BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẶNG ÁNH DƯƠNG NGHI£N CøU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG, ĐộT BIếN GEN Và KếT QUả ĐIềU TRị CƯờNG INSULIN BẩM SINH TRỴ EM LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẶNG ÁNH DƯƠNG NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG, ĐộT BIếN GEN Và KếT QUả ĐIềU TRị CƯờNG INSULIN BẩM SINH ë TRỴ EM Chun ngành : Nhi khoa Mã số : 62720135 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC Hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Phú Đạt HÀ NỘI - 2017 LỜI CAM ĐOAN Tôi là: Đặng Ánh Dương, nghiên cứu sinh khóa 31, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Nhi khoa, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn thầy: PGS.TS Nguyễn Phú Đạt Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 24 tháng 07 năm 2016 NGƯỜI CAM ĐOAN Đặng Ánh Dương LỜI CẢM ƠN Trong suốt trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận án này, nhận nhiều giúp đỡ quý báu thầy cô, anh chị, bạn đồng nghiệp gia đình Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới Phó Giáo sư, Tiến sĩ Nguyễn Phú Đạt, người thầy tâm huyết tận tình hướng dẫn, động viên khích lệ, dành nhiều thời gian trao đổi định hướng cho suốt q trình thực luận án Tơi xin trân trọng cảm ơn khoa, phòng Bệnh viện Nhi Trung ương Đặc biệt khoa Nội tiết Chuyển hóa di truyền, khoa Tâm thần, khoa Thần kinh, khoa Xét nghiệm khoa Chẩn đốn hình ảnh, nơi học tập, nghiên cứu thu thập số liệu Tôi xin trân trọng cảm ơn Trường Đại học Y Hà Nội, phòng Quản lý đào tạo Sau Đại học Bộ môn Nhi tạo điều kiện, giúp đỡ tơi q trình học tập, nghiên cứu Tơi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Nhi Trung ương nơi công tác, tạo điều kiện động viên học tập, nghiên cứu Tôi xin cảm ơn Thạc sỹ Vũ Chí Dũng, Tiến sỹ Bùi Phương Thảo tập thể cán khoa Nội tiết Chuyển hóa di truyền - Bệnh viện Nhi Trung ương tạo điều kiện giúp đỡ tơi q trình nghiên cứu Tơi xin ghi nhớ cảm ơn gia đình bệnh nhi tình nguyện tham gia, đồng hành tơi vượt qua khó khăn suốt thời gian dài nghiên cứu Cuối xin trân trọng biết ơn gia đình, nguồn động viên khơng ngừng chỗ dựa vững mặt cho tơi suốt q trình học tập, nghiên cứu Đặng Ánh Dương DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ABCC8 ATP - binding cassette transporter subfamily C member ATP Adenosin triphosphat CIBS Cường insulin bẩm sinh DNA Deoxyribonucleic acid GCK Gen mã hóa cho glucokinase GDH Glutamate dehydrogenase GLUD1 Gen mã hóa cho enzym GDH GTP Guanosin 5’ – triphosphate HADH Hydroxyacyl-CoA dehydrogenase HK1 Hexokinase HNF1A Hepatocyte nuclear factor 1- alpha HNF4A Hepatocyte nuclear factor - alpha KCNJ 11 Potasium inwardly rectifying channel subfamily J member 11 Kir6.2 Inwardly rectifying potassium channels MCT1 Monocarboxylate transporter MODY1 Maturity onset diabetes of the young (Đái tháo đường khởi phát người trẻ tuổi) NST Nhiễm sắc thể PGM1 Phosphoglucomutase RNA Ribonucleic acid SCHAD L -3- hydroxyacyl- CoA dehydrogenase SLC16A1 Solute carrier family 16, member SUR1 Sulfonylure receptor UCP2 Uncoupling protein 18 F-DOPA PET/CT Fluorine-18-L-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography – chụp cắt lớp sử dụng chất phóng xạ Fluorine-18-L-dihydroxyphenylalanine MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ 114 Thomas L (1998) Clinical Laboratory Diagnosis- Use and Assessment of Clinical Laboratory Results, Frankfurt 115 Martinez R., Fernandez-Ramos C., Vela A et al (2016) Clinical and genetic characterization of congenital hyperinsulinism in Spain Eur J Endocrinol, 174 (6), 717-726 116 Ludwig A., Ziegenhorn K., Empting S et al (2011) Glucose metabolism and neurological outcome in congenital hyperinsulinism Semin Pediatr Surg, 20 (1), 45-49 117 Sandal T., Laborie L B., Brusgaard K et al (2009) The spectrum of ABCC8 mutations in Norwegian patients with congenital hyperinsulinism of infancy Clin Genet, 75 (5), 440-448 118 Kapoor R R., Flanagan S E., Arya V B et al (2013) Clinical and molecular characterisation of 300 patients with congenital hyperinsulinism Eur J Endocrinol, 168 (4), 557-564 119 Sogno Valin P., Proverbio M C., Diceglie C et al (2013) Genetic analysis of Italian patients with congenital hyperinsulinism of infancy Horm Res Paediatr, 79 (4), 236-242 120 Al-Agha A E., Ahmad I A (2013) Characterization of the ABCC8 gene mutation and phenotype in patients with congenital hyperinsulinism in western Saudi Arabia Saudi Med J, 34 (10), 1002-1006 121 Welters A., Lerch C., Kummer S et al (2015) Long-term medical treatment in congenital hyperinsulinism: a descriptive analysis in a large cohort of patients from different clinical centers Orphanet J Rare Dis, 10, 150 122 Kumaran A., Kar S., Kapoor R R et al (2010) The clinical problem of hyperinsulinemic hypoglycemia and resultant infantile spasms Pediatrics, 126 (5), e1231-1236 123 Koh T H., Aynsley-Green A., Tarbit M et al (1988) Neural dysfunction during hypoglycaemia Arch Dis Child, 63 (11), 1353-1358 124 Lucas A., Morley R., Cole T J (1988) Adverse neurodevelopmental outcome of moderate neonatal hypoglycaemia BMJ, 297 (6659), 13041308 Phụ lục BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU CƯỜNG INSULIN BẨM SINH Mã số nghiên cứu: Mã lưu trữ nội trú: Mã lưu trữ ngoại trú: Họ tên: Giới:  nam  nữ Ngày sinh: Ngày nhập viện lần 1: Địa chỉ:…………………………………………………………………………………………… Điện thoại liên hệ:………………………………………………………………………………… I TIỀN SỬ BỆNH TẬT VÀ THAI SẢN CỦA MẸ: Mẹ đái đường trước mang thai: Có  Khơng  Nếu có thì: Loại đái đường typ 1 typ  Điều trị: insulin  thuốc khác………………………………………………………………… Kết điều trị kiểm sốt đường máu: ổn định  Khơng ổn định  Mẹ đái đường mang thai: Có  Khơng  Nếu có thì: Loại đái đường typ 1 typ  Điều trị: insulin  thuốc khác………………………………………………… Kết điều trị kiểm sốt đường máu: ổn định  Khơng ổn định  Tiền sử dùng thuốc mẹ mang thai: Có  Khơng  Nếu có dùng thuốc: Loại thuốc: ………………………………………………………………… Thời gian bắt đầu dùng mang thai từ tuần thứ mấy:………………… Thời gian dùng kéo dài (ngày):………………………………………… Số lần mang thai mẹ:…………………………… Số lần xảy thai: ……………………………………… Số lần thai lưu: …………………………………… Mẹ tăng cân mang thai (kg): ………… Tuổi thai (tuần):……………………… Đẻ thường  mổ đẻ  Tiền sử để ngạt: Có  Không , apgar:………………… Con thứ mấy: …………………… Bố mẹ có huyết thống: Có  Khơng  Những người khác gia đình: Có  Khơng ; có ai? Phả hệ: II BIỂU HIỆN LÂM SÀNG LẦN ĐẦU NHẬP VIỆN Cân nặng sinh (gram): Tuổi nhập viện (ngày giờ): …….ngày/giờ Tuổi xuất triệu chứng (ngày giờ):…………………ngày/giờ Cân nặng nhập viện (gram): Chiều cao (cm): Triệu chứng hạ glucose máu: Li bì: Có  Khơng ; Bú kém: Có  Khơng  Co giật: Có  Khơng ; Mất ý thức: Có  Khơng ; Thở rên: Có  Khơng ; Ngừng thở: Có  Khơng ; Tím tái: Có  Khơng , Hạ nhiệt độ :Có  Khơng  Lơng tai: Có  Khơng  Phát tình cờ: Có  Khơng  Giảm trương lực cơ: Có  Khơng  Bộ mặt cường insulin: Có  Khơng  Nhịp tim nhanh: Có  Vã mồ hơi: Khơng ; Tần số tim: ……………….lần/phút Có  Khơng ; III XÉT NGHIỆM LÚC NHẬP VIỆN HOẶC TỪ TUYẾN DƯỚI XN glucose máu (mmol/l): Insulin huyết (pmol/l): C-peptid (nmol/l): Xeton máu: Âm tính  Dương tính ; Ammoniac máu (µg/dl): Lactat máu (mmol/l): Axit amin máu: bình thường  bất thường ; ………………………………………………………………………………… acylcarnitin: bình thường  bất thường ; ………………………………………………………………………………… Xeton niệu: Âm tính  Dương tính  ………………………………………………………………………………… Axit hữu niệu: Âm tính  Dương tính ; ………………………………………………………………………………… IV PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN TỪ LYMPHO MÁU NGOẠI VI Kết phân tích gen bệnh nhân Phát đột biến: Có  Khơng ; Nếu có Đột biến: ABCC8 ; KCNJ11 ; GCK ; GLUD1 ; HADHSC ; HNF4A ; đột biến khác……………… Loại đột biến:………………………………………………………………………… … Vị trí đột biến…………………………………………………………………………… Ký hiệu đột biến c DNA:……………………………………………………………… Ký hiệu đột biến protein:………………………… …………………………………… Hậu đột biến……………………………………………………………………… Kết phân tích gen bố bệnh nhân Phát đột biến: Có  Khơng ; Nếu có Đột biến: ABCC8 ; KCNJ11 ; GCK ; GLUD1 ; HADHSC ; HNF4A ; đột biến khác……………… Loại đột biến:……………………… ………………………………………………… Vị trí đột biến………………………………………………………………………… Ký hiệu đột biến c DNA:…………………………………………… ……………… Ký hiệu đột biến protein:……………………………… …………………………… Hậu đột biến……………………………………………………………………… Kết phân tích gen mẹ bệnh nhân Phát đột biến: Có  Khơng ; Nếu có Đột biến: ABCC8 ; KCNJ11 ; GCK ; GLUD1 ; HADHSC ; HNF4A ; đột biến khác……………… Loại đột biến:………………….……………………………………………………… Vị trí đột biến………………………….…………….……………………………… … Ký hiệu đột biến c DNA:…………………………………….……………………… Ký hiệu đột biến protein:…………………………….………………………………… Hậu đột biến……………………………….……………………………………… PHÂN TÍCH ĐỘT BIẾN GEN TỪ MƠ TỤY SAU PHẪU THUẬT Phát đột biến: Có  Khơng ; Nếu có Đột biến: ABCC8 ; KCNJ11 ; GCK ; GLUD1 ; HADHSC ; HNF4A ; đột biến khác……………… Loại đột biến:……… …………………………………………………………………… Vị trí đột biến…………………………………….……………………………………… Ký hiệu đột biến c DNA:………………………………………….……………….… Ký hiệu đột biến protein:…………………………….…….………………………… Hậu đột biến…………………………….………………………………… V KẾT QUẢ GIẢI PHẪU BỆNH VỚI BỆNH NHÂN ĐƯỢC PHẪU THUẬT Đại thể:……………….………………………………… Vi thể: lan tỏa  Khu trú ; Ghi khác………….……………………………………………………… VI ĐIỀU TRỊ Truyền đường cather Ngoại biên: …….…ngày; Trung tâm:….….ngày; Catheter rốn:…… ngày Tốc độ glucose tối đa (mg/kg/phút):……… ; Thời gian phải truyền glucose (ngày):……….… Biến chứng trình điều trị…: ………………………………………… Glucagon: Có  Khơng ; liều lượng/ngày………….…………………… Số ngày dùng glucagon:……………….……………………………………… Đáp ứng: Có  Khơng ; Thuốc điều trị: Diazoxide  octreotide  : Diazoxide + octreotide Liều diazoxide cao (mg/kg/ngày): …;Đáp ứng diazoxide: Có Khơng ; Thời gian dùng diazoxide (ngày):…………………… ……………………… Liều octreotide cao (mg/kg/ngày); Đáp ứng octreotide: Có Khơng ; Thời gian dùng octreotide (ngày):……………… ……………………………… Phối hợp ăn sữa uống nước đường: Có  Khơng ; Phương pháp cho ăn: ăn sonde , bú mẹ , phối hợp (ăn sonde, bú mẹ)  Phẫu thuật: Có  Khơng ; Lý phẫu thuật:……………………………… …………………………… Tuổi phẫu thuật (tháng, tháng):………………….ngày/tháng; Thời gian từ lúc nhập viện tới phẫu thuật (ngày): Phẫu thuật: Nội soi  Mổ mở ; Thời gian mổ : …………………phút Cắt tụy: khu trú  Gần tồn ; Vị trí tổn thương khu trú: Đầu tụy thân tụy  đuôi tụy  Biến chứng ngày sau PT:………………………… ……………………… Kết điều trị giai đoạn nằm viện: sống  tử vong  Lý tử vong:………………………………………… ……………………… Thời gian nằm viện lần đầu (ngày): Glucose máu sau phẫu thuật: giảm ; tăng ; bình thường  Tiếp tục truyền glucose sau PT: Có  Không ; Thời gian phải truyền glucose sau PT (ngày):……… Tốc độ gluose truyền sau PT:…………………………………… …………… Tiếp tục dùng thuốc sau PT Có  Khơng ; Loại thuốc:…………… ………; Thời gian dùng thuốc sau PT:……………… Thuốc dùng sau viện: …………………………………………………… VII ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ LÂU DÀI SAU ĐIỀU TRỊ CHI Thăm khám lần 1: Tuổi thăm khám (tháng): Cân nặng (kg): Chiều cao (cm): Đánh giá phát triển tâm thần, vận động: Vòng đầu (cm): Test Denver: Khu vực Cá nhân Xã hội Vận động tinh tế Ngôn ngữ Vận động thô sơ DQ trung bình DQ Điện não đồ: có song động kinh – sóng kịch phát Có  Ghi Khơng  Phối hợp lâm sàng điện não đồ kết luận bệnh nhân có động kinh: : Có  Khơng ; MRI sọ não:………………………………………… ……………………… Glucose máu sau xuất viện: ổn định bình thường ; Hạ glucose máu tái phát ; Đái tháo đường:  Thời gian xuất đái tháo đường (tháng) sau mổ: HbA1c (%):………… ; Glucose máu (mmol/l): C-peptid (nmol/l): Insulin huyết (pmol/l): Ammoniac máu (µg/dl): Lactat máu (mmol/l): Ghi khác: ……………………………………………………………………………………………………… ………………………………………………………………………………………………………… Thăm khám lần 2: Tuổi thăm khám (tháng): Cân nặng (kg): Chiều cao (cm): Đánh giá phát triển tâm thần, vận động: Vòng đầu (cm): Test Denver: Khu vực Cá nhân Xã hội Vận động tinh tế Ngôn ngữ Vận động thô sơ DQ trung bình DQ Điện não đồ: có song động kinh – sóng kịch phát Có  Ghi Khơng  Phối hợp lâm sàng điện não đồ kết luận bệnh nhân có động kinh: : Có  Khơng ; MRI sọ não:………………………………… ……………………………… Glucose máu sau xuất viện: ổn định bình thường ; Hạ glucose máu tái phát ; Đái tháo đường:  Thời gian xuất đái tháo đường (tháng) sau mổ: HbA1c (%):………… ; Glucose máu (mmol/l): C-peptid (nmol/l): Insulin huyết (pmol/l): Ammoniac máu (µg/dl): Lactat máu (mmol/l): Ghi khác: ………………………………………………………………… Phụ lục Test Denver BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU Đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, phát đột biến gen kết điều trị cường insulin bẩm sinh trẻ em” ST T 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Tên bệnh nhân Giới Địa Mã số bệnh án Vũ Văn T Cao Ngọc B Phạm Thị Yến N Vũ Thiên M Vương Ngọc Bảo A Cao Văn Đ Tưởng Duy Bảo V Hoàng Ngọc H Nguyễn Ngọc V Bùi Quang H Lê Bình A Phạm Thị T Đào Thị T Hoàng Thiên Đ Tạ Minh H Nguyễn Tiến T Bùi Thị Bích P Nguyễn Văn C Ngơ Anh T Nguyễn Đình T Vương Thị G Nguyễn Đức Hiển V Nguyễn Doãn Mai L Bùi Thị L Đào Thanh B Nam Nữ Nữ Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nam Nam Định Lào Cai Ninh Bình Ninh Bình Thái Ngun Thanh Hóa Hà Nội Hà Nội Bắc Giang Thanh Hóa Sơn La Ninh Bình Thái Bình Nam Định Hà Nội Hưng Yên Bắc Giang Bắc Ninh Thanh Hóa Hà Nội Cao Bằng Vĩnh Phúc Phú Thọ Hà Nội Phú Thọ 13336794 10122355 10243866 14370723 1032044 13321635 13323953 13906281 13383564 12218877 11187123 15314967 10136103 11198693 14308371 15289110 14965411 12366469 12614707 15194583 11192881 07995021 13238954 11150422 14026562 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 Lê Thị B Tưởng Duy Bảo A Nguyễn Minh Tuấn A Nguyễn Hà P Trần Thùy T Bùi Văn H Vũ Ngọc Linh A Lê Phàn Khánh C Bùi Thị Thúy N Bùi Minh T Lê Tuấn Đ Phạm Văn C Đỗ Văn Q Nguyễn Thành L Vũ Thị A Tạ Xuân T Vũ Hải Y Đặng Duy K Hứa Nhật H Nguyễn Thị Diễm H Trần Thúy H Nguyễn T Nguyễn Trần Nhật V Đào Duy P Nguyễn Văn S Nguyễn Hồng N Nghiêm Minh Đ Bùi Thị Anh T Nguyễn Trí T Bùi Bảo N Lê Trần Hồng A Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nam Nam Nữ Nam Nữ Nam Nam Nữ Nữ Nữ Nam Nam Nam Nữ Nam Nữ Nam Nam Nam Thanh Hóa Hà Nội Hà Nội Vĩnh Phúc Thái Bình Quảng Ninh Hà Nội Hòa Bình Vĩnh Phúc Hà Nội Ninh Bình Nghệ An Hà Nội Vĩnh Phúc Hà Nội Hà Nội Hà Nội Hưng Yên Hải Phòng Vĩnh Phúc Nam Định Hưng Yên Hà Nội Thái Bình Vĩnh Phúc Hà Nội Hà Nội Thanh Hóa Hà Nội Nghệ An Hà Nội 10221635 12997797 11290711 7243372 10224858 14185917 13314949 01008564 15284018 10596012 15395679 12402952 14980744 12056668 11854032 15190450 12000448 15293450 12417299 11284192 02024457 02405161 12002684 15277478 14368920 12320092 12873217 14253765 12176162 15643845 02646143 57 58 Khương Mai L Bùi Thị Phương A Nữ Nữ Nam Định Vĩnh Phúc 14152321 12340348 Xác nhận Hà nội, ngày 29 tháng 12 năm 2016 Bệnh viện Nhi Trung ương Nghiên cứu sinh Đặng Ánh Dương 15,38-40,55,60-62,66,67,70,71,72,77,78,80,8287,91,92,173 1-14,16-37,41-54,56-59,63-65,68,69,73-76,79,81,8890,93-172,174- ... Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh cường insulin bẩm sinh trẻ sơ sinh Xác định đột biến gen ABCC8 KCNJ11 gây bệnh cường insulin bẩm sinh trẻ em Đánh giá kết điều trị bệnh cường insulin. .. 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẶNG NH DNG NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG, ĐộT BIếN GEN Và KếT QUả ĐIềU TRị CƯờNG INSULIN BÈM SINH ë TRỴ EM Chun ngành :... glucose máu giai đoạn sơ sinh tỷ lệ đột biến gen bệnh nhân CIBS Xuất phát từ lý trên, đề tài Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, đột biến gen kết điều trị CIBS trẻ em bệnh viện Nhi Trung