1 ĐẶT VẤN ĐỀ Tuyến tiền liệt (TTL) tuyến sinh dục phụ đóng vai trò quan trọng nam giới, nằm cổ bàng quang bao quanh niệu đạo Tuyến tiền liệt nơi sản xuất tinh dịch, dự trữ dịch xuất vào niệu đạo phóng tinh TTL phát triển thật từ lúc dậy 25 tuổi Từ 25 – 40 tuổi, TTL thay đổi Từ 40 tuổi, TTL lớn dần gây rối loạn hệ tiết niệu Đó biểu bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt (PĐLTTTL) [1] Đây bệnh phổ biến gây nhiều phiền toái nam giới cao tuổi tuyến ngày lớn dần gây rối loạn tiểu tiện Có tới 50% nam giới tuổi từ 60 trở lên bị PĐLTTTL gần 90% nam giới tuổi từ 80 trở lên bị mắc bệnh [2] Bệnh gây biến chứng trầm trọng bí tiểu cấp tính, nhiễm trùng đường niệu, sỏi bàng quang, tiểu máu suy thận [3],[4] Hiện có nhiều phương pháp điều trị PĐLTTTL Với trường hợp khối u to hay có biến chứng nặng cần can thiệp ngoại khoa (phẫu thuật mổ bóc u, cắt u qua nội soi, liệu pháp laser ), trường hợp lại chuyên gia khuyến cáo nên điều trị nội khoa để tránh biến chứng khơng đáng có [5] Việc điều trị nội khoa thuốc tây y có tác dụng khơng mong muốn kèm theo Vì xu hướng tìm thuốc có nguồn gốc thảo dược để điều trị, với bệnh nhân phát bệnh sớm khối u kích thước vừa nhỏ [6] Từ lâu y học cổ truyền có nhiều vị thuốc, thuốc để điều trị chứng bệnh nhằm thông lâm, tán kết Long bế tán, Tỳ giải phân gia giảm [7] Bài thuốc “Tiền liệt giải” xuất xứ từ cổ phương "Tứ diệu hoàn" gia thêm số vị thuốc “Tứ diệu hoàn” thuốc nhân dân ta sử dụng từ lâu để điều trị chứng rối loạn tiểu tiện [8] Bài thuốc “Tiền liệt giải” dạng cao lỏng nghiên cứu sơ tính an tồn tác dụng điều trị PĐLTTTL thực nghiệm Dạng cốm tan TLTG dùng để điều trị cho số bệnh nhân Kết bước đầu cho thấy thuốc TLTG có độ an tồn cao hiệu tương đối tốt bệnh lý PĐLTTTL Tuy nhiên, nghiên cứu sơ bước đầu, thuốc dùng dạng thô sơ (cao lỏng) dạng cốm tan dạng cốm có hạn chế chưa tối ưu hóa quy trình chiết xuất cơng thức bào chế nên khối lượng cốm người bệnh phải dùng nhiều, thể tích thuốc uống lớn, chưa phù hợp trình sử dụng; tá dược cốm glucose nên số bệnh nhân không sử dụng (bệnh nhân tiểu đường) Thêm vào đó, tiêu chuẩn dược liệu trước áp dụng theo Dược điển Việt Nam 3, tiêu chuẩn dược liệu nâng cao theo Dược điển Việt Nam Để nâng cao tính khoa học giá trị thuốc, góp phần đại hóa y học cổ truyền, nhà dược học xây dựng tiêu chuẩn kiểm sốt tồn ngun liệu đầu vào, xây dựng quy trình chiết xuất, bào chế dạng cốm tan tinh chế với công nghệ đại với mong muốn tạo dạng thuốc có chất lượng tốt, lượng thuốc uống phù hợp, người bệnh dễ dàng chấp nhận sử dụng lâm sàng Trước dạng cốm tan TLTG tinh chế sử dụng rộng rãi cho người bệnh, nghiên cứu tiền lâm sàng tính an tồn tác dụng dược lý cần đánh giá đầy đủ so với dạng cao lỏng TLTG đánh giá trước Vì đề tài “Nghiên cứu độc tính tác dụng điều trị phì đại lành tính tuyến tiền liệt cốm tan "Tiền liệt giải" thực nghiệm” tiến hành nhằm mục tiêu sau: Xác định độc tính cấp độc tính bán trường diễn cốm tan "Tiền liệt giải" Đánh giá tác dụng cốm tan "Tiền liệt giải" mơ hình gây phì đại lành tính tuyến tiền liệt chuột cống trắng Đánh giá tác dụng chống viêm (cấp mạn) cốm tan “Tiền liệt giải” thực nghiệm CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ TUYẾN TIỀN LIỆT 1.1.1 Sự hình thành phát triển tuyến tiền liệt Tuyến tiền liệt hình thành có nam giới, có nguồn gốc từ xoang tiết niệu - sinh dục Các mầm nhú TTL hình thành từ tuần thứ 12 phơi, phát triển theo q trình biệt hoá trẻ đời TTL phát triển từ chồi biểu mô nhỏ sau xoang niệu dục tháng thứ 3, testosteron bào thai chuyển thành dihydrotestosteron tác dụng enzym 5α reductase biệt hoá đầy đủ vào tháng thứ thai kỳ Đến tuổi dậy thì, TTL tiếp tục phát triển hoạt động tuyến sinh dục phụ, có trọng lượng khoảng 20g TTL với mào tinh hoàn, bóng tinh, túi tinh tiết huyết tương - tinh dịch để ni dưỡng kích thích di chuyển tinh trùng Q trình phát triển TTL phân thành giai đoạn: - Thời kỳ phát triển chậm đầu tiên: từ sinh, TTL nhỏ vài gam phát triển chậm tuổi dậy thì, trung bình 0,14g/năm - Thời kỳ phát triển nhanh (khoảng từ 10 - 25 tuổi), TTL tăng khoảng 0,84g/năm - Thời kỳ phát triển chậm thứ (25 - 40 tuổi), TTL tăng 0,21g/năm - Thời kỳ phát triển nhanh thứ (từ 40 tuổi trở lên), TTL tăng 0,5-1,2g/năm dẫn đến PĐLTTTL [9], [10], [11], [12] 1.1.2 Giải phẫu tuyến tiền liệt Tuyến tiền liệt quan cố định nằm sâu khung chậu, khoang gọi khoang TTL TTL nằm bàng quang bọc xung quanh niệu đạo, có hình nón mà đáy đỉnh Trục tuyến chếch xuống trước, họp với đường ngang góc khoảng 50 Tuyến nằm bàng quang bao quanh phần gần niệu đạo ổ TTL Ở người lớn bình thường, TTL có kích thước 4×3×2,5cm, nặng khoảng 20g TTL gồm thùy: thùy phải trái ngăn cách rãnh mặt sau, thùy nằm niệu đạo ống phóng tinh [4] Tuyến tiền liệt Bàng quang Niệu quản Hình 1.1: Vị trí giải phẫu tuyến tiền liệt [4] Các thành phần liên quan đến tuyến tiền liệt: - Niệu đạo đoạn tuyến tiền liệt: niệu đạo xuyên qua TTL từ đáy đến đỉnh, dài khoảng cm Trục niệu đạo gần thẳng đứng, trục TTL chếch xuống trước Niệu đạo trục TTL bắt chéo phía nên phần lớn niệu đạo trước trục TTL - Hệ thống thắt niệu đạo Cơ trơn thắt niệu đạo: bao quanh niệu đạo, gồm lớp Lớp dọc bên mỏng, lớp vòng bên ngồi cổ bàng quang dày, có vai trò trì trương lực trơn cổ bàng quang niệu đạo Cơ vân thắt niệu đạo: gọi thắt ngồi, có tác dụng trì khả tiểu tiện tự chủ - Các ống phóng tinh: mặt bên ụ núi, tạo thành hội tụ túi tinh ống dẫn tinh bên, chạy chéo xuống trước [9] 1.1.3 Sinh lý tuyến tiền liệt Tuyến tiền liệt tuyến ngoại tiết kiểu ống túi, gồm nhiều túi nhỏ, lòng lót tế bào biểu mơ chế tiết hình trụ Tuyến tiền liệt với mào tinh hoàn, bọng tinh túi tinh tiết chất lỏng tinh dịch màu trắng đục với pH khoảng 7,2 Lượng dịch TTL tiết chiếm khoảng 30% thể tích dịch phóng lần giao hợp Dịch TTL bao gồm chất kẽm, acid citric, fructose, phosphorylcholin, spermin, acid amin tự do, prostaglandin phosphatase acid lacticodehydrogenase để ni dưỡng kích thích di động tinh trùng TTL túi tinh giữ vị trí cửa ngõ bảo vệ bàng quang ống tinh, ngăn cản làm chậm công yếu tố bệnh lý bên [9], [10], [12] 1.2 BỆNH PHÌ ĐẠI LÀNH TÍNH TUYẾN TIỀN LIỆT THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI 1.2.1 Cơ chế bệnh sinh phì đại lành tính tuyến tiền liệt Cơ chế bệnh sinh PĐLTTTL đến nhiều điều chưa thật sáng tỏ Vì bệnh xuất người cao tuổi nên có khả liên quan nhiều đến thay đổi môi trường nội tiết người già 1.2.1.1 Yếu tố nội tiết - Testosteron: testosteron tế bào Leydig tinh hoàn tiết Là tiền hormon, tác dụng enzyme 5α - reductase, testosteron (khơng có hoạt tính) chuyển thành dihydrotestosteron 5α reductase Testosteron Dihydrotestosteron Dihydrotestosteron kết hợp với receptor màng tế bào từ đưa vào nhân tế bào TTL Tại nhân tế bào, dihydrotestosteron gắn với ADN để tổng hợp ARN thơng tin từ dịch mã để tổng hợp yếu tố tăng trưởng tế bào [13] Các nghiên cứu cho thấy nồng độ dihydrotestosteron bệnh nhân PĐLTTTL thường cao so với người tuổi không bị PĐLTTTL Cũng theo Walsh (1983) tỷ lệ receptor dihydrotestosteron PĐLTTTL cao mơ TTL bình thường [14],[15],[16] - Estrogen Nhiều nghiên cứu cho thấy estrogen có tham gia vào nguyên nhân gây PĐLTTTL Theo Wright E J cộng [17], PĐLTTTL cân estrogen androgen thể nam giới cao tuổi, lượng testosteron giảm xuống, lượng estrogen không giảm gây nên estrogen tăng tương đối Bình thường nam giới, estrogen sinh từ chuyển hóa androstenedion tuyến thượng thận từ chuyển hóa testosteron tinh hoàn tác dụng enzym aromatase Tsugaya (1996) định lượng aromatase mRNA mô TTL bệnh nhân PĐLTTTL ung thư TTL thấy hàm lượng chất tăng cao [18] Walsh Wilson nghiên cứu kết luận estrogen hợp đồng với androgen gây PĐLTTTL [19] Theo Grayhac (1955), estrogen tác động lên prolactin làm tăng tiềm lực androgen nên gián tiếp gây PĐLTTTL[22] - Androgen thượng thận prolactin • Delta - androstenedione thượng thận chuyển thành testosteron • gắn với hydroxyl 17 Prolactin nhân tố kích thích sinh trưởng TTL điều khiển androgen Những quan nhận cảm prolactin phân lập mơ TTL [15],[26] • Domenico Prezioso cộng quan sát nhiều công trình khác nhận thấy vai trò hiệp đồng prolactin androgen thượng thận có tác động lên phát triển TTL [21] Vùng đồi GnRH Tuyến yên Prolactin FSH, LH Tinh hoàn Testosteron ACTH Tuyến tiền liệt Vỏ thượng thận Androstenedion Estrogen Hình 1.2 Sơ đồ yếu tố nội tiết ảnh hưởng đến hoạt động tuyến tiền liệt [10] 1.2.1.2 Yếu tố tăng trưởng Tuyến tiền liệt có hai loại mơ mơ đệm (tức mô liên kết) mô tuyến (tế bào biểu mô) Cả hai loại mô chịu kiểm sốt androgen Sự điều hòa phát triển biểu mô TTL thực qua trung gian mô đệm Các yếu tố trung gian liên quan đến vấn đề yếu tố tăng trưởng Các yếu tố có cấu tạo polypeptid, tổng hợp giải phóng tương bào xơ (tế bào đệm) tế bào biểu mô Các yếu tố có tác dụng làm tăng trưởng mô sợi, mô tuyến lân cận họp thành nhân xơ quanh niệu đạo Các nhân phát triển lớn dần, tạo thành PĐLTTTL Nhiều yếu tố tăng trưởng tìm thấy TTL người bFGF , TGFβ1 , TGFβ2 , EGF IGF - bFGF(Basic Fibroblast Growth Factor) - yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi yếu tố tăng trưởng gia tăng bệnh PĐLTTTL bFGF gây phân bào nguyên bào sợi ức chế phân bào tế bào biểu mô [24] - TGF β (Transforming Growth Factor type β) - yếu tố tăng trưởng chuyển đổi dạng bêta điều hoà ức chế tăng trưởng nguyên bào sợi tế bào biểu mô [24] - EGF (Epithelial Growth Factor) - yếu tố tăng trưởng biểu bì có vai trò điều hòa tăng sinh tế bào biểu mô - IGF (Insulin - like growth factor) - yếu tố tăng trưởng giống insulin có vai trò điều hòa tăng sinh tế bào sợi tế bào khác - VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) - yếu tố tăng trưởng nội mơ mạch máu có vai trò kích thích phát triển PĐLTTTL Trong yếu tố trên, yếu tố EGF, bFGF, IGF, VEGF có tác dụng kích thích, ngược lại yếu tố TGFβ có tác dụng kìm hãm tăng sản TTL [19], [41],[42] 1.2.1.3 Vai trò tinh hồn Phì đại lành tính tuyến tiền liệt khơng xuất bệnh nhân cắt tinh hồn trước tuổi dậy gặp đàn ơng cắt tinh hồn trước tuổi 40 [9] 1.2.1.4 Vai trò q trình viêm mạn tính Những năm gần có nhiều nghiên cứu, kể thử nghiệm lâm sàng khám nghiệm tử thi cho thấy vai trò mật thiết trình viêm mạn tính q trình tiến triển mức độ nghiêm trọng PĐLTTTL Quá trình viêm mạn tính khởi động yếu tố mà chưa biết rõ từ tạo mơi trường tiền viêm TTL Bình thường TTL tồn lượng nhỏ tế bào lympho T, tế bào lympho B, đại thực bào mastocyt bệnh nhân bị PĐLTTTL lại thấy có xâm nhập lượng lớn tế bào lympho T B đại thực bào, từ tạo nồng độ cao cytokin (trong đóng vai trò quan trọng interleukin 6, interleukin 8, interleukin 15, interleukin 17, interferon gamma, TNF - α) gây phá hủy mô Tuy nhiên đến chưa xác định yếu tố kích hoạt xâm nhập yếu tố trung gian hóa học gây viêm bệnh PĐLTTTL [10], [20], [24] 1.2.1.5 Hiện tượng chết theo chương trình (apoptosis) Chết theo chương trình (apoptosis) tượng có tính di truyền tế bào có nhân, chế sinh lý chủ yếu để trì định mơ tuyến bình thường [27], [28] Nghiên cứu cho thấy bệnh nhân PĐLTTTL có giảm tượng chết theo chương trình yếu tố tăng trưởng lại tăng tổng hợp dẫn đến cân tăng sinh tế bào tượng chết tế bào dẫn đến phì đại TTL.[27] 1.2.2 Giải phẫu bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt 1.2.2.1 Đại thể Thơng thường TTL sản nặng gấp đến lần bình thường Theo nghiên cứu Mc Neal, hầu hết PĐLTTTL xuất phát từ trung tâm thùy bên Từ vị trí xuất phát, chúng to dần lên, chèn ép bàng quang, trực tràng, có đội vùng tam giác bàng quang lên Những u to bè bên ụ núi Phì đại lành tính tuyến tiền liệt thường có hình tròn, vỏ chắc, nhẵn, có thành cục gây biến dạng TTL U phì đại phát triển đẩy lùi tổ chức TTL ngoại biên tạo thành vỏ có nhiều lớp bao bọc khối u Đây sở giải phẫu cho việc bóc gọn u khỏi vỏ cách dễ dàng [1],[26] 10 1.2.2.2 Vi thể Trên vi thể thấy có tăng sinh số lượng tế bào thành phần biểu mô mô đệm Một số trường hợp tăng sinh biểu mô tuyến chiếm ưu Tế bào biểu mô tuyến tăng sản, tế bào hình trụ cao, gấp nếp lồi vào lòng tuyến Số lượng tuyến tăng sinh Có chỗ lòng tuyến giãn rộng, tế bào chế tiết thấp dẹt, nơi khác tăng sinh xơ, chiếm ưu Dù thành phần chiếm ưu ba thành phần xơ, cơ, biểu mơ tăng sinh kích thước hình thái tế bào bình thường, màng đáy bình thường Có thể phân biệt mơ PĐLTTTL mơ TTL bình thường dựa vào dấu hiệu nhồi máu, giãn chùm nang, dị sản tế bào nội mô [1],[26] 1.2.3 Sinh lý bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt Phì đại lành tính tuyến tiền liệt ảnh hưởng lên hệ tiết niệu gồm: - Niệu đạo: TTL bị phì đại nên niệu đạo đoạn TTL bị kéo dài bị chèn ép thùy TTL - Cổ bàng quang: bị đẩy lên cao vào lòng bàng quang bị chèn ép Ngồi ra, cổ bàng quang bị xơ cứng, mép sau bị đẩy lên cao làm thành bè chắn, cản trở tiểu tiện - Bàng quang: Ở giai đoạn bù, để thắng chướng ngại vật, thành bàng quang phải co bóp mạnh để đẩy nước tiểu Thành bàng quang có hình bè, hình cột, hình hang có túi thừa Ở giai đoạn bù, phì đại chấm dứt, thành bàng quang ngày giãn mỏng, khả co bóp giảm làm nước tiểu ứ đọng viêm nhiễm bàng quang - Niệu quản: Bình thường áp lực niệu quản tăng dần từ bể thận đến bàng quang Đoạn niệu quản thành bàng quang có hệ thống van chống trào ngược Khi áp lực bàng quang tăng van đóng lại TTL phì đại chèn ép niệu quản cổ bàng quang làm cho áp lực bàng quang tăng lên, 10 79 4.3.2 Tác dụng chống viêm mạn Những năm gần có nhiều nghiên cứu cho thấy vai trò mật thiết q trình viêm mạn trình tiến triển mức độ nghiêm trọng bệnh PĐLTTTL Bình thường TTL tồn lượng nhỏ tế bào lympho T, tế bào lympho B, đại thực bào tế bào mast bệnh nhân bị PĐLTTTL lại thấy có xâm nhập lượng lớn tế bào lympho T B đại thực bào, từ tạo nồng độ cao cytokin gây phá hủy mô[10], [20], [24] Điều cho thấy vai trò cần thiết thuốc chống viêm điều trị PĐLTTTL Vì nghiên cứu tiến hành đánh giá tác dụng chống viêm mạn cốm tan TLTG để làm rõ chế tác dụng thuốc điều trị PĐLTTTL Nghiên cứu tác dụng chống viêm mạn tiến hành theo phương pháp Ducrot, Julou cộng [67] Trong mơ hình gây viêm mạn tính này, hạt amiant nhúng vào dung dịch carragenin 0,1% Amiant dị vật khơng có khả tiêu hủy thể, caragenin có chất polysaccharid - yếu tố gây viêm quan trọng Khi cấy hạt amiant nhúng dung dịch carragenin vào da chuột tạo phản ứng viêm mạn tính mạnh, từ thể chuột huy động tế bào viêm đến bao quanh tác nhân gây viêm Các tế bào huy động đến chủ yếu đại thực bào, tế bào lympho, bạch cầu đa nhân trung tính,… Nếu hạt amiant nhúng carragenin đóng vai trò yếu tố khởi phát trình viêm sau phản ứng viêm tăng cường chất trung gian hóa học tạo trình viêm cytokin, leucotrien,…từ làm phát triển khối u hạt bao quanh hạt amiant[85] 79 80 Thuốc có tác dụng chống viêm ức chế phát triển u hạt Điều xác định cách cân trọng lượng khối u hạt Kết gây u hạt thực nghiệm (hình 3.1) theo phương pháp Ducrot, Julou cộng cho thấy cốm tan TLTG liều 4,8g/kg/ngày 9,6g/kg/ngày uống liên tục ngày có tác dụng ức chế phát triển u hạt, làm giảm rõ rệt trọng lượng u hạt (đã sấy khô) (45,9% 47,3%) so với lô chứng (p 0,05) Một số tài liệu nghiên cứu cho thấy cốm tan TLTG có số vị thuốc có tác dụng ức chế hoạt động số chất trung gian hóa học gây viêm: - Đan sâm: thành phần Đan sâm chiết xuất tanshinone - chất có tác dụng điều trị khối u đồng thời có tác dụng ức chế tổng hợp interleukin 12 interferon gamma [47] - Bạch hoa xà thiệt thảo: thành phần vị thuốc chiết acid oleanolic acid ursolic Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh tác dụng chống viêm acid này, đặc biệt acid ursolic chất có khả ức chế mạnh sinh sản tế bào lympho T, đồng thời có tác dụng ức chế tiết interleukin 1β, interleukin TNF α (tumor necrosis factor) Đây cytokin đóng vai trò quan trọng trình viêm [52], [86], [87] 80 81 - Ngưu tất: số nghiên cứu cho thấy vị thuốc có tác dụng chống viêm tốt Người ta chiết xuât thành phần acid oleanolic vị thuốc Acid oleanolic chất chứng minh có tác dụng chống viêm tốt [86], [88], [89], [90] - Hoàng bá: thành phần Hồng bá có chứa berberin - chất vừa có tác dụng kháng sinh vừa có tác dụng chống viêm berberin ức chế tổng hợp cytokin (interleukin interleukin 8) [56] - Tác dụng chống viêm Hồng hoa nhắc đến tài liệu WHO (2007) [58] Đây sở khoa học để giải thích tác dụng chống viêm mạn cốm tan TLTG Nhờ góp phần giải thích tác dụng hạn chế mức độ phì đại TTL nghiên cứu nói riêng sở việc sử dụng thuốc TLTG điều trị PĐLTTTL 81 82 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu, rút số kết luận độc tính tác dụng cốm tan TLTG tinh chế sản xuất công ty cổ phần Dược phẩm Khang Minh, thành phố Hồ Chí Minh: Độc tính cấp độc tính bán trường diễn cốm tan TLTG 1.1 Độc tính cấp Với liều 75g/kg chuột (gấp 15,6 lần liều có tác dụng tương đương liều điều trị), cốm tan TLTG chưa gây độc tính cấp cho chuột nhắt trắng, chưa xác định liều gây chết 50% (LD50) chuột nhắt trắng theo đường uống 1.2 Độc tính bán trường diễn Uống cốm tan TLTG với liều 1,2g/kg/ngày (liều có tác dụng tương đương liều điều trị) liều cao gấp lần (3,6g/kg/ngày) liên tục tháng khơng làm ảnh hưởng xấu đến tình trạng chung mức độ gia tăng trọng lượng thỏ, không thấy biểu độc hệ thống tạo máu, không ảnh hưởng đến số đánh giá chức gan, thận chưa khẳng định tổn thương cấu trúc gan thận thỏ Tác dụng cốm tan TLTG mơ hình gây phì đại lành tính tuyến tiền liệt Trên mơ hình gây PĐLTTTL tiêm testosteron phối hợp với uống bisphenol A tuần chuột cống đực, cốm tan TLTG có xu hướng làm giảm trọng lượng TTL, khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê (p > 0,05 so với mơ lơ hình) Tác dụng chống viêm cốm tan TLTG 3.1 Tác dụng chống viêm câp - Cốm tan TLTG liều 2,8g/kg/ngày 5,6g/kg/ngày tác dụng chống viêm cấp mơ hình gây phù viêm chân chuột cống carragenin 82 83 - Trên mơ hình gây tràn dịch màng bụng: cốm tan TLTG có xu hướng làm giảm thể tích dịch rỉ viêm, giảm hàm lượng protein giảm số lượng bạch cầu dịch rỉ viêm, khác biệt chưa có ý nghĩa thống kê 3.2 Tác dụng chống viêm mạn Cốm tan TLTG liều 4,8g/kg/ngày 9,6g/kg/ngày làm giảm có ý nghĩa trọng lượng u hạt chuột nhắt trắng (p < 0,001) Tỷ lệ giảm trọng lượng khối u hạt tương ứng 44,55% 46,19% Mức độ giảm trọng lượng u hạt liều 4,8g/kg/ngày 9,6g/kg/ngày khơng có khác biệt có ý nghĩa 83 84 KIẾN NGHỊ - Tiếp tục nghiên cứu sâu độc tính cốm tan TLTG tinh chế đặc - biệt độc tính gan thận Tiếp tục nghiên cứu tác dụng điều trị PĐLTTTL cốm tan TLTG Nghiên cứu sâu chế tác dụng thuốc TÀI LIỆU THAM KHẢO 84 85 Lan Phương (2001), Những điều cần biết tuyến tiền liệt, Biên dịch từ nguyên tác giả Barrett D M., Nhà xuất Y học, Hà Nội Culley Carson III, Roger Rittmaster (2003), “The role of dihydrotestosterone in benign prostatic hyperplasia”, Urology 61 (suppl 4A), pp.2-7 Trần Văn Sáng (1996), “Bướu tiền liệt tuyến”, Những bệnh thường gặp niệu học, Tập I, Nhà xuất Mũi Cà mau, tr - 15 Tanagho E A (1986), “Anatomy of the lower urinary tract”, Anatomy and surgical approach to the urogenital tract , pp 62 - 64 J de la Rosette, G Alivizatos, S Madersbacher, C Rioja Sanz, J Nordling, M Emberton, S Gravas, M.C Michel, M Oelke (2006), "Guidelines on benign prostatic hyperplasia", European Association of Urology, pp 29-30 Bone K (1998), “Saw palmetto-A critical review”, European Journal of Herbal Medicine, 4(1): pp 15-24 Nguyễn Thiên Quyến (1994), Đông y nội khoa bệnh án, Nhà xuất mũi Cà Mau, tr 249-267 Hoàng Bảo Châu (1997), Phương thuốc cổ truyền, Nhà xuất Y học Hà Nội, tr 299 - 300 Trần Đức Thọ, Đỗ Thị Khánh Hỷ (2003), Bệnh u lành tuyến tiền liệt, Nhà xuất Y học, Hà Nội 10 Alberto Briganti, Umberto Capitanio, et al (2009), "Benign prostatic hyperplasia and its aetiology", European urology supplements 8, pp 865-871 11 Xia SJ, Xu XX, Jeny JB (2002), "Characteristic pattern of human prostatic growth with age", Asian Journal of Andrology 4(4), pp.269271 12 Nguyễn Bửu Triều (2004), “ U phì đại lành tính tuyến tiền liệt”, Bách khoa thư bệnh học tập 4, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 293 - 296 13 Larry Goldenberg (2009), “The role of 5-alpha reductase inhibitors in prostate pathophysiology”, Can Urol Assoc J, vol 3(2), pp.109-114 85 86 14 Trần Đức Hòe, Trần Đức (2006), U phì đại lành tính tuyến tiền liệt, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật Hà Nội 15 Dijavan B, Remzi M, Erne B, Marberge M (2002), “The pathophysiology of benign prostatic hyperplasia”, Drugs Today, vol 38 (12), pp.867 - 76 16 Macfarlane M T (1995), “Benign prostatic hyperplasia”, Urology, USA, pp.161 -168 17 Wright E J., Fang J., Metter E J et al (2002), “Prostate specific antigen predicts the long-term risk of prostate enlargement: results from the Baltimore Longitudinal Study of Aging”, J Urol., 167(6), pp 2484- 2487 18 Tsugaya M., Harada N., Tozawa K et al (1996), “Aromatase mRNA levels in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer”, Int J Urol., 3(4), pp 292- 296 19 Walsh P C (1992), “Benign prostatic hyperplasia”, Campbell’s Urology, Volume 2, pp 1009 -1024 20 Wang W, Bergh A (2004), "Chronic inflammation in benign prostate hyperplasia is associated with focal upregulation of cyclooxygenase-2, Bcl-2, and cell proliferation in the glandular epithelium", Prostate 61, pp 60-72 21 Domenico Prezioso, Louis J Denis, et al (2007), “Estrogen and aspeects of prostate disease”, International Journal of Urology 14, pp 1-16 22 J.T Grayhack, C.Lee, J.M Kozolowski (1993), “Pathogenesis of benign prostatic hyperplasia”, Alternate methods in treatment of benign prostatic hyperplasia, pp 13-25 23 American Urological Association (2003), “AUA guideline on the management of Benign Prostatic Hyperplasia: Diagnosis and treament recommendations”, The journal of Urology, vol 170, pp 530 - 547 86 87 24 Cross N A., Reid S V., Harvey A J et al (2006), “Opposing actions of TGFbeta1 and FGF2 on growth, differentiation and extracellular matrix accumulation in prostatic stromal cells”, Growth Factors, 24(4), pp 233- 241 25 Kramer G, Steiner GE, et al (2002), "Increased expression of lymphocyte - derived cytokines in benign hyperplastic prostate tissue, identification of the producing cell types, and effect of differentially expressed cytokines on stromal cell proliferation", Prostate 52, pp 43-58 26 Nguyễn Bửu Triều, Lê Ngọc Từ (2003), “U phì đại lành tính tuyến tiền liệt”, Bệnh học tiết niệu, Nhà xuất Y học Hà Nội, tr 490 - 499 27 Sun H B., Xia S J (2007), “Cell apoptosis and proliferation in the transition and peripheral zones in human prostate”, Zhonghua Nan Ke Xue., 13(2), pp 110- 113 28 Jia J M., Ma C T., Wang L Y (2002), “Experimental study on effect of xiaolong tongbi on nitric oxide synthase and epithelial cell apoptosis in prostate of rats”, Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi, 22(3), pp 196199 29 Trần Lập Công (2011), Nghiên cứu hiệu điều trị phì đại lành tính tuyến tiền liệt trà tan Thủy long, Luận án tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội Trần Xuân Dâng (2001), Điều trị phì đại lành tính tuyến tiền liệt thuốc “Hồn xích hương”, Sở Y tế Hà tĩnh 31 Dương Văn Kết, Đỗ Trọng Khiết, Tô Thị Ngọc (1998), “Một số 30 nhận xét thử nghiệm lâm sàng điều trị u PĐLTTTL BlastolysinHepaton-promolan”, Tạp chí Y học thực hành, tập 225, tr 68- 69 32 Bành Văn Khìu, Trần Lập Cơng (2001), “Nghiên cứu tác dụng thông tiểu tiện thuốc Tỳ giải phân gia giảm” bệnh nhân u phì đại lành tính tuyến tiền liệt” , Tạp chí Sinh lý học , Tập 5, tr 36 - 42 87 88 33 Đỗ Văn Thực, Phạm Khuê, Trần Đức Thọ (1993), “Tình hình u lành tuyến tiền liệt qua điều tra xã Nông hà - Phú Lương - Bắc thái”, Một số vấn đề lý luận thực tiễn lão khoa lâm sàng, Viện bảo vệ sức khoẻ người có tuổi, tr 488 - 94 34 Edwards J (2008), "Diagnosis and Management of Benign Prostatic Hyperplasia), American Family Physician 77(10) 35 Lê Anh Thư (2004), “Đánh giá tác dụng viên nang trinh nữ hồng cung điều trị phì đại lành tính tuyến tiền liệt”, Luận văn thạc sĩ khoa học Y Dược, Trường Đại học Y Hà Nội 36 Nguyễn Thị Tân (2008), " Nghiên cứu tác dụng cốm tan tiền liệt giải điều trị bệnh phì đại lành tính tuyến tiền liệt”, Luận án tiến sỹ Y học, Đại học Y Hà Nội 37 Roehrborn CG (2011), "Male lower urinary tract symptoms (LUTS) and benign prostatic hyperplasia (BPH)" Med Clin North Am 95(1), pp.87-100 38 McVary KT, Roehrborn CG, Avins AL, et al (2011), " Update on AUA guideline on the management of benign prostatic hyperplasia", The journal of Urology 185(5), pp.1793-803 39 Nguyễn Văn Ân (2003), "Đại cương phép đo niệu động học", Y học Thành phố Hồ Chí Minh, Tập 7, số 2, Nhà xuất Y học, tr.68-74 40 J Curtis Nickel, Carlos E Méndez-Probst, Thomas F Whelan, Ryan F Paterson, Hassan Razvi (2010), "2010 Update: Guidelines for the management of benign prostatic hyperplasia", Canadian urologycal association journal 4(5), pp.310-316 41 Coffey D S (1986), “The biochemistry and physiology of the prostate and seminal vesical, Campbell's Urology, pp 233 - 45 42 Guthrie R (1997), “Benign prostatic hyperplasia in elderly men”, Benign prostatic hyperplasia, posgraduate medicine, vol 101 (5), pp 141 - 156 43 Nguyễn Văn Ân (2003), “Đại cương phép đo niệu động học”, Y học Thành phố Hồ Chí Minh, Tập 7, Số 2, Nhà xuất Y học, tr.68-74 88 89 44 Thorp A., Neal D (2003), “ Benign prostatic hyperplasia”, The Lancet 361 (9366), pp 1359 - 67 45 Vijay L Kumar, Vishal D Wahane (2008), "Current status of 5αreductase inhibitors in the treatment of benign hyperplasia of prostate", Indian Juournal of medical sciences 62(4), pp.167-175 46 Andriole G, Bruchovsky N, Chung LW, Matsumoto AM, Rittmaster R, Roehrborn C, Russell D, Tindall D (2004), “Dihydrotestosterone and the prostate, The Journal of urology”, The Journal of urology 172(4), pp.1399-403 47 Lin and Hsieh (2010), "Pharmacological effects of Salvia miltiorrhiza (Danshen) on cerebral infarction", Chinese Medicine, vol 5, pp 22 48 Viện Dược liệu (2006), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, tập 1, tr 732-738 49 Đỗ Tất Lợi (2006), Những vị thuốc thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 845 50 Bộ y tế (2009), Dược điển Việt Nam 4, tr 679-682 51 Đỗ Huy Bích, Đặng Quang Chung, Bùi Xuân Chương,… (2006), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, Nhà xuất khoa học Kỹ thuật, tập 2, tr 1005-1007 52 Đỗ Huy Bích, Đặng Quang Chung, Bùi Xuân Chương,… (2006), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, Nhà xuất khoa học Kỹ thuật, tập 1, tr 150-152 53 Đỗ Tất Lợi (2006), Những vị thuốc thuốc Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 818 54 Thomas S.C Li (2009), Chinese and related North American herbs: phytopharmacology and therapeutic values, pp.315-322 55 Đỗ Huy Bích, Đặng Quang Chung, Bùi Xuân Chương,… (2006), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, tập 1, tr 930 89 90 56 WHO (2009), Monographs on selected medicinal plants, vol 4, pp 244-249 57 Đỗ Huy Bích, Đặng Quang Chung, Bùi Xuân Chương,… (2006), Cây thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, Nhà xuất Khoa học Kỹ thuật, tập 1, tr 1000-1004 58 WHO (2007), Monographs on selected medicinal plants, vol 3, pp 114-121 59 Eric Brand, Nigel Wiseman (2008), “Chapter 6: Water disinhibiting dampness-percorilating medicinals monographs”, Consis Chinese materia medic, pp.290-291 60 H.A Jang, S Cho, S.G Kang, Y.H Ko, S.H Kang, J.H Bae, J Cheon, J.J Kim, J.G Lee (2012), " The Relaxant Effect of Saponin on the Bladder and Prostatic Urethra: An in vitro and in vivo Study", Urology Int 88, pp.463-469 61 John Chen & Tina Chen (2004), “Chapter 12 – Blood-Invigorating and Stasis-Removing Herbs”, Chinese Medical Herbology and Pharmacology 62 Guo L, Sun YL, Wang AH, Xu CE, Zhang MY (2012), “Effect of polysaccharides extract of rhizoma atractylodis macrocephalae on thymus, spleen and cardiac indexes, caspase-3 activity ratio, Smac/DIABLO and HtrA2/Omi protein and mRNA expression levels in aged rats”, Mol Biol Rep 39(10), pp 9285-90 63 Litfield, Wilcoxon (1949), “A simplified method of evaluating doseeffect experiments”, J Pharmacol Exp Ther, pp 99 – 113 64 WHO (2000), “General Guidelines for Methodologies on Research and Evaluation of Traditional Medicine” 65 Jian-Hui Wu, Xiu-Rong Jiang, Gui-Ming Liu, Xiang-Yun Liu, Gui-Lin He and Zu-Yue Sun (2011), “Oral exposure to low-dose bisphenol A aggravates testosterone-induced benign hyperplasia prostate in rats”, Toxicology and Industrial Health, 00 (0): – 10 90 91 66 Đỗ Trung Đàm (1997), “Đánh giá mơ hình gây phù thực nghiệm cao lanh caragenin để nghiên cứu tác dụng chống viêm cấp thuốc”, Tạp chí Dược học số 12, tr 18 – 21 67 Ducrot R., Joulo et al (1965), "Turner, screening methods in pharmacology", Academic press, pp 114-115 68 Trường Đại học Y Hà Nội – Bộ môn Miễn dịch – Sinh lý bệnh (2010), Bài giảng sinh lý bệnh, Nhà xuất Y học, Hà Nội 69 Trường Đại học Y Hà Nội – Bộ môn Sinh lý học (2007), Bài giảng sinh lý học, Nhà xuất Y học, Hà Nội 70 Đào Xuân Vinh (2008), Hướng dẫn sử dụng xét nghiệm sinh hóa, Nhà xuất Y học, Hà Nội 71 Trường Đại học Y Hà Nội – Bộ mơn Hóa sinh (2007), Bài giảng Hóa sinh, Nhà xuất Y học, Hà Nội 72 Nguyễn Thế Khánh, Phạm Tử Dương (2001), Xét nghiệm sử dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội 73 Đỗ Trung Phấn (2013), Kỹ thuật xét nghiệm huyết học truyền máu ứng dụng lâm sàng, Nhà xuất Y học, Hà Nội 74 Đỗ Trung Đàm (1996), Phương pháp xác định độc tính cấp thuốc, Nhà xuất Y học, Hà Nội 75 Đỗ Trung Đàm (2001), “Phương pháp ngoại suy liều có hiệu tương đương người động vật thí nghiệm”, Tạp chí dược học 3, tr.8-9 76 Vũ Việt Hằng, Nguyễn Thị Hà, Đỗ Thị Phương, Nguyễn Trọng Thông (2011), “Độc tính cấp ảnh hưởng Giáng tiêu khát linh đến tình trạng chung chức tạo máu động vật thực nghiệm”, Tạp chí nghiên cứu y học Phụ trương 76 (5), tr 12 – 17 77 Lại Lan Phương, Đỗ Thị Phương (2006), “Độc tính cấp bán trường diễn thuốc BSP2A”, Tạp chí nghiên cứu y học 42 (3), tr 1-5 78 In Sik Shin, et al (2012), "Inhibitory effect of Yukmijihwang-tang, a traditional herbal forrmula against testosterone-induced benign 91 92 prostatic hyperplasia in rat", BMC complementary and alternative medicine, vol 12 issue 48, pp 1-7 79 In Sik Shin, et al (2012), "Ursolic acid reduces prostate size and dihydrotestosterone level in a rat model of binign prostatic hyperplasia", Food and chemical toxicology 6338, pp 1-5 80 Jianteng Wei, et al (2012), "Oleanolic acid potentiates the antituor activity of 5-flourouracil in pancreatic cancer cells", Oncol Rep, vol 28, issue 4, pp 1339-1345 81 Huyn Jea Sung, et al (1999), "Tanshinone IIA, an ingredient of Salvia miltiorrhiza, induces apoptosis in human leukemia cell lines", Experimental and molecular medicine 31(4), pp 174-178 82 Seyeon Park, et al (199), "Suppression of AP-1 activity by tanshinone and cancer cell growth inhibition", Bull Korean chem Soc, vol 20, N0 8, pp 925-928 83 Xuemei Wang, et al (2011), "Ursolic acid inhibits proliferation and induces apoptosis of cancer cells in vitro and in vivo", Journal of biomedicine and biotechnology, vol 2011, pp 1-8 84 Panos RJ., Baker SK (1996), "Mediators, cytokin, and growth factors in liver-lung interactions", Clin chest med, vol 17, issue 1, pp 151-169 85 Carol A Feghli, Timothy M Wright (1997), “Cytokines in acute and chronic inflammation”, Frontiers in Bioscience 2, pp.12-26 86 Liu J (1995), "Pharmacology of oleanolic acid and ursolic acid", J Ethnopharmacol 49(2), pp 57-68 87 Rahul Checker, Santosh K Sandur, et al (2012), "Potent antiinflammatory activity of ursolic acid", Academic Journal vol issue 2, pp.1 88 Wonhwa Lee, Eun-Ju Yang, et el (2013), "Anti - inflamatory effects of Oleanolic acid on LPS - induced inflammation in vitro and in vivo", Inflammation volume 36, issue 1, pp 94-102 89 Hoàng Thị Mai (2009), "Nghiên cứu tác dụng chống viêm đa khớp vị thuốc Ngưu tất", Tạp chí Dược liệu tập 14, số 3, tr 13-14 92 93 90 Singh GB, et al (1992), "Anti-inflammatory activity of oleanolic acid in rats and mice", J Pharm Pharmacol 44 (5), pp 456-458 91 Đỗ Trung Đàm, Nguyễn Bá Hoạt, Lê Minh Phương (2003), "Xây dựng phương pháp gây phì đại lành tính tuyến tiền liệt chuột cống trắng để nghiên cứu cao náng hoa trắng", Tạp chí dược liệu tập 8, số 6, tr.173-176 93 ... Nghiên cứu độc tính tác dụng điều trị phì đại lành tính tuyến tiền liệt cốm tan "Tiền liệt giải" thực nghiệm tiến hành nhằm mục tiêu sau: Xác định độc tính cấp độc tính bán trường diễn cốm tan. .. tan "Tiền liệt giải" Đánh giá tác dụng cốm tan "Tiền liệt giải" mơ hình gây phì đại lành tính tuyến tiền liệt chuột cống trắng Đánh giá tác dụng chống viêm (cấp mạn) cốm tan Tiền liệt giải thực. .. số nghiên cứu thuốc "Tiền liệt giải" 1.4.5.1 Nghiên cứu thực nghiệm: dùng dạng cao lỏng TLTG Bài thuốc Tiền liệt giải dạng cao lỏng nghiên cứu độc tính cấp độc tính bán trường diễn Kết nghiên