BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG QUỐC HUY CÁC PHƯƠNG PHÁP HỖ TRỢ TRONG TRƯỜNG HỢP ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI HOÀNG QUỐC HUY CÁC PHƯƠNG PHÁP HỖ TRỢ TRONG TRƯỜNG HỢP ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG Người hướng dẫn khoa học: GS.TS NGUYỄN VIẾT TIẾN Cho đề tài: “Nghiên cứu hiệu Androgel bơi da kích thích buồng trứng người bệnh đáp ứng buồng trứng” Chuyên ngành : SẢN PHỤ KHOA Mã số : 9720105 TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI - 2019 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT OR DOR TOR GFs FOR DHEA POF POI NGFs NOA POA OPOI AMH AFCs CIs Norm Het Hom: HCG hMG LH FSH E2 TTTON IVF GV : Ovarian Reserve : Diminished Ovarian Reserve : Total Ovarian Reserve : Growing Follicles : Functional Ovarian Reserve : Dehydroepiandrosterone : Premature Ovarian Failure : Primary Ovarian Insufficiency : Non-Growing Follicles : Normal physiologic Ovarian Aging : Prematue Ovarian Aging : Occullt Primary Ovarian Insufficiency : Anti-Muliean Hormone : Antral Follicle counts : Confidence Intervals : Normal : Heterozygous : Homozygous : Human Chorionic Gonadotropin : Human Menopausal Gonadotropin : Luteinizing Hormon : Folicle Stimulating Hormon : Estradiol : Thụ Tinh Trong Ống Nghiệm : In invitro Fertilization : Germinal Vesicle  MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG 1.1 Khái niệm dự trữ buồng trứng (OR) 1.2 Sự liên quan có tính chất lâm sàng việc xác định OR cách xác 1.3 Kiểm soát dự trữ buồng trứng 1.4 Chẩn đoán điều trị .14 GIẢM DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG 16 2.1 Khái niệm 16 2.2 Chẩn đoán 17 2.3 Cơ chế nguyên nhân giảm dự trữ buồng trứng .19 2.4 Quản lý dự trữ buồng trứng 22 2.5 Kích thích buồng trứng có kiểm sốt thụ tinh ống nghiệm .23 ANDROEGEN VỚI ĐÁP ỨNG KÉM BUỒNG TRỨNG 26 3.1 Mơ hình động vật .26 3.2 Dữ liệu người 32 CÁC BIỆN PHÁP ĐIỀU TRỊ CHO BỆNH NHÂN GIẢM DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG .48 4.1 Tăng liều FSH 48 4.2 Kích thích buồng trứng phác đồ Flare-up .48 4.3 Bổ xung hormone GH 49 4.4 Bổ xung Hormone LH 49 4.5 Sử dụng thuốc testosterone trước kích thích buồng trứng .49 4.6 Xin noãn 50 CÁC NGHIÊN CỨU TRONG VÀ NGOÀI NƯỚC 50 5.1 Các nghiên cứu nước 50 5.2 Các nghiên cứu nước 53 5.3 Tính an tồn bổ xung testosterone qua da 53 KẾT LUẬN 54 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Đặc điểm lão hóa buồng trứng Bảng 2: Điều trị can thiệp phụ nữ có dự trữ buồng trứng thực thụ tinh ống nghiệm 24 Bảng 3: Tóm tắt ảnh hưởng androgen nang trưởng thành dựa liệu động vật 33 Bảng 4: Những lý kết nghiên cứu tác dụng androgen khơng qn 44 DANH MỤC HÌNH Hình 1: Nồng độ FSH AMH đặc trưng theo độ tuổi .8 Hình 2: Thể hồi quy tuyến tính AMH theo tuổi 10 Hình Sự phối hợp androgen FSH 27 ĐẶT VẤN ĐỀ Đáp ứng với kích thích buồng trứng thách thức nhà thực hành lâm sàng Thụ tinh ống nghiệm nói riêng cơng tác chăm sóc sức khỏe sinh sản cộng đồng nói chung Khơng Việt Nam mà tồn Thế giới ảnh hưởng trực tiếp đến khả sinh sản người phụ nữ độ tuổi sinh đẻ hạnh phúc gia đình tồn xã hội Kích thích buồng trứng có kiểm sốt (COS) góp phần nâng cao tỷ lệ mang thai phụ nữ thực thụ tinh ống nghiệm (IVF) cách tăng số lượng nang noãn bào trứng phát triển Tuy nhiên, người có đặc điểm dự trữ trứng giảm người đáp ứng kém, đáp ứng không tương ứng, dùng tối đa liều gonadotropin Các phác đồ kích thích buồng trứng khác sử dụng cho việc quản lý người đáp ứng Hiện phác đồ phổ biến để điều trị cho họ là: phác đồ ngắn GnRH agonist, phác đồ GnRH antagonist Thật không may, không phác đồ phác đồ có hiệu quả, đặc biệt cải thiện việc đáp ứng buồng trứng người người đáp ứng Trong buồng trứng động vật có vú, androgen kích thích giai đoạn đầu phát triển nang trứng, thí nghiệm động vật có vú cho thấy androgen ảnh hưởng đến đáp ứng buồng trứng gonadotropin mở rộng tác động FSH lên buồng trứng [1] Trong nhóm nhỏ bệnh nhân với đáp ứng ghi chép với liều cao gonadotropin, việc điều trị bổ sung DHEA cải thiện đáp ứng kích thích buồng trứng, sau kiểm soát liều gonadotropin Báo cáo sơ Barad Gleicher khẳng định Với DHEA 75 mg/ ngày dùng cho 25 phụ nữ có dự trữ trứng giảm nhiều, điều trị làm tăng số nỗn trứng chất lượng phơi Năm 2009, thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên chứng minh tiền điều trị với miếng dán testosterone da giảm tỷ lệ phần trăm chu kỳ đáp ứng bệnh nhân thụ tinh ống nghiệm [2] Gần đây, thử nghiệm lâm sàng để kiểm tra hiệu việc bổ sung androgen cho người đáp ứng có tiến bộ, kết hạn chế Việc sử dụng gel testosterone thẩm thấu qua da (TTG) cho phụ nữ có dự trữ trứng giảm khơng báo cáo cách đầy đủ Điều trị Androgen sử dụng gel testosterone thoa da chứng minh thuận tiện hiệu trình lão hóa nam giới thiểu sinh dục Tại Việt Nam chủ đề đáp ứng gần ý đến thời điểm chưa có nhiều nghiên cứu cơng bố kết vai trò điều trị testosterone qua da trước tiến hành kích thích buồng trứng Do vậy, nghiên cứu thực nhằm mục tiêu sau: Đánh giá hiệu phương pháp điều trị đáp ứng kém, đặc biệt hiệu việc bổ xung testosterone trước kích thích buồng trứng có kiểm soát DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG 1.1 Khái niệm dự trữ buồng trứng (OR) Dự trữ buồng trứng (Ovarian reserve - OR) thuật ngữ sử dụng rộng rãi mà phần lớn không xác định cách cụ thể mức độ chí bị lạm dụng Những thường gọi OR, thực đại diện cho phần nhỏ tổng dự trữ buồng trứng (Total ovarian reserve –TOR) Cơ hội mang thai người phụ nữ phản ánh mặt toán học tổng lượng nang dự trữ cách hoàn chỉnh thân người phụ nữ Vì TOR giảm theo tuổi [2], “tuổi buồng trứng” lại thuật ngữ khác thường hiểu để mô tả khả sinh sản lại người phụ nữ TOR chủ yếu bao gồm NGF (phần lớn nang nguyên thủy – Non growing follicle) mức độ trưởng thành nhỏ (GFs – Growing follicle) sau chọn lọc Nhưng sau phản ánh gọi chức OR (FOR – Functional ovarian reserve), đề cập y văn chữ viết tắt OR sử dụng Đồng thời, sử dụng từ viết tắt DOR (Diminished ovarian reserve) có ý nghĩa đề cập đến suy giảm FOR Qua thời gian chọn lọc nang làm giảm TOR Suy giảm chức buồng trứng phụ nữ lớn tuổi (FOR) dự đoán ranh giới cụ thể theo tuổi [7], [8] Do đó, thối hóa chức sinh lý bình thường buồng trứng (NOA - Normal physiologic Ovarian Aging) xác định suy giảm đặc trưng theo tuổi FOR phạm vi dự đốn Khoảng 10% phụ nữ nằm ngồi khoảng tiêu chuẩn tuổi [4] trước mãn kinh cho bị thối hóa buồng trứng sớm (POA - Prematue Ovarian Aging) [3], gọi suy buồng trứng nguyên phát (OPOI Occullt Primary Ovarian Insufficiency) [5] NOA POA / OPOI có nhiều đặc điểm khác đặc tính (Bảng 1): Kích thước nang nỗn có hốc ban đầu người phụ nữ từ sinh đến lúc hành kinh lần đầu quan trọng phản ánh điểm khởi đầu tượng cạn kiệt nang (mặc dù suy giảm đáng kể xảy tử cung.) Theo tiến trình tiền di truyền mơ hình OR chứng minh rằng, buồng trứng có kích thước lớn khác [11], [12] Wallace Kelsey, cho thấy từ 35.000 đến 2,5 triệu nang (trung bình 295.000) buồng trứng lúc sinh, số lượng nhỏ đáng kể theo thời gian lần hành kinh [12] Bảng 1: Đặc điểm lão hóa buồng trứng Đặc điểm lão hóa buồng trứng Thay đổi số lượng nang noãn ban đầu cá thể thời điểm sinh có kinh lần đầu Thay đổi tốc độ chiêu mộ nang cá nhân Giảm tốc độ chiêu mộ nang với tuổi tăng dần Giảm số lượng nang hình thành nang với tuổi tăng dần Chất lượng noãn ngày với tuổi tăng dần Do nang nỗn giảm hình thành nang noãn noãn chất lượng hơn: Giảm chất lượng phôi với tuổi tăng lên Giảm khả sinh sản tự nhiên tuổi tăng Giảm số lượng noãn bào IVF với tuổi tăng lên Giảm số lượng phôi IVF với tuổi tăng lên Giảm tỷ lệ có thai với IVF Giảm tỷ lệ có thai với phương pháp điều trị vơ sinh nói chung Tăng đột biến dị bội thể tuổi tăng lên* Tài liệu tham khảo [6], [8] [8] [8] [7], [9], [10] [2], [3], [10], [11], [12], [13] [14] [15], [16] Tỷ lệ chiêu mộ khác nhau: Cùng mơ hình cho thấy số lượng lớn từ 100 đến 7.500 nang tháng bước vào giai đoạn trưởng thành phát triển, với đỉnh điểm đến khoảng tuổi 14 Sau đó, số lượng nang chiêu mộ liên tục giảm, không phụ thuộc vào số lượng nang ban đầu [8] Do kết hợp với số nang chu kỳ kinh nguyệt tỷ lệ nang chiêu mộ sau đó, xác định tổng dự trữ buồng trứng (TOR) lại số lượng nang chọn lọc lứa tuổi Sau tuyển vào giai đoạn trưởng thành, nang trở thành nang phát triển GF Tại tất vấn đề lại quan trọng ? Quá trình chiêu mộ sau chu kỳ kinh nguyệt tương quan nghịch với TOR lại [3] Giống số lượng nang ban đầu, tỷ lệ chiêu mộ lập trình trước mặt di truyền Do di truyền lứa tuổi đóng vai trò chi phối việc xác định TOR Khả thụ thai (cơ hội thụ thai tự nhiên) thành công điều trị sinh sản phụ thuộc vào TOR, đặc biệt FOR: FOR thấp tổng số hội thụ thai giảm [2], [5] Do TOR FOR bị suy giảm song song với gia tăng tuổi, hội mang thai theo giảm Bảng tóm tắt khái niệm thối hóa buồng trứng thơng thường (NOA): Khi số lượng nang noãn chọn lọc giảm, số nang bước vào giai đoạn trưởng thành đi, q trình sản xuất nỗn bào giảm dần [13] Song song với việc chất lượng noãn giảm [12], [14], [15], dẫn đến kích thước nang nỗn nhỏ chất lượng noãn bào thụ tinh ống nghiệm (IVF) [7], [8], [15], [18], tỷ lệ thụ tinh IVF (In invitro Fertilization) thấp [16], [17], [18] tỷ lệ mang thai thấp sau điều trị vơ sinh nói chung [19] Ngồi ra, tỷ lệ phôi lệch bội lẻ [20], [21], [22] tỷ lệ sảy thai [23], [24] tăng lên, cuối dẫn đến tỷ lệ sinh sau mang thai tự nhiên mang thai sau điều trị vô sinh [26] Ngoại trừ tỷ lệ định lệch bội thể (đột biến) theo độ tuổi [22], tất đặc điểm NOA nêu POA / OPOI Tuy nhiên khác biệt lý khiến tỷ lệ mang thai bệnh nhân 89 La Marca A and Sunkara S.K (2014) Individualization of controlled ovarian stimulation in IVF using ovarian reserve markers: from theory to practice Human Reproduction Update, 20(1), 124–140 90 Faddy MJ, Grosden RG, Gougenon A, et al (1992) Accelerated disappearance of ovarian follicles in mid-life 7, 1342–6 91 Raga F, Bonilla-Musoles F, Cansan EM, et al (1999) Improved reproductive outcome 14, 1431–4 92 Surrey ES, Brower J, Hill DM, et al (1998) Clinical and endocrine effects of a microdose GnRH agonist flare regimen administered to poor responders who are undergoing in vitro fertilization 69, 419–24 93 Barrenetxea G, Agirregoikoa JA, Jimenez MR, et al (2008) Ovarian response and pregnancy outcome in poor-responder women 89, 546–53 94 Massin N, Cedrin-Durmerin l, Coussieu C, et al (2006) Effects of transdermal testosterone application on the ovarian respone to FSH in poor responder undergoing assisted reproductive-technique-a prospective randomized, double blind study 21, 1204–1211 95 Yarali H, Esinler I, Polat M, et al (2009) Antagonist/letrozole protocol in poor ovarian responders for intracytoplasmic sperm injection 92, 231–5 96 Surrey ES and Schoolcraft WB (2000) Evaluating strategies for improving ovarian response of the poor responder undergoing assisted reproductive techniques 73, 667–76 97 Ferraretti AP, La Marca A, Fauuser BC, et al (2011) The Bologna criteria 26(1616–24) 98 Venetis CA (2014) The Blogna criteria for poor ovarian response: The good, the bad and the way forward 29, 1839–41 99 Ferraretti AP and Gianaroli L (2014) The Bologna criteria for the definition of poor ovarian responders Is there a need for revision? 23, 699–708 100.Peters H (1976) Intrauterine gonadal development 27(493–500) 101.Kwee J, Schats R, McDonnell J, et al (2006) The clomiphene citrate challenge tesr verus the exogenous follicle-stimulating hormone ovarian reserve test as a single test for identification of low responders and hyperresponders to in vitro fertilization 85, 1714–22 102.Hurst BS, Zacur HA, Schlaff WD, et al (1992) Use of granulosa-luteal cell culture to evaluate low and high clinical responses to menotropin stimulation 15, 567–72 103.Martinez F, Barri PN, Coroleu B, et al (2002) Women with poor response to IVF have lowred circulating gonadotrophin surge-attenuating factor (GnSAF) bioactivity during spontaneous and stimulated cycles 17, 643–40 104.Pellicer A, Ardiles G, Neuspiller F, et al (1998) Evaluation of the ovarian reserve in young low responders with normal basal levels of follicles-stimulating hormone using three-dimensional ultrasonography 70, 671–5 105.Pellicer A, Albert C, Mercader A, et al (1998) The follicular and endocrine environment in women with endometriosis: Local and systermic cytokine production 70, 425–31 106.Seyhan A, Ata B, Hwu YM, et al (2015) The impact of endometriosis and its treament and its treatment on ovarian reserve Semin Repord Med 33, 422–8 107.Ho H.-Y., Lee R.K.-K., Hwu Y.-M., et al (2002) Poor response of ovaries with endometrioma previously treated with cystectomy to controlled ovarian hyperstimulation J Assist Reprod Genet, 19(11), 507–511 108.Malhotra N, Sharma V, Bahadur A, et al (2012) The effect of tuberculosis on ovarian reserve among women undergoing IVF in India 117, 40–4 109.Dam P, Shirazee HH, Gosh S, et al (2006) Gynecol Obstet Invest 61, 223–7 110.Tropeano G, Di Stasi C, Amoroso S, et al (2010) A prospective cohort study Fertil Steril 22, 2296–300 111 Iwae A, Nakamura T, Goto M, et al (2015) Anti-Mullerian hormone and assessment of ovarian reserve after ovarian toxic treatment: A systermatic narrative review 22, 519–26 112.Bala J, Seth S, Dhankhar R, et al (2016) Impact on anti-Mullerian hormone levels in breast carcinoma 10, 19–21 113.Sonigo C, Seroka A, Cedrin-dDurnerin I, et al (2016) History of ABVD alters the number of oocytes Vitrified after in vitro maturation in fertility preservation candidates 114.Moy V, Jindal S, Lieman H, et al (2015) Obesity adversely affects serum anti-Mullerian hormone (AMH) levels in Caucasian women 32, 1305– 11 115.Firns S, Cruzat VF, Keane KN, et al (2015) The effect of cigarette smoking, alcohol consumption and fruit and vegetable consumption on IVF outcomes 13, 134 116.Iglesias C, Banker M, Mahajan N, et al (2014) Ethnicity as a determinant of ovarian reserve: Differences in ovarian aging between spanish and Indian women 102(244–9) 117.Jayaprakasan K, Pandian D, Hopkisson J, et al (2014) Effect of ethnicity on live birth rates after in vitro fertilisation or intractoplasmic sperm injection treatment 121, 300–6 118.Bleil ME, Gregorich SE, Adler NE, et al (2014) An examination of ovarian reserve estimates across four race/ethic groups of healthy, Regularly cycling women 101, 199–207 119.Begum K, Muttukrishna S, Sievert LL, et al (2016) Ethnicity or environment: Effects of migration on ovarian reserve among Bangladeshi women in the United Kingdom 105, 744–54 120.Desai SS, Roy BS, and Mahale SD (2013) Functional implications in human reproduction 146, 235–48 121.Gleicher N, Yu Y, Himaya E, et al (2015) Early decline in functional ovarian reserve in young women with low (CGGn