BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN TUẤN THANH HẢO NGHI£N CứU NồNG Độ YếU Tố TĂNG SINH TÂN MạCH TRONG THủY DịCH TRƯớC Và SAU TIÊM NộI NHãN BEVACIZUMAB BệNH VõNG MạC ĐáI THáO ĐƯờNG Chuyờn ngnh : Nhón khoa Mã số : 62720157 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 CƠNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Phạm Trọng Văn Phản biện 1: PGS.TS Hoàng Năng Trọng Phản biện 2: PGS.TS Nguyễn Văn Đàm Phản biện 3: PGS.TS Trần Vân Khánh Luận án bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp Trường tại: Trường Đại học Y Hà Nội Vào hồi ngày tháng năm Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Thư viện Trường Đại học Y Hà Nội DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH VÀ BÀI BÁO LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ĐÃ CÔNG BỐ Nguyễn Tuấn Thanh Hảo, Nguyễn Quốc Đạt, Phạm Trọng Văn, Vũ Tuấn Anh (2018) Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy dịch bệnh VMĐTĐ ảnh hưởng liệu pháp Bevacizumab, Tạp chí Nghiên cứu y học, 112 (3), 60 - 67 Nguyễn Tuấn Thanh Hảo, Phạm Trọng Văn, Vũ Tuấn Anh (2018) Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy dịch trước sau tiêm Bevacizumab nội nhãn điều trị phù hồng điểm đái tháo đường, Tạp chí Nghiên cứu y học, 114 (5), 25 - 33 Nguyễn Tuấn Thanh Hảo, Phạm Trọng Văn, Vũ Tuấn Anh (2019) Nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy dịch trước sau tiêm Bevacizumab nội nhãn điều trị bệnh VMĐTĐ tăng sinh, Tạp chí y học Việt Nam, số 1(2), 147 – 151 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Đặt vấn đề: Bệnh võng mạc đái tháo đường (VMĐTĐ) nguyên nhân gây mù hàng đầu bệnh ĐTĐ Bệnh đa yếu tố có chế bệnh sinh phức tạp Việc tập trung vào chất phân tử bệnh nhiều yếu tố sinh hóa để giải thích chế bệnh sinh đề xuất Các nghiên cứu nhãn khoa năm gần tập trung vào vai trò VEGF, chìa khóa quan trọng giải thích nhiều chế bệnh sinh bệnh lý võng mạc Cho đến mục tiêu nhắm vào VEGF trở thành chiến lược điều trị bệnh VMĐTĐ Bevacizumab (Avastin, Genentech Inc.) thuốc kháng VEGF sử dụng hiệu quả, an toàn cho nhiều bệnh lý mạch máu võng mạc có bệnh VMĐTĐ Nhiều nghiên cứu chứng minh tiêm nội nhãn Bevacizumab làm giảm nồng độ VEGF nội nhãn nhờ gây thối triển tân mạch giảm rò rỉ dịch bệnh VMĐTĐ Việc xác định liều lượng thuốc kháng VEGF dựa nồng độ VEGF nhiều tác giả giới đề cập đến giải pháp hợp lý Mối tương quan nồng độ VEGF thủy dịch với đặc điểm bệnh góp phần giúp xác định liều lượng thuốc tiêm riêng cho trường hợp bệnh cụ thể Kiến thức yếu tố thay đổi bệnh nhân điều trị thuốc kháng VGEF giúp có chiến lược điều trị tối ưu Trên giới, có nhiều nghiên cứu nồng độ VEGF nội nhãn bệnh VMĐTĐ Các nghiên cứu cho thấy tiêm Bevacizumab nội nhãn làm giảm đáng kể nồng độ VEGF thủy dịch bệnh VMĐTĐ có liên quan nồng độ VEGF nội nhãn với tình trạng bệnh VMĐTĐ Ở Việt Nam, tiêm nội nhãn thuốc kháng VEGF sử dụng nhiều có số nghiên cứu hiệu lâm sàng Bevacizumab điều trị bệnh lý mạch máu võng mạc Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu liên quan đến VEGF bệnh lý võng mạc, đặc biệt bệnh VMĐTĐ Do chúng tơi tiến hành thực đề tài nhằm hai mục tiêu: - So sánh nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch thủy dịch trước sau tiêm nội nhãn Bevacizumab bệnh VMĐTĐ - Tìm hiểu mối liên quan nồng độ yếu tố tăng sinh tân mạch với đặc điểm lâm sàng bệnh 2 Những đóng góp luận án: - Đây nghiên cứu Việt Nam cập nhật quan điểm vai trò quan trọng VEGF chế sinh bệnh học mức phân tử trở thành mục tiêu điều trị chiến lược bệnh VMĐTĐ - Nghiên cứu xác định cụ thể mức nồng độ VEGF trước sau tiêm nội nhãn Bevacizumab bệnh VMĐTĐ có so sánh với nhóm chứng xác định mối liên quan nồng độ VEGF với đặc điểm lâm sàng bệnh VMĐTĐ - Từ kết nghiên cứu làm sở để mở nhiều hướng nghiên cứu tiếp góp phần nghiên cứu khác giới nhằm làm sáng tỏ chế sinh bệnh học chưa hiểu rõ hết bệnh xác định liều lượng thuốc kháng VEGF nội nhãn dựa nồng độ VEGF nội nhãn để đạt kết điều trị tối ưu Bố cục luận án: Luận án có 114 trang, gồm Đặt vấn đề (2 trang), chương: Chương 1: Tổng quan (31 trang), Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu (17 trang), Chương 3: Kết nghiên cứu (29 trang), Chương 4: Bàn luận (31 trang), Kết luận (2 trang), Ngồi có 149 tài liệu tham khảo, có tài liệu tiếng Việt, 142 tài liệu tiếng Anh, phụ lục, 23 bảng, 25 biểu đồ, 18 hình ảnh minh họa Chương TỔNG QUAN 1.1 SƠ LƯỢC VỀ BỆNH VÕNG MẠC ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Bệnh VMĐTĐ biến chứng vi mạch phổ biến nhất, ảnh hưởng 3050% bệnh nhân ĐTĐ Bệnh gây thay đổi vi mạch máu đường máu cao yếu tố bệnh sinh bệnh VMĐTĐ Một số nghiên cứu sinh học phân tử bệnh vài yếu tố sinh hóa tăng đường máu để giải thích chế bệnh sinh bệnh đề xuất Các chế nói đến q trình chuyển hóa tế bào giải phóng cytokine, VEGF đặc trưng vai trò q trình tạo mạch, gây tăng tính thấm mạch máu Rối loạn vi mạch máu xảy dẫn đến hai tượng: tăng tính thấm mạch máu phá hủy mạch máu, điều dẫn đến hai hệ tương ứng phù hoàng điểm tân mạch võng mạc VEGF biết yếu tố sinh bệnh học chủ yếu gây phá vỡ hàng rào máu võng mạc phát sinh tân mạch, hai chế bệnh sinh phù hồng điểm ĐTĐ bệnh VMĐTĐ tăng sinh Tăng sinh tế bào nội mô tân mạch thiếu máu võng mạc dẫn đến giải phóng VEGF VEGF có tác dụng khu trú tỏa lan qua dịch kính tới vùng võng mạc khác, gai thị, mống mắt, góc tiền phòng tạo tân mạch vùng Tân mạch kèm tế bào xơ tế bào đệm phát triển Tăng sinh xơ mạch tiến triển gây co kéo, xuất huyết dịch kính, bong võng mạc co kéo 1.2 TỔNG QUAN YẾU TỐ TĂNG SINH TÂN MẠCH VEGF phân tử gây hoạt hóa q trình hình thành mạch máu Trong điều kiện sinh lý bình thường, VEGF có chức hình thành mạch máu VEGF đảm nhận kích thích tế bào nội mô mạch máu phát triển, tồn tăng sinh Tác động qua trung gian yếu tố VEGF quan trọng chế sinh bệnh học bệnh VMĐTĐ phá vỡ hàng rào máu võng mạc sinh tân mạch 1.2.1 Phá vỡ hàng rào máu võng mạc- phù hồng điểm Ngun nhân gây phù hồng điểm tính liên tục hàng rào máu võng mạc Hàng rào máu võng mạc tạo hai thành phần chính: hàng rào máu hàng rào máu ngoài, hai liên quan đến bệnh sinh phù hoàng điểm ĐTĐ Nhiều yếu tố vận mạch đóng vai trò quan trọng việc làm suy giảm giải phẫu chức hàng rào máu võng mạc VEGF làm tăng cường rò rỉ tăng tính thấm mạch máu cách làm đứt gãy phức hợp liên kết chặt chẽ tế bào nội mơ võng mạc làm tích tụ ngoại bào 1.2.2 Thiếu máu tân mạch võng mạc- bệnh VMĐTĐ tăng sinh Tắc nghẽn mạch máu gây thiếu máu võng mạc dẫn đến hình thành tân mạch võng mạc Tắc nghẽn thiếu máu gây nhiều chế phức tạp VEGF đóng vai trò kích hoạt trình Nhiều nghiên cứu VEGF tăng lên dịch kính bệnh nhân ĐTĐ nồng độ giảm sau quang đơng tồn võng mạc Từ đặc tính gián phân, VEGF có đặc tính khác góp phần sinh tân mạch VEGF gây tăng tiết enzyme thủy phân cầu nối serine, hoạt hóa plasminogen Những ảnh hưởng thuận lợi cho thủy phân protein màng đáy, bước tiến trình sinh mạch dẫn đến bệnh VMĐTĐ tăng sinh 1.3 TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU VỀ NỒNG ĐỘ VEGF NỘI NHÃN 1.3.1 Nồng độ VEGF nội nhãn người bình thường Nghiên cứu Kim cs (1999) nhận thấy VEGF, thụ thể VEGF VEGFR-1 VEGFR-2 cấu thành diện mơ mạch máu mắt người bình thường Sự diện đồng thời tế bào nguồn tế bào đích VEGF cho thấy VEGF ảnh hưởng lớn trì tính tồn vẹn võng mạc chức võng mạc Do vai trò sinh lý VEGF nên cân nhắc sử dụng liệu pháp kháng VEGF Nhiều nghiên cứu giới tiến hành nhằm xác định nồng độ VEGF nội nhãn người bình thường khơng có bệnh lý mạch máu võng mạc Kết cho thấy nồng độ VEGF nội nhãn người bình thường thấp nhiều so với bệnh nhân có bệnh lý mạch máu võng mạc Trong điều kiện sinh lý bình thường, VEGF có người bình thường với nồng độ thấp 1.3.2 Nồng độ VEGF nội nhãn bệnh VMĐTĐ ảnh hưởng liệu pháp kháng VEGF nội nhãn Nồng độ VEGF thủy dịch bệnh VMĐTĐ giảm đáng kể sau tiêm Bevacizumab nội nhãn gây thối triển tân mạch võng mạc bệnh VMĐTĐ tăng sinh giảm rò rỉ dịch phù hồng điểm ĐTĐ Nhiều nghiên cứu giới tiến hành nhằm xác định nồng độ VEGF nội nhãn bệnh VMĐTĐ trước sau tiêm nội nhãn Bevacizumab Kết cho thấy nồng độ VEGF nội nhãn bệnh VMĐTĐ giảm đáng kể sau tiêm Bevacizumab nội nhãn Ở nhóm bệnh VMĐTĐ có định tiêm Bevacizumab phù hồng điểm bệnh VMĐTĐ tăng sinh, nồng độ VEGF sau tiêm giảm xuống rõ rệt so với trước tiêm Nghiên cứu Funk cs (2010) nhận thấy nồng độ VEGF thủy dịch mắt bệnh phù hoàng điểm ĐTĐ sau tiêm giảm xuống gấp gần 20 lần so với trước tiêm nội nhãn Bevacizumab Nghiên cứu Cancarinivà cs (2014) nhận thấy nồng độ VEGF thủy dịch 33 mắt bệnh VMĐTĐ tăng sinh giảm rõ rệt sau tiêm nội nhãn Bevacizumab Những kết nghiên cứu đề xuất VEGF bị chặn Bevacizumab gây giảm nồng độ VEGF tự thủy dịch Việc xác định liều lượng thuốc kháng VEGF dựa nồng độ VEGF nhiều tác giả giới đề cập đến Nghiên cứu Takayuki Hattori cs (2010) tiếp cận phương pháp dò liều dựa nồng độ VEGF nội nhãn sau: Kết nồng độ VEGF dịch kính đo trước tiêm Bevacizumab từ 221 pg/l đến 7960 pg/l Vì tác giả tính liều Bevacizumab cần để chặn lại VEGF dịch kính nồng độ 10.000 pg/ml Giả sử thể tích dịch kính khoảng ml, trọng lượng phân tử VEGF 38 kDa, tổng số VEGF diện dịch kính tính 1,1 x 10 -12 mol Bởi phân tử Bevacizumab gắn kết với phân tử VEGF, trọng lượng phân tử Bevacizumab 150 kDa, nên tổng lượng Bevacizumab cần để chặn VEGF dịch kính tính 83 ng, lượng thuốc tối thiểu Theo Takayuki xác định xác liều Bevacizumab dựa vào nồng độ VEGF dịch kính Tuy nhiên để đo nồng độ VEGF nội nhãn, việc lấy mẫu thủy dịch dễ an tồn nhiều so với lấy mẫu dịch kính Cũng có nhiều nghiên cứu cho thấy có tương quan nồng độ VEGF dịch kính thủy dịch Do với cách tiếp cận đưa liều cụ thể riêng cho trường hợp lâm sàng nhằm đạt hiệu điều trị tối ưu Vấn đề tiếp tục nghiên cứu nghiên cứu xa 1.3.3 Mối liên quan nồng độ VEGF nội nhãn với đặc điểm lâm sàng bệnh VMĐTĐ VEGF có tính hòa tan đo khoang thủy dịch dấu hiệu điểm cho tăng VEGF võng mac Một số nghiên cứu tiến hành để đo nồng độ VEGF thủy dịch phương tiện để tiên lượng nguy phù hoàng điểm ĐTĐ hay phù hoàng điểm dạng nang sau phẫu thuật bệnh nhân ĐTĐ Funatsu cs (2002) nghiên cứu nhận thấy nồng độ VEGF thủy dịch có tương quan đáng kể với mức độ nặng phù hoàng điểm dựa kết soi đáy mắt chụp mạch huỳnh quang Nghiên cứu báo cáo nồng độ VEGF thủy dịch tăng cao bệnh nhân phù hoàng điểm ĐTĐ mức nồng độ VEGF thủy dịch có tương quan với mức độ trầm trọng tình trạng phù hồng điểm theo mức độ tăng huỳnh quang vùng hoàng điểm Nghiên cứu Moosang Kim cs (2015) nhận thấy mức độ VEGF thủy dịch khơng khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm phù hồng điểm ĐTĐ theo phân loại hình thái học OCT Sinh bệnh học phù hoàng điểm dạng bong võng mạc dịch có liên quan với prostaglandin cytokine gây viêm VEGF, Bevacizumab có hiệu dạng phù ức chế VEGF Shimura cs (2008) báo cáo thêm Triamcinolone để ức chế prostaglandin cytokine khác có kết điều trị tốt điều trị kháng VEGF dạng phù Trong điều kiện bình thường, có cân yếu tố kích thích ức chế hình thành tân mạch Khi BVMĐTĐ tăng sinh xảy ra, cân nghiêng phía yếu tố kích thích tân mạch cố gắng để tăng cường cung cấp máu Nồng độ cao VEGF thủy dịch tương quan có ý nghĩa thống kê với nồng độ VEGF dịch kính, nồng độ VEGF dịch kính có tương quan với mức độ nặng bệnh VMĐTĐ mức độ tiến triển bệnh VMĐTĐ tăng sinh Mối tương quan nồng độ VEGF thủy dịch với yếu tố khác bệnh góp phần giúp xác định liều lượng thuốc tiêm riêng cho trường hợp bệnh cụ thể Hiểu biết tốt yếu tố thay đổi bệnh nhân giúp có chiến lược điều trị tối ưu Với việc sử dụng rộng rãi Bevacizumab toàn cầu, cần xác định nồng độ VEGF mô khác khuyến cáo tin cậy tối ưu liều lượng thuốc lý tưởng Chương ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Nghiên cứu tiến hành Bệnh viện Mắt Đà Nẵng từ tháng 01 năm 2016 đến tháng 05 năm 2018 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn Nhóm bệnh: Bệnh nhân chẩn đốn xác định bệnh VMĐTĐ có định tiêm Bevacizumab nội nhãn: Phù hồng điểm ĐTĐ có ý nghĩa lâm sàng; Bệnh VMĐTĐ tăng sinh Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu Nhóm chứng: Bệnh nhân mổ đục thủy tinh thể, khơng có bệnh VMĐTĐ hay bệnh lý khác mắt Bệnh nhân đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân có tiền sử bệnh tim mạch hay đột quỵ, dị ứng với Bevacizumab; có nhiễm trùng cấp tính mắt, có bệnh lý khác kèm theo mắt; có tân mạch mống mắt hay glơcơm tân mạch; tiêm thuốc nội nhãn Triamcinolone, thuốc ức chế VEGF, laser võng mạc, phẫu thuật nội nhãn vòng tháng trước nghiên cứu 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu mơ tả lâm sàng có nhóm chứng 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu ∂12 + ∂22 n = Z2(α,β) (µ1 - µ2)2 Trong Z(α,β) hệ số tin cậy mức độ xác suất α = 0,05; β = 0,1 Tính cỡ mẫu nhóm bệnh n = 41 mắt Nghiên cứu chọn 60 mắt 38 bệnh nhân với đủ tiêu chuẩn lựa chọn đưa vào nghiên cứu Tính cỡ mẫu nghiên cứu nhóm chứng n = mắt Nghiên cứu chọn 15 mắt 15 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn đưa vào nghiên cứu Cách chọn mẫu: Tất bệnh nhân thõa mãn điều kiện lấy đủ số lượng 2.2.3 Trang thiết bị sử dụng nghiên cứu 2.2.4 Quy trình nghiên cứu 2.2.4.1 Khám bệnh nhân trước tiêm - Hỏi bệnh - Khám điều trị nội khoa, nội tiết - Khám lâm sàng - Chụp ảnh màu võng mạc theo trường tiêu chuẩn ETDRS - Chụp mạch huỳnh quang: + Xác định mức độ tăng huỳnh quang vùng hoàng điểm + Xác định diện tích vùng võng mạc thiếu máu, diện tích vùng tân mạch võng mạc gai thị nhờ chức đo diện tích vùng phần mềm Adobe Hình ảnh chụp máy CMHQ chuyển vào phần mềm Adobe Tổng diện tích vùng võng mạc thiếu máu, vùng tân mạch võng mạc gai thị trường tiêu chuẩn ETDRS tính theo đơn vị pixel, sau quy đổi sang diện tích đĩa thị - Chụp OCT: 10 - Phân loại hình thái học phù hồng điểm chia làm nhóm: Lan tỏa; Dạng nang; Bong dịch võng mạc hoàng điểm - Tình trạng xuất huyết dịch kính: chia nhóm Độ 0; 1; 2; - Tình trạng tăng sinh xơ: chia nhóm Độ 0; 1; 2; - Tình trạng bong võng mạc co kéo chia nhóm: Khơng; Có - Tình trạng tăng sinh võng mạc chia nhóm tiến triển: Khơng; Có 2.2.5.3 Biến chứng: Biến chứng mắt; Biến chứng toàn thân 2.2.6 Xử lý số liệu Các số liệu thu thập, lưu trữ phần mềm Excel 2016 xử lý theo phép toán thống kê y học phần mềm SPSS 20.0 Dữ liệu trình bày dạng trung bình ± độ lệch chuẩn, tỷ lệ % Kiểm định dấu hạng Wilcoxon sử dụng để so sánh nồng độ yếu tố VEGF thủy dịch trước sau tiêm Bevacizumab Kiểm định Mann-Whitney kiểm định Kruskal-Wallis sử dụng để so sánh nồng độ yếu tố VEGF thủy dịch nhóm nghiên cứu Hệ số tương quan Spearman sử dụng để đánh giá mối liên quan nồng độ yếu tố VEGF thủy dịch với thơng số lâm sàng nhóm nghiên cứu P < 0,05 xem có ý nghĩa thống kê 2.2.7 Đạo đức nghiên cứu Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Nghiên cứu thực 75 mắt 53 bệnh nhân, gồm 60 mắt 38 bệnh nhân nhóm bệnh 15 mắt 15 bệnh nhân nhóm chứng 3.1 ĐẶC ĐIỂM NHĨM BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU 3.1.1 Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi giới Tuổi trung bình nhóm bệnh 53,97 ± 7,87 Tuổi trung bình nhóm chứng 57,40 ± 9,49 Ở nhóm bệnh có 20 nam chiếm 52,63%; 18 nữ chiếm 47,37% Ở nhóm chứng có nam chiếm 46,67%; nữ chiếm 53,33% Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê tuổi, giới nhóm bệnh nhóm chứng (p=0,458, p=0,698) 3.1.2 Phân bố bệnh nhân theo loại ĐTĐ Số bệnh nhân mắc ĐTĐ loại có ca, chiếm tỷ lệ 13,16% Tỷ lệ mắc ĐTĐ loại cao hơn, có 33/38 ca, chiếm 86,84% 11 3.1.3 Phân bố bệnh nhân theo thời gian phát ĐTĐ Thời gian phát ĐTĐ trung bình 11,97 ± 6,05 năm, phần lớn 10 năm Gặp nhiều 15 năm chiếm 36,84% Tiếp đến từ 10 - 15 năm chiếm 31,58% 3.1.4 Phân bố bệnh nhân theo tình hình kiểm sốt đường huyết Tỷ lệ HbA1c trung bình 7,91 ± 2,03 %, 10/38 bệnh nhân có tỷ lệ HbA1c ≤ 7% (chiếm 26,32%), số lại có tỷ lệ HbA1c > 7% 28/38 bệnh nhân (chiếm 73,68%) 3.1.5 Phân bố số mắt theo tình trạng thị lực chỉnh kính Phần lớn thị lực gần mù (chiếm 76,67%) 27 mắt (45%) có thị lực kém, 19 mắt có thị lực gần mù (31,67%) 3.1.6 Phân bố số mắt bệnh VMĐTĐ theo tình trạng xuất huyết dịch kính Ở 48 mắt bệnh VMĐTĐ tăng sinh: có 19 mắt khơng bị xuất huyết dịch kính; 11 mắt bị xuất huyết dịch kính độ 1; mắt độ 2; 11 mắt độ 3.1.7 Phân bố số mắt bệnh VMĐTĐ theo tình trạng phù hồng điểm Trong số 42 mắt khơng bị xuất huyết dịch kính có xuất huyết dịch kính độ soi đáy mắt để đánh giá xác tình trạng hồng điểm võng mạc, nghiên cứu có số mắt bị phù hồng điểm 35 mắt, số mắt có bệnh VMĐTĐ tăng sinh 30 mắt 3.2 NỒNG ĐỘ VEGF TRƯỚC VÀ SAU TIÊM NỘI NHÃN BEVACIZUMAB 3.2.1 Nồng độ VEGF nhóm chứng nhóm bệnh VMĐTĐ trước sau tiêm Ở 15 mắt nhóm chứng nhóm mắt mổ đục thủy tinh thể, nồng độ VEGF 120,65 ± 45,05 pg/ml thấp đáng kể so với 60 mắt nhóm bệnh VMĐTĐ 428,70 ± 337,74 pg/ml (p = 0,000) Ở 60 mắt nhóm bệnh VMĐTĐ, sau tiêm giảm xuống 14,34 ± 17,18 pg/ml (p = 0,000) 3.2.2 Nồng độ VEGF trước sau tiêm nhóm bệnh VMĐTĐ 3.2.2.1 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo phân nhóm bệnh VMĐTĐ Ở 35 mắt nhóm phù hồng điểm, nồng độ VEGF trước tiêm 447,39 ± 368,77 pg/ml, giảm xuống sau tiêm 14,04 ± 17,82 pg/ml (p = 0,000) Ở 48 mắt nhóm VMĐTĐ tăng sinh, nồng độ VEGF trước tiêm 474,23 ± 361,32 pg/ml, giảm xuống sau tiêm 16,96 ±18,11pg/ml (p = 0,000) 12 3.2.2.2 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo phân độ bệnh VMĐTĐ Ở 12 mắt nhóm VMĐTĐ không tăng sinh, nồng độ VEGF trước tiêm 246,56 ± 93,45 pg/ml, giảm xuống rõ rệt sau tiêm 3,93 ± 5,87 pg/ml (p = 0,002) Ở 48 mắt nhóm VMĐTĐ tăng sinh, nồng độ VEGF trước tiêm 474,23 ± 361,32 pg/ml, giảm xuống rõ rệt sau tiêm 16,96 ± 18,11pg/ml (p = 0,000) 3.2.2.3 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo tình trạng laser võng mạc Có 15/60 mắt (25%) có tiền sử laser võng mạc, nồng độ VEGF trước tiêm 327,61 ± 362,40 pg/ml sau tiêm giảm xuống 16,55 ± 14,59 pg/ml (p = 0,001); 45/60 mắt (75%) chưa laser võng mạc, nồng độ VEGF trước tiêm 462,39 ± 326,37 pg/ml sau tiêm giảm xuống 13,62 ± 18,05 pg/ml (p = 0,000) 3.2.3 Nồng độ VEGF trước sau tiêm nhóm bệnh phù hoàng điểm đái tháo đường 3.2.3.1 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo mức độ tăng huỳnh quang vùng hoàng điểm Ở 35 mắt phù hoàng điểm gồm: 18 mắt có mức độ tăng huỳnh quang cao có nồng độ VEGF trước tiêm 588,52 ± 440,79 pg/ml sau tiêm giảm xuống 21,29 ± 21,15 pg/ml; 17 mắt có mức độ tăng huỳnh quang thấp có nồng độ VEGF trước tiêm 297,95 ± 190,83 pg/ml sau tiêm giảm xuống 6,35 ± 8,83 pg/ml (p = 0,000) 3.2.3.2 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo phân loại hình thái học phù hoàng điểm Nồng độ VEGF trước tiêm 20 mắt phù hoàng điểm lan tỏa 452,66 ± 363,21 pg/ml giảm xuống sau tiêm 12,80 ± 19,02 pg/ml, p = 0,000; mắt phù hoàng điểm dạng nang 389,68 ± 301,79 pg/ml giảm xuống sau tiêm 18,53 ± 17,33pg/ml, (p = 0,008); mắt dạng bong dịch võng mạc 516,38 ± 515,69 pg/ml giảm xuống sau tiêm 11,42 ± 15,93 pg/ml, (p = 0,028) 3.2.4 Nồng độ VEGF trước sau tiêm nhóm bệnh VMĐTĐ tăng sinh 3.2.4.1 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo tình trạng xuất huyết dịch kính Ở 48 mắt nhóm bệnh VMĐTĐ tăng sinh gồm: 19 mắt khơng có xuất huyết dịch kính có nồng độ VEGF trước tiêm 411,62 ± 235,98 pg/ml sau tiêm giảm xuống 15,53 ± 16,52 pg/ml; 29 mắt có xuất huyết dịch kính, nồng độ VEGF trước tiêm 515,26 ± 423,01 pg/ml sau tiêm giảm xuống 17,89 ± 19,3 pg/ml (p = 0,000) 13 3.2.4.2 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo tình trạng bong võng mạc co kéo Ở 48 mắt bệnh VMĐTĐ tăng sinh gồm có: mắt có biến chứng bong võng mạc co kéo, nồng độ VEGF trước tiêm 358,52 ± 336,74 pg/ml sau tiêm giảm xuống 8,76 ± 11,61 pg/ml (p=0,012); 40 mắt chưa có bong võng mạc co kéo, trước tiêm 497,38 ± 365,63 pg/ml sau tiêm giảm xuống 18,60 ± 18,82 pg/ml (p=0,000) 3.2.4.3 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo tình trạng tăng sinh xơ Trong số 48 mắt bệnh VMĐTĐ tăng sinh có 11 mắt bị xuất huyết dịch kính độ nên khơng thể soi đáy mắt, khơng thể khảo sát tình trạng tăng sinh xơ 11 mắt Nghiên cứu 37 mắt có bệnh VMĐTĐ tăng sinh lại có 23 mắt có tăng sinh xơ 14 mắt chưa có tăng sinh xơ Ở 23 mắt có tăng sinh xơ nồng độ VEGF trước tiêm 581,46 ± 434,63 pg/ml sau tiêm giảm xuống 19,60 ± 22,41 pg/ml (p=0,000); Ở 14 mắt chưa có tăng sinh xơ, trước tiêm 330,23 ± 185,92 pg/ml sau tiêm giảm xuống 13,64 ± 12,07 pg/ml (p=0,001) 3.2.4.4 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo tình trạng tăng sinh võng mạc Có 31 mắt có tình trạng tăng sinh võng mạc tiến triển có mắt có tình trạng tăng sinh võng mạc không tiến triển Ở 31 mắt tăng sinh võng mạc tiến triển, nồng độ VEGF trước tiêm 535,72 ± 392,03 pg/ml giảm xuống sau tiêm 18,66 ± 19,30 pg/ml (p = 0,000) Ở mắt tăng sinh võng mạc không tiến triển, trước tiêm 273,44 ± 258,99 pg/ml giảm xuống sau tiêm 11,55 ± 20,84 pg/ml (p= 0,028) 3.3 MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ VEGF VỚI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BỆNH 3.3.1 Mối liên quan nồng độ VEGF với đặc điểm lâm sàng bệnh VMĐTĐ 3.3.1.1 Mối liên quan nồng độ VEGF với thông số lâm sàng Khơng có tương quan nồng độ VEGF thủy dịch với tuổi, đường máu, HbA1C, thời gian mắc ĐTĐ, thị lực với mức ý nghĩa p > 0,05 hệ số tương quan r dao động từ -0,126 đến 0,110 3.3.1.2 Mối liên quan nồng độ VEGF với mức độ bệnh VMĐTĐ Nồng độ VEGF 48 mắt bệnh VMĐTĐ tăng sinh 474,24 ± 361,32 pg/ml, 12 mắt bệnh VMĐTĐ không tăng sinh 246,56 ± 93,45 pg/ml, khác biệt có ý nghĩa thống kê (r = 0,284; p = 0,029) 14 3.3.1.3 Mối liên quan nồng độ VEGF với tình trạng laser võng mạc Nồng độ VEGF nhóm có laser võng mạc 327,61 ± 362,40 pg/ml, nồng độ VEGF nhóm khơng có laser võng mạc 462,39 ± 326,37 pg/ml, khác biệt có ý nghĩa thống kê (r = -0,294; p = 0,024) 3.3.1.4 Mối liên quan nồng độ VEGF với tình trạng bong dịch kính sau Nồng độ VEGF nhóm khơng có bong dịch kính sau 593,26 ± 493,82 pg/ml, nhóm bong dịch kính sau phần kèm dày màng dịch kính sau 383,77 ± 245,18 pg/ml, nhóm bong dịch kính sau phần khơng kèm dày màng dịch kính sau 173,92 ± 31,05 pg/ml, nhóm bong dịch kính sau hồn tồn 684,72 ± 757,74 pg/ml, khơng có khác biệt nhóm bệnh (r = -0.161; p = 0,271) 3.3.2 Mối liên quan nồng độ VEGF với đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh phù hoàng điểm ĐTĐ 3.3.2.1 Mối liên quan nồng độ VEGF với thông số OCT CMHQ Nồng độ VEGF nhóm phù hồng điểm khơng tương quan với với độ dày võng mạc trung tâm p = 0,954, r = 0,010; với thể tích hồng điểm, p = 0,987, r = 0,003 Ngược lại, nồng độ VEGF có mối tương quan chặt chẽ với với diện tích vùng thiếu máu,p=0,001,r =0,522 Biểu đồ Mối tương quan tuyến tính đơn biến nồng độ VEGF diện tích vùng thiếu máu nhóm bệnh phù hồng điểm 3.3.2.2 Mối liên quan nồng độ VEGF với mức độ tăng huỳnh quang vùng hoàng điểm Nồng độ VEGF 18 mắt phù hồng điểm có mức độ tăng huỳnh quang vùng hoàng điểm cao 588,52 ± 440,79 pg/ml cao có ý nghĩa thống kê so với 17 mắt phù hồng điểm có mức độ tăng huỳnh quang thấp 297,95 ± 190,83 pg/ml, (r = 0,436; p = 0,011) 15 3.3.2.3 Mối liên quan nồng độ VEGF với hình thái phù hồng điểm Nồng độ VEGF 20 mắt phù hoàng điểm lan tỏa 452,66 ± 363,21 pg/ml, mắt phù hoàng điểm dạng nang 389,68 ± 301,79 pg/ml, mắt dạng bong dịch võng mạc 516,38 ± 515,69 pg/ml, khơng có khác biệt nhóm bệnh (r = 0.012; p = 0,879) 3.3.3 Mối liên quan nồng độ VEGF với đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh VMĐTĐ tăng sinh 3.3.3.1 Mối liên quan nồng độ VEGF với thông số CMHQ Biểu đồ Mối tương quan tuyến tính đơn biến nồng độ VEGF diện tích vùng tân mạch nhóm bệnh VMĐTĐ tăng sinh Bảng Mơ hình hồi quy tuyến tính đa biến mối tương quan nồng độ VEGF với thông số CMHQ nhóm bệnh VMĐTĐ tăng sinh Nồng độ VEGF (n = 30) Thông số bệnh B (Sai số chuẩn) Beta VIF P C 46,646 (134,072) Diện tích vùng 4,349 (2,040) 0,304 1,005 0,042 thiếu máu Diện tích vùng 36,902 (9,072) 0,580 1,005 0,000 tân mạch R2 0,454 P (Anova) 0,000 16 Kết mơ hình cho thấy nồng độ VEGF có tương quan chặt chẽ với diện tích vùng võng mạc thiếu máu diện tích vùng tân mạch (p = 0,000, VIF = 1,005, R2 = 0,454) Phân tích mơ hình hồi qui tuyến tính đa biến cho thấy biến độc lập diện tích vùng võng mạc thiếu máu diện tích vùng tân mạch có mức độ ảnh hưởng lên đến 45,4 % kết dự đốn nồng độ VEGF Từ kết mơ hình chúng tơi xây dựng phương trình hồi quy tuyến tính đa biến sau: Nồng độ VEGF (pg/ml) = 46,646 + 4,349 Diện tích vùng thiếu máu + 36,902 Diện tích vùng tân mạch 3.3.3.2 Mối liên quan nồng độ VEGF với mức độ xuất huyết dịch kính Nồng độ VEGF 19 mắt khơng có xuất huyết dịch kính 411,62 ± 235,98 pg/ml, 11 mắt có xuất huyết dịch kính độ 683,02 ± 514,39 pg/ml, mắt độ 416,28 ± 424,11 pg/ml, 11 mắt độ 410,49 ± 280,40 pg/ml, khơng có khác biệt nhóm bệnh có ý nghĩa thống kê (r = -0,039; p = 0,406) 3.3.3.3 Mối liên quan nồng độ VEGF với mức độ tăng sinh xơ Nồng độ VEGF nhóm 13 mắt khơng có tăng sinh xơ 330,23 ± 185,92 pg/ml, nhóm 15 mắt có tăng sinh xơ độ 607,17 ± 409,76 pg/ml, nhóm mắt có tăng sinh xơ độ 779,78 ± 652,81 pg/ml, nhóm mắt có tăng sinh xơ độ 345,66 ± 260,04 pg/ml, khơng có khác biệt nhóm bệnh có ý nghĩa thống kê (r= 0,136; p = 0,166) 3.3.3.4 Mối liên quan nồng độ VEGF với tình trạng bong võng mạc co kéo Nồng độ VEGF mắt bệnh VM ĐTĐ tăng sinh có bong võng mạc co kéo 358,52 ± 336,74 pg/ml, 40 mắt bệnh VMĐTĐ tăng sinh khơng có bong võng mạc co kéo 497,38 ± 365,63 pg/ml, khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm bệnh (r=-0,218; p=0,135) 3.3.3.5 Mối liên quan nồng độ VEGF với tình trạng tăng sinh võng mạc Nồng độ VEGF 31 mắt bệnh VMĐTĐ tăng sinh có tình trạng tăng sinh võng mạc tiến triển 535,72 ± 392,03 pg/ml, cao có ý nghĩa 17 thống kê so với mắt có tình trạng tăng sinh võng mạc không tiến triển 273,44 ± 258,99 pg/ml, (r= 0.371; p = 0,026) 3.4 TAI BIẾN VÀ BIẾN CHỨNG 3.4.1 Tai biến biến chứng mắt Có 24 mắt đau sau tiêm chiếm tỷ lệ cao (40%), 14 mắt (23,3%) bị kích thích chảy nước mắt, 10 mắt (16,7%) bị xuất huyết kết mạc sau tiêm Ngồi chúng tơi khơng gặp biến chứng khác trình làm thủ thuật điều trị 3.4.2 Tai biến biến chứng toàn thân Trong q trình điều trị theo dõi, chúng tơi gặp 2trường hợp tăng huyết áp chiếm tỷ lệ 5,3% Ngoài chúng tơi khơng gặp trường hợp có biến chứng toàn thân khác Chương BÀN LUẬN 4.1 NỒNG ĐỘ VEGF TRƯỚC VÀ SAU TIÊM NỘI NHÃN BEVACIZUMAB 4.1.1 Nồng độ VEGF trước sau tiêm nhóm bệnh chứng Nghiên cứu cho thấy nồng độ VEGF thủy dịch nhóm bệnh cao đáng kể so với nhóm chứng Kết tương tự với tất nghiên cứu khác giới Điều phù hợp với chế sinh bệnh học vai trò quan trọng VEGF bệnh VMĐTĐ Trong điều kiện sinh lý bình thường, võng mạc người bình thường chứa VEGF, nhiên điều kiện bệnh lý VEGF tăng tiết gây tình trạng thiếu oxy bệnh lý võng mạc thiếu máu bệnh VMĐTĐ Ở 60 mắt nhóm bệnh, nồng độ VEGF thủy dịch trước tiêm giảm xuống sau tiêm gấp 20 lần Tiêm Bevacizumab nội nhãn làm giảm đáng kể nồng độ VEGF thủy dịch bệnh VMĐTĐ Kết tương tự công bố nhiều tác giả khác giới Trên giới có nhiều nghiên cứu nhằm xác định nồng độ VEGF nội nhãn nhóm chứng nhóm bệnh VMĐTĐ trước sau tiêm Bevacizumab, nhiên nghiên cứu sử dụng nhiều loại kỹ thuật định lượng khác với loại kit xét nghiệm hãng sản xuất khác nhau, nồng độ VEGF nội nhãn loại mô khác thủy dịch, dịch kính Do so sánh kết cụ thể nghiên cứu tương đối khác nhau, điểm chung giống tất nghiên cứu có nghiên cứu chúng 18 nồng độ VEGF định lượng thấp người bình thường, cao hẳn người bệnh VMĐTĐ, giảm rõ rệt sau tiêm thuốc kháng VEGF 4.1.2 Nồng độ VEGF trước sau tiêm nhóm bệnh 4.1.2.1 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo phân nhóm bệnh Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nồng độ VEGF nhóm phù hồng điểm bệnh VMĐTĐ tăng sinh Kết tương tự với kết nghiên cứu Sawada cs (2007) Điều lý giải khơng có khác biệt nồng độ VEGF nội nhãn bệnh nhân nhóm bệnh mức độ nặng bệnh VMĐTĐ bệnh VMĐTĐ tăng sinh hay phù hồng điểm có ý nghĩa lâm sàng 4.1.2.2 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo phân độ bệnh VMĐTĐ Ở 12 mắt nhóm VMĐTĐ không tăng sinh, so sánh với nghiên cứu Futnasu năm 2002, kết nghiên cứu nằm khoảng dao động tác giả Futnasu Ở nhóm bệnh VMĐTĐ tăng sinh, so sánh với tác giả Sawada Kayako Matsuyama kết chúng tơi gần tương tự Riêng có nồng độ VEGF thủy dịch trước tiêm kết nghiên cứu nằm khoảng giá trị nghiên cứu Điều giải thích tình trạng bệnh nhân nghiên cứu tác giả Sawada nhẹ tác giả Kayako Matsuyama nặng nghiên cứu Về kết sau tiêm Bevacizumab tuần nghiên cứu cho kết giống nhau, nồng độ VEGF hạ xuống thấp đến mức hết hoàn toàn giá trị Trong nghiên cứu nồng độ VEGF thủy dịch sau tiêm Bevacizumab tuần từ đến 65,73 pg/ml phù hợp so với tác giả Kayako Matsuyama từ đến 64 pg/ml 4.1.2.3 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo tình trạng laser võng mạc Những nghiên cứu giới báo cáo nồng độ VEGF nội nhãn giảm xuống sau tiêm thuốc kháng VEGF nội nhãn sau laser quang đông võng mạc Tiêm Bevacizumab cho thấy giảm nồng độ VEGF rõ rệt hai nhóm laser khơng laser sau tiêm tuần Kết phù hợp với nghiên cứu khác giới 4.1.3 Nồng độ VEGF trước sau tiêm nhóm bệnh phù hồng điểm ĐTĐ 4.1.3.1 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo mức độ tăng huỳnh quang vùng hoàng điểm Kết nghiên cứu tương tự tác giả Futnasu cs (2009) Ở nhóm phù hoàng điểm tăng huỳnh quang cao tăng 19 huỳnh quang thấp, nồng độ VEGF sau tiêm giảm so với trước tiêm khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,000) 4.1.3.2 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo phân loại hình thái học phù hồng điểm Những thay đổi hình thái học OCT hữu ích để để xác định chế sinh bệnh học bệnh Nghiên cứu cho thấy hình thái phù hồng điểm, nồng độ VEGF sau tiêm giảm so với trước tiêm khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,01) Kết phù hợp với nghiên cứu khác giới 4.1.4 Nồng độ VEGF trước sau tiêm nhóm bệnh VMĐTĐ tăng sinh 4.1.4.1 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo tình trạng xuất huyết dịch kính Nghiên cứu chúng tơi cho thấy tiêm Bevacizumab nội nhãn làm giảm nồng độ VEGF nội nhãn đáng kể tuần sau tiêm tất mắt có khơng có xuất huyết dịch kính Kết tương tự với kết nghiên cứu nhiều tác giả khác Qian cs (2011), Sawada cs (2007), Forooghian cs (2010) 4.1.4.2 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo tình trạng bong võng mạc co kéo Nghiên cứu Jiu-Ke Li (2015) ghi nhận VEGF giảm tất mắt sau tiêm Bevacizumab khuyến cáo lợi ích tiêm Bevacizumab vòng ngày trước mổ cắt dịch kính tiêm Bevacizumab để lâu tuần tượng tăng sinh xơ tiến triển mạnh tăng bFGF gây co kéo bong võng mạc nặng Nghiên cứu tương tự nhiều nghiên cứu khác giới cho thấy kết nồng độ VEGF giảm đáng kể sau tiêm nội nhãn Bevacizumab nhóm có khơng có bong võng mạc co kéo Do thực tế lâm sàng, trường hợp bệnh VMĐTĐ tăng sinh có co kéo dịch kính đe dọa võng mạc hồng điểm bong võng mạc co kéo chúng tơi tiêm Bevacizumab vòng tuần trước mổ cắt dịch kính để tránh biến chứng tăng sinh xơ co kéo gây tổn hại thêm cho hoàng điểm võng mạc 4.1.4.3 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo tình trạng tăng sinh xơ Tiêm nội nhãn Bevacizumab ức chế VEGF gây thoái triển tân mạch thúc đẩy xơ hóa nặng hơn, dẫn đến bong võng mạc co kéo tăng thêm số mắt bệnh VMĐTĐ tăng sinh nặng Nghiên cứu cho kết phù hợp với nghiên cứu khác giới, nồng độ VEGF nội nhãn giảm hẳn sau tiêm tất mắt bệnh VMĐTĐ tăng sinh có hay chưa có tăng sinh xơ 4.1.4.4 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo tình trạng tăng sinh võng mạc Bevacizumab tiêm nội nhãn làm giảm tất VEGF tự gây bất hoạt tất hoạt động VEGF Nhiều nghiên cứu báo cáo việc tiêm nội nhãn Bevacizumab làm giảm nồng độ VEGF tất 20 mắt bệnh VMĐTĐ tăng sinh dù tiến triển hay không tiến triển Nghiên cứu cho kết tương tự nghiên cứu khác giới, nồng độ VEGF mắt bệnh VMĐTĐ tăng sinh nhóm tiến triển hay khơng tiến triển giảm đáng kể sau tiêm Bevacizumab 4.2 MỐI LIÊN QUAN GIỮA NỒNG ĐỘ VEGF VỚI ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA BỆNH 4.2.1 Mối liên quan nồng độ VEGF với đặc điểm lâm sàng bệnh VMĐTĐ 4.2.1.1 Mối liên quan nồng độ VEGF với thông số lâm sàng Những nghiên cứu giới cho thấy nồng độ VEGF nội nhãn khơng có mối liên quan với thông số tuổi, đường máu, HbA1C, thời gian mắc ĐTĐ, thị lực Nghiên cứu cho kết phù hợp với nghiên cứu Đối với việc kiểm sốt chuyển hóa, mức glucose máu hay HbA1C thời điểm nghiên cứu khơng phản ánh hết thực q trình kiểm sốt đường máu bệnh nhân suốt q trình diễn tiến lâu dài gây biến chứng bệnh VMĐTĐ, khơng có mối tương quan với nồng độ VEGF 4.2.1.2 Mối liên quan nồng độ VEGF với mức độ bệnh VMĐTĐ Nghiên cứu nhận thấy nồng độ VEGF thủy dịch cao đáng kể nhóm bệnh VMĐTĐ tăng sinh so với nhóm bệnh VMĐTĐ không tăng sinh Kết phù hợp với hầu hết nghiên cứu khác giới cho nồng độ yếu tố VEGF nội nhãn có liên quan với độ nặng bệnh VMĐTĐ 4.2.1.3 Mối liên quan nồng độ VEGF với tình trạng laser võng mạc Laser gây phá hủy lớp photoreceptor lớp tiêu thụ nhiều oxy võng mạc làm cải thiện tình trạng thiếu oxy võng mạc từ giảm tiết VEGF, nồng độ VEGF thấp nhóm laser võng mạc hợp lý Trong nghiên cứu chúng tơi, nhóm bệnh nhân làm laser quang đơng võng mạc trước có nồng độ VEGF nội nhãn giảm thấp bệnh nhân không laser quang đông võng mạc Kết nghiên cứu tương tự kết nghiên cứu Praidou (2009) Watanabe (2005) 4.2.1.4 Mối liên quan nồng độ VEGF với tình trạng bong dịch kính sau Kết nghiên cứu cho thấy nồng độ VEGF nhóm bệnh khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,271) Vai trò bong dịch kính sau kết nối dịch kính võng mạc chưa rõ ràng Nghiên cứu cho kết tương tự nghiên cứu Ishizaki cs (2006), Praidou (2009) 21 4.2.2 Mối liên quan nồng độ VEGF với đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh phù hoàng điểm ĐTĐ 4.2.2.1 Mối liên quan nồng độ VEGF với thông số OCT CMHQ Về mối tương quan nồng độ VEGF với độ dày võng mạc trung tâm, thể tích hồng điểm, giới nhiều quan điểm chưa thống Đa số báo cáo trước cho nồng độ VEGF nội nhãn có tương quan với độ dày võng mạc trung tâm, thể tích hồng điểm Ngược lại, cơng bố gần lại cho thấy khơng có mối tương quan nồng độ VEGF với độ dày võng mạc trung tâm, thể tích hồng điểm lại có mối tương quan IL6, IL8, IL10, PDGF,… với thông số Quan điểm chế sinh bệnh học bệnh phù hoàng điểm cần kể đến vai trò quan trọng cytokin gây viêm khác đưa khuyến cáo điều trị triamcinolone nội nhãn cho số trường hợp phù hoàng điểm dai dẳng có chế bệnh sinh khơng đáp ứng điều trị với thuốc kháng VEGF Kết nghiên cứu tương tự báo cáo gần giới, xét tương quan đơn biến mơ hình hồi qui tuyến tính đa biến Tương quan tuyến tính đơn biến (biểu đồ 1), mơ hình hồi qui tuyến tính đa biến cho thấy mối tương quan chặt chẽ nồng độ VEGF với diện tích vùng thiếu máu Nghiên cứu cho kết phù hợp thống với tất nghiên cứu khác giới Bởi võng mạc thiếu máu phóng thích lượng lớn VEGF, nồng độ VEGF thủy dịch phản ảnh mức độ thiếu máu võng mạc Do nồng độ VEGF xem dấu hiệu điểm cho tình trạng thiếu máu võng mạc 4.2.2.2 Mối liên quan nồng độ VEGF với mức độ tăng huỳnh quang vùng hoàng điểm Nghiên cứu cho thấy nồng độ VEGF nhóm 18 mắt phù hồng điểm có mức độ tăng huỳnh quang cao cao so với nhóm 17 mắt phù hồng điểm có mức độ tăng huỳnh quang thấp Kết tương tự với hầu hết nghiên cứu khác giới Hiện tượng tăng huỳnh quang cao vùng hoàng điểm phản ánh rò rỉ huỳnh quang hàng rào máu võng mạc bị phá vỡ Sự tăng huỳnh quang thấp biểu giai đoạn sớm, giải thích nồng độ VEGF thấp giai đoạn sớm bệnh phù hợp 4.2.2.3 Mối liên quan nồng độ VEGF với hình thái phù hoàng điểm Ở dạng phù, nghiên cứu cho thấy nồng độ VEGF tăng cao khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm bệnh 22 (p = 0, 696) Kết phù hợp với nghiên cứu tác giả khác giới Báo cáo Sonado cs (2014) Kim cs (2015) cho thấy VEGF không khác loại hình thái học phù hồng điểm đái tháo đường, có số cytokine tiền viêm IL6, IL8, PDGF… có liên quan với hình thái học phù hoàng điểm 4.2.3 Mối liên quan nồng độ VEGF với đặc điểm lâm sàng nhóm bệnh VMĐTĐ tăng sinh 4.2.3.1 Mối liên quan nồng độ VEGF với thông số CMHQ Nghiên cứu cho kết có mối tương quan mạnh nồng độ yếu tố VEGF với với diện tích vùng thiếu máu diện tích vùng tân mạch, tương tự tất nghiên cứu khác giới Điều phù hợp với chế sinh bệnh học bệnh Kích thích chủ yếu cho phát triển tân mạch từ tình trạng thiếu máu cục võng mạc thứ phát sau tắc nghẽn mạch máu Việc giảm cung cấp oxy dinh dưỡng đến võng mạc không tưới máu gây giải phóng phân tử vận mạch vào nội nhãn, bao gồm chủ chốt VEGF Nghiên cứu xây dựng phân tích mơ hình hồi qui tuyến tính đa biến cho thấy tương quan chặt chẽ biến độc lập diện tích vùng võng mạc thiếu máu, diện tích vùng tân mạch có mức độ ảnh hưởng lên đến 45,4 % kết dự đoán nồng độ VEGF Từ kết mơ hình hồi qui đa biến chúng tơi xây dựng phương trình hồi quy tuyến tính đa biến dự đoán nồng độ VEGF sau: Nồng độ VEGF (pg/ml) = 46,646 + 4,349 diện tích vùng thiếu máu + 36,902 diện tích vùng tân mạch 4.2.3.2 Mối liên quan nồng độ VEGF với mức độ xuất huyết dịch kính Hầu hết nghiên cứu sau cho thấy nồng độ VEGF nội nhãn mối liên quan với mức độ xuất huyết dịch kính bệnh VM ĐTĐ mức độ xuất huyết dịch kính phụ thuộc vào thời gian nên xuất huyết tiêu giảm Nghiên cứu cho kết phù hợp với kết nghiên cứu 4.2.3.3 Mối liên quan nồng độ VEGF với mức độ tăng sinh xơ Một số nghiên cứu trước cho nồng độ VEGF có mối liên quan với mức độ tăng sinh xơ Tuy nhiên nghiên cứu sau cho thấy nồng độ VEGF khơng có liên quan với mức độ tăng sinh xơ đưa quan điểm vai trò số yếu tố phát triển khác chế gây tăng sinh xơ yếu tố phát triển nguyên bào sợi bFGF, yếu tố phát triển mô liên kết CTGF… Những quan điểm cho chuyển đổi mạch-xơ thực qua trung gian cân yếu tố sinh mạch VEGF yếu tố tiền xơ CTGF Nghiên cứu cho kết nồng độ VEGF khơng có liên quan với mức độ tăng sinh xơ phù hợp với kết nghiên cứu sau 23 4.2.3.4 Mối liên quan nồng độ VEGF với tình trạng bong võng mạc co kéo Những nghiên cứu theo quan điểm cho mức độ tăng sinh xơ mạch khơng có mối liên quan với nồng độ VEGF lại có liên quan với yếu tố phát triển khác CTGF, TGF β2, bFGF Khi tăng sinh xơ mạch tiến triển gây co kéo bong võng mạc nặng Kết nghiên cứu cho thấy nồng độ VEGF khơng có liên quan với tình trạng bong võng mạc phù hợp với kết nghiên cứu khác giới 4.2.3.5 Mối liên quan nồng độ VEGF với tình trạng tăng sinh võng mạc VEGF gây thay đổi cấu trúc mạch máu, kích thích tăng tính thấm mạch tăng sinh nội mơ, kích hoạt men metalloproteinnases phân giải mơ ngoại bào khoảng trống cần thiết để phát triển mạch máu Nghiên cứu cho kết nồng độ VEGF tăng cao mắt có tân mạch võng mạc tiến triển so với mắt có tình trạng tăng sinh võng mạc không tiến triển, tương tự báo cáo tác giả khác giới KẾT LUẬN Nồng độ VEGF thủy dịch trước sau tiêm nội nhãn Bevacizumab Ở 15 mắt nhóm chứng nhóm mắt mổ đục thủy tinh thể, nồng độ VEGF 120,65 ± 45,05 pg/ml khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nồng độ VEGF 60 mắt nhóm bệnh 428,70 ± 337,74 pg/ml Ở 60 mắt nhóm bệnh, nồng độ giảm xuống sau tiêm 14,34 ± 17,18 pg/ml, khác biệt có ý nghĩa thống kê tất mắt phân loại theo phân độ bệnh VMĐTĐ, theo tình trạng laser võng mạc trước Ở 35 mắt nhóm phù hoàng điểm, nồng độ VEGF trước tiêm 447,39 ± 368,77 pg/ml, giảm xuống sau tiêm 14,04 ± 17,82 pg/ml, khác biệt có ý nghĩa thống kê Ở 48 mắt nhóm VMĐTĐ tăng sinh, nồng độ VEGF trước tiêm 474,23 ± 361,32 pg/ml, giảm xuống sau tiêm 16,96 ±18,11 pg/ml, khác biệt có ý nghĩa thống kê Mối liên quan nồng độ VEGF thủy dịch với đặc điểm lâm sàng - Khơng có tương quan nồng độ VEGF với tuổi, đường máu, HbA1C, thời gian mắc ĐTĐ, thị lực, tình trạng bong dịch kính sau - Có mối liên quan nồng độ VEGF với mức độ bệnh VMĐTĐ, tình trạng laser võng mạc 24 - Ở nhóm bệnh phù hồng điểm: Khơng có mối tương quan nồng độ VEGF với độ dày võng mạc trung tâm, thể tích hồng điểm, hình thái phù hồng điểm OCT Có mối tương quan nồng độ VEGF với diện tích vùng võng mạc thiếu máu, mức độ tăng huỳnh quang vùng hồng điểm - Ở nhóm bệnh VMĐTĐ tăng sinh: Khơng có mối liên quan nồng độ VEGF nội nhãn với mức độ xuất huyết dịch kính, mức độ tăng sinh xơ, tình trạng bong võng mạc co kéo Có mối tương quan nồng độ VEGF với diện tích vùng thiếu máu diện tích vùng tân mạch, tình trạng tăng sinh võng mạc Kết phương trình xây dựng từ mơ hình hồi qui tuyến tính đa biến dự đốn: Nồng độ VEGF (pg/ml) = 46,646 + 4,349 diện tích vùng thiếu máu + 36,902 diện tích vùng tân mạch HƯỚNG NGHIÊN CỨU TIẾP CỦA ĐỀ TÀI Nghiên cứu khảo sát cytokine khác nhằm làm sáng tỏ vai trò quan trọng mối liên quan VEGF cytokine khác chế sinh bệnh học phức tạp đa yếu tố với nhiều vấn đề chưa rõ ràng bệnh VMĐTĐ Tiếp tục nghiên cứu vấn đề khác liên quan đến việc theo dõi bệnh, hiệu điều trị vấn đề định liều thuốc kháng VEGF nội nhãn dựa nồng độ VEGF nội nhãn Mở rộng nghiên cứu nồng độ VEGF bệnh lý võng mạc khác tắc tĩnh mạch võng mạc, thối hóa hồng điểm, tân mạch hắc mạc, viêm màng bồ đào… ... biết yếu tố sinh bệnh học chủ yếu gây phá vỡ hàng rào máu võng mạc phát sinh tân mạch, hai chế bệnh sinh phù hồng điểm ĐTĐ bệnh VMĐTĐ tăng sinh Tăng sinh tế bào nội mô tân mạch thiếu máu võng mạc. .. với nồng độ thấp 1.3.2 Nồng độ VEGF nội nhãn bệnh VMĐTĐ ảnh hưởng liệu pháp kháng VEGF nội nhãn Nồng độ VEGF thủy dịch bệnh VMĐTĐ giảm đáng kể sau tiêm Bevacizumab nội nhãn gây thối triển tân mạch. .. nghiên cứu khác giới, nồng độ VEGF nội nhãn giảm hẳn sau tiêm tất mắt bệnh VMĐTĐ tăng sinh có hay chưa có tăng sinh xơ 4.1.4.4 Nồng độ VEGF trước sau tiêm theo tình trạng tăng sinh võng mạc Bevacizumab