yếu Dương tính Âm tính Âm tính Esteraza khơng đặc hiệu có chất ức chế NaF Dương tính Âm tính Âm tính Âm tính PAS Âm tính/ Dương tính nhẹ lan tỏa Âm tính/ Dương tính nhẹ lan tỏa Dương tính (hạt cục) Âm tính/ Dương tính nhẹ lan tỏa Dấu ấn miễn dịch • 85% ALL thuộc dòng lympho B (1) pro-B ALL, TDT (+), CD10 (CALLA) (-), surface Ig (-); (2) precursor B ALL, TDT (+), CD10 (CALLA) (+), surface Ig (-); (3) mature B cell (Burkitt) ALL, TdT (-), surface Ig (+) • Sử dụng kháng thể đặc hiệu cho loại kháng nguyên màng tế bào • Đặc trưng miễn dịch dòng: – Tế bào gốc: CD34 – CD117 (c-kit): tế bào dòng tủy/tế bào gốc) – Dòng hạt: CD13, CD15, CD 33, HLA-DR – Dòng mono: CD13, CD15, CD33, CD14 – Dòng mẫu tiểu cầu: CD41 (Platelet glycoprotein IIb/IIIa complex), CD61 (Platelet glycoprotein IIIa) – Dòng hồng cầu: Glycophorin A Chẩn đốn Chẩn đốn xác định • Dựa vào triệu chứng lâm sàng; • Dựa vào triệu chứng cận lâm sàng: xét nghiệm tuỷ đồ thấy tế bào blast  20% tế bào có nhân tuỷ • 15% ALL thuộc dòng lympho T (1) T sớm surface CD3 (-), cytoplasmic CD3 (+), (CD4-, CD8-): (CD4+, CD8+) (2) T muộn: surface CD3 (+), CD1a (-) CD4 CD8 (+), (-) Chẩn đoán Chẩn đốn thể bệnh • Bảng xếp loại FAB kết hợp tiêu chuẩn hình thái, hố học tế bào • Theo phân loại FAB, LXM cấp gồm nhóm lớn LXM cấp dòng tuỷ LXM cấp dòng lympho • LXM cấp dòng tuỷ gồm thể (M0-M7) • LXM cấp dòng lympho gồm thể (L1-L3) • Hiện chuyển sang sử dụng phân loại WHO AML: Phân loại WHO 2008 LXM cấp dòng tuỷ có bất thường vật chất di truyền tái diễn: + LXM cấp dòng tủy với t(8;21)(q22;q22): Gen AML1/ETO + LXM cấp dòng tủy với inv(16)(p13.1q22): Gen CBFβ/MYH11 + LXM cấp tiền tủy bào với t(15;17)(q22;q12): Gen PML/RARα + LXM cấp dòng tủy với t(9;11)(p22;q23): Gen MLLT3/MLL 29-Dec-16 AML: Phân loại WHO 2008 - LXM cấp dòng tuỷ có bất thường vật chất di truyền tái diễn (tiếp): + LXM cấp dòng tủy với t(6;9)(p23;q34): Gen DEK/NUP214 + LXM cấp dòng tủy với inv(3)(q21;q26.2): Gen RPN1/EVI1 + LXM cấp dòng tủy (dòng mẫu tiểu cầu) với t(1;22)(p13;q13): Gen RBM15-MKL1 + LXM cấp dòng tủy có biến đổi gen NPM1 + LXM cấp dòng tủy có biến đổi gen CEBPA Điều trị Mục tiêu điều trị • Tiêu diệt tế bào ác tính để đạt lui bệnh hồn tồn • Tránh tái phát Nguyên tắc điều trị • Dùng phác đồ đa hố trị liệu • Điều trị làm nhiều đợt: cơng, củng cố, trì • Trong điều kiện có thể: phối hợp hố trị liệu với ghép tế bào gốc tạo máu • Điều trị tuỳ theo nhóm nguy AML: Phân loại WHO 2008 LXM cấp dòng tuỷ có liên quan với hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS MPD/MDS) LXM cấp dòng tuỷ có liên quan đến điều trị LXM cấp dòng tuỷ khơng xếp loại theo cách khác (tương tự xếp loại theo FAB) Sarcoma tủy Tăng sinh dòng tủy có liên quan đến hội chứng Down Tân sản tế bào tua non dạng tương bào Sơ đồ điều trị AML Chẩn đoán Tấn cơng Sau cơng Củng cố • Mục tiêu — Lui bệnh hồn tồn • Đa hóa trị liệu, nhiều đợt (tấn cơng, củng cố) • Chỉ định ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại theo nguy Ghép tế bào gốc tạo máu Điều trị AML Điều trị APL • Phác đồ hóa trị liệu tiêu chuẩn bao gồm: cơng “3+7”, củng cố HIDAC đợt • Phác đồ "3+7": – Daunorubicin 45-60 mg/m2 da/ngày, ngày – – Ara-C 100 mg/m2 da/ngày, ngày - • Phác đồ ADE: – Daunorubicin 45 mg/m2 da/ngày, ngày - – Ara-C 100 mg/m2 da/ngày, ngày - – Etoposide 100 mg/m2 da/ngày ngày - • Phác đồ cytarabin liều cao: – Ara-C 3000 mg/m2 da/12 x lần/ngày 1, 3, Phác đồ phối hợp ATRA (45 mg/m2) hóa trị liệu bao gồm: cơng, củng cố trì: • ATRA: ATRA (45 mg/m2) • Hóa trị liệu: daunorubicin cytarabin daunorubicin đơn độc nhóm nguy khơng cao (thường bắt đầu vòng ngày sau bắt đầu dùng ATRA) • Duy trì ATRA 45 mg/m2 hàng ngày 15 tháng, 6-MP 60 mg/m2 lần hàng ngày methotrexate 20 mg/m2 lần hàng tuần năm 29-Dec-16 Nguyên tắc điều trị ALL người lớn • Đánh giá mức độ nguy • Lựa chọn phác đồ đa hóa trị liệu/điều trị nhắm đích • Liệu trình điều trị: cơng, củng cố, dự phòng thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương, điều trị trì • Hiệu quả: Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn (CR): 90% Tỷ lệ khỏi bệnh: 25-40% • Mơ hình đánh giá mức độ nguy (theo CALGB): – Dựa tiêu chí: lâm sàng, miễn dịch, tế bào di truyền, đáp ứng với điều trị công – Chia làm nhóm: nhóm nguy tiêu chuẩn nhóm nguy cao Điều trị cơng • • • Các phác đồ thường bổ sung thêm Lasparaginase và/hoặc cyclophosphamid (vincristin, prednisolon, daunorubicin, asparaginase ± cyclophosphamid) Đối với số thể ALL, áp dụng phương pháp điều trị nhắm đích (ví dụ: imatinib ALL có NST Ph+ gen BCR/ABL+) Phác đồ thường dùng: CALGB 8811, GRAALL 2003 2005, HyperCVAD Điều trị cơng • • • Mục tiêu: đạt lui bệnh hoàn toàn (CR) huyết học (khơng tế bào blast máu tuỷ xương (