ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú (UTV) bệnh ung thư hay gặp phụ nữ nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi nước giới Theo GLOBOCAN năm 2012, tồn giới có 1.677.000 trường hợp UTV mắc (chiếm 25% tổng số tất loại ung thư nữ) 522.000 trường hợp tử vong UTV [1] Tại Việt Nam, theo nghiên cứu gánh nặng bệnh ung thư chiến lược phòng chống ung thư quốc gia đến năm 2020 cho thấy UTV bệnh có tỷ lệ mắc cao ung thư nữ giới Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi năm 2010 ước tính 28,1/100.000 phụ nữ [3] Mặc dù tỷ lệ mắc UTV có xu hướng tăng năm gần tỷ lệ tử vong bệnh bước cải thiện nhờ thành tựu đạt phòng bệnh, phát bệnh sớm, chẩn đoán điều trị Hiện nay, với tiến nghiên cứu sinh học phân tử bệnh UTV chia thành phân nhóm có tiên lượng khác bao gồm nhóm Luminal A, Luminal B, nhóm dạng đáy, nhóm Her neu số nhóm nhỏ khác Trong số phân nhóm đó, nhóm Her neu dương tính nhóm dạng đáy (bộ ba âm tính) có tiên lượng xấu [4], nhóm có thụ thể nội tiết dương tính (Luminal A-B) có tiên lượng tốt Điều trị nội tiết phương pháp điều trị UTV có khoảng 70% số trường hợp tế bào u chịu kích thích nội tiết tố qua thụ thể nội tiết có mặt tế bào Việc ngăn không cho nội tiết tố tiếp xúc với thụ thể nội tiết tế bào ung thư làm cho tế bào không phát triển chết theo chương trình (apoptosis) mục đích điều trị nội tiết [37] Trước đây, tamoxifen với chế cạnh tranh với estrogen thụ thể nội tiết tế bào u trở thành thuốc điều trị có hiệu phụ nữ UTV có thụ thể nội tiết dương tính Khi điều trị sau mổ UTV, tamoxifen có lợi ích rõ rệt thời gian sống thêm khơng bệnh thời gian sống thêm tồn bộ, 1 giảm tỉ lệ UTV đối bên so với nhóm dùng giả dược [42] Tuy nhiên điều trị bổ trợ cần dùng thuốc tới năm Việc sử dụng thuốc kéo dài gây biến chứng phụ khoa tăng sinh nội mạc tử cung dẫn đến nguy bị ung thư nội mạc tử cung Một tác dụng phụ khác làm tăng nguy tắc mạch huyết khối, đặc biệt kết hợp với thuốc hóa chất Trong năm gần đây, thuốc ức chế aromatase (aromatase inhibitor- AI) đời giúp có thêm lựa chọn điều trị nội tiết UTV Khi phụ nữ mãn kinh, buồng trứng khơng sản xuất estrogen lượng nội tiết tố tạo nhờ men aromatase chuyển androgen thành estrogen AI làm cho androgen không chuyển thành estrogen phụ nữ mãn kinh Trong số thuốc ức chế aromatase, anastrozole chế phẩm thuộc nhóm khơng steroid, có tác dụng chọn lọc cao Khi nghiên cứu UTV giai đoạn muộn, thuốc chứng minh dung nạp tốt, cho kết điều trị cao tamoxifen thời gian giữ đáp ứng lâu hơn, thời gian đến bệnh tiến triển dài so với tamoxifen, đặc biệt trường hợp có thụ thể nội tiết (TTNT) dương tính Hơn nữa, sử dụng anastrozole giúp làm giảm nguy tắc mạch huyết khối xuất huyết tử cung bệnh nhân nghiên cứu [28] Đã có số cơng trình nghiên cứu tác giả nước việc điều trị Anastrozole (Arimidex) cho bệnh nhân ung thư vú mãn kinh, nhiên chưa có nghiên cứu việc đánh giá kết điều trị sau năm phân tích số yếu tố ảnh hưởng tới điều trị nhóm điều trị hóa chất phác đồ 4AC-AT bệnh viện Ung Bướu Hà Nội Do vậy, thực đề tài với mục tiêu: 1- Nhận xét số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính 2- Đánh giá kết điều trị ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính phác đồ hóa chất bổ trợ 4AC-4T kết hợp Anastrozole 2 I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học UTV loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nguyên nhân gây tử vong thứ hai sau ung thư phổi phụ nữ toàn cầu Tỷ lệ mắc bệnh thay đổi vùng miền giới với tỷ lệ mắc cao Bắc Mỹ, Tây Âu, Bắc Âu, Australia/New Zealand (trên 80/100.000 dân), Châu Á, SubSaharan Africa nơi có tỷ lệ mắc thấp (dưới 40/100.000 dân) [8] Hình 1.1 Phân bố tỷ lệ mắc ung thư vú giới [9] 3 Hình 1.2 Phân bố tỷ lệ tử vong ung thư vú giới [9] Tại Việt Nam, Bùi Diệu (2011) báo cáo ghi nhận ung thư Hà Nội giai đoạn 2005-2008 với tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi 40,3/100.000 dân, đứng đầu loại ung thư nữ [10] 1.2 Chẩn đoán ung thư vú 1.2.1 Chẩn đoán xác định Chẩn đoán xác định UTV thiết phải có khẳng định mơ bệnh học Trên thực tế, UTV thường chẩn đoán dựa vào phương pháp: lâm sàng, tế bào học chụp tuyến vú, ba yếu tố có nghi ngờ bệnh nhân tiến hành làm sinh thiết tức để chẩn đốn xác định Ngồi ba phương pháp thông dụng trên, số phương pháp khác sinh thiết kim, sinh thiết mở áp dụng tuỳ theo trường hợp Phương pháp sinh thiết ngồi ý nghĩa để chẩn đốn xác định có giá trị để đánh giá trình trạng thụ thể nội tiết (ER, PR) Her neu nhằm định hướng cho phương pháp điều trị nội tiết, hoá chất, điều trị đích để tiên lượng bệnh 4 1.2.2 Chẩn đoán giai đoạn (theo hiệp hội ung thư Hoa Kỳ AJCC2010) Xin xem chi tiết phần phụ lục [2] 1.2.3 Chẩn đốn mơ học, hố mơ miễn dịch sinh học phân tử Phân loại mô học Năm 2012, Tổ chức Y tế Thế giới đưa bảng phân loại UTV [13] (Xin xem chi tiết phần phụ lục) * Độ mô học UTBM thể ống xâm nhập chia thành ba độ dựa vào kết hợp đặc điểm cấu trúc tế bào thường sử dụng hệ thống tính điểm dựa ba số [12] - Độ biệt hóa cao (độ 1): Các u biệt hóa cao có tế bào u xâm nhập vào mô đệm thành dạng tuyến chủ yếu Nhân tế bào u đồng dạng, nhân chia khơng có nhânchia - Độ biệt hóa trung gian (độ 2): Các u biệt hóa trung gian có số tuyến giảm biệt hóa Một số tế bào có nhân đa hình tỉ lệ nhân chia mức độ trungbình - U biệt hóa (độ 3): Các u biệt hóa cấu tạo chủ yếu đám tế bào u khơng hình dạng cấu trúc tuyến Nhân bất thường rõ tỉ lệ nhân chiacao Hố mơ miễn dịch xét nghiệm sinh học phân tử ứng dụng lâm sàng Phát thụ thể nội tiết ER, PR nhân tế bào sở cho phương pháp điều trị nội tiết Có khoảng 70-80% phụ nữ UTV có TTNT dương tính Cho đến điều trị nội tiết khẳng định vai trò lớn cải thiện thời gian sống thêm bệnh nhân có TTNT dương tính Cách đánh giá kết ER, PR: Sử dụng kháng thể đơn dòng ER1D5 PR88, kháng chuột, nồng độ pha loãng 1/100 Đánh giá theo tiêu chuẩn Allred dựa vào tỷ lệ (TL) cường độ (CĐ) Cách tính điểm 5 TL: 0, 1=1/100, 2=1/10, 3=1/3, 4=2/3, 5=1/1 CĐ: = âm tính, 1= yếu, 2= vừa, 3= mạnh TĐ (tổng điểm) = TL+CĐ (được xếp từ đến 8) Phản ứng dương tính TĐ >0 [14] Xét nghiệm tình trạng Her neu Xét nghiệm đánh giá tình trạng bộc lộ Her neu khối u xét nghiệm thường quy chẩn đoán bệnh phẩm UTV nguyên phát Bệnh nhân có khối u bộc lộ mức Her neu qua xét nghiệm hóa mơ miễn dịch (Immunohistochemistry -IHC) hay xét nghiệm gen lai huỳnh quang chỗ (Fluorescence in situ hybridization - FISH) liên quan đến tiên lượng bệnh xấu bệnh nhân không điều trị thuốc kháng Her neu Xét nghiệm nhuộm hóa mô miễn dịch: kỹ thuật sử dụng kháng thể đa dòng kháng Her neu Việc tính điểm theo tiêu chuẩn nhà sản xuất Dako chia từ đến (+) [15]: - 0: Hồn tồn khơng bắt màu - 1+: Khơng nhìn thấy nhuộm màng bào tương 10% tế bào u - 2+: Màng bào tương bắt màu từ yếu đến trung bình thấy 10% tế bàou - 3+: Màng bào tương bắt màu toàn với cường độ mạnh quan sát thấy 10% tế bào Xét nghiệm khuếch đại gen mã hóa protein Her neu: tiền gen Her 6 neu nằm nhiễm sắc thể 17 (17q21) mã hóa thụ thể yếu tố phát triển biểu bì Her neu bộc lộ khuếch đại khoảng 20-25% trường hợp UTV xâm nhập Việc xác định tình trạng Her neu có vai trò quan trọng điều trị UTV, đặc biệt định điều trị đích [16] Cho đến nay, kỹ thuật FISH cho “chuẩn vàng” để đánh giá khuếch đại gen Her neu Tuy nhiên kỹ thuật FISH đòi hỏi phương tiện đắt tiền phải có người đào tạo việc đánh giá Một nhược điểm phương pháp FISH là phương pháp chỗ, hình thái tế bào khó nhận dạng kính hiển vi huỳnh quang Các tín hiệu huỳnh quang dần theo thời gian kết phải ghi nhận không lưu trữ Hiện tại, xét nghiệm hóa mơ miễn dịch (IHC) định thường quy, kết IHC 2+, bệnh nhân định xét nghiệm FISH Các thuốc kháng Her neu định kết IHC 3+ FISH dương tính Chỉ số tăng sinh Ki67 Tỉ lệ tăng trưởng yếu tố tiên lượng UTV Trước kia, người ta sử dụng nhiều phương pháp đếm nhân chia,tính tỉ sốp S Đo dòng chảy tế bào (flowcytometry) nhuộm hóa mơ miễn dịch sử dụng kháng thể đơn dòng kháng ngun để tìm tế bào phân chia.Tuy nhiên, phương pháp sử dụng phổ biến đánh giá kháng nguyên nhân Ki67 phương pháp nhuộm hóa mơ miễn dịch Ki67 protein nhân, số Ki67 tỷ lệ tế bào u xâm nhập có Ki67 dương tính với toàn tế bào u Điểm giới hạn (cut off) Ki67 dương tính để phân biệt nhóm luminalA LuminalB chưa thực thống qua nghiên cứu, hội nghị St.Gallen 2011 cho lấy điểm giới hạn dương tính 14%, nhiên đến hội nghị năm 2013 đa số chuyên gia lại cho điểm giới hạn dương tính từ 20-25% Trong hội nghị đồng thuận St.Gallen năm 2015, chuyên gia cho giá trị tối thiểu Ki67 để phân biệt nhóm LuminalA B từ 20-29%, có tới 20,2% chuyên 7 gia khuyến cáo không sử dụng Ki67 để phân biệt nhóm LuminalA B Như chưa có thống tuyệt đối việc lấy giới hạn điểm dương tính Ki67, việc phân nhóm Luminal A B dựa vào số chưa thực thuyết phục [17], [18] Một số tác giả nghiên cứu mối liên quan tình trạng Ki67 tiên lượng bệnh nhân UTV giai đoạn sớm Mặc dù có khơng đồng thử nghiệm lâm sàng phương pháp đánh giá Ki67, người ta tìm thấy hai nghiên cứu phân tích tổng hợp lớn vai trò yếu tố tiên lượng độc lập Ki67 [20], [19] Trong phân tích tổng hợp 46 nghiên cứu(với 12.000 bệnh nhân) cho thấy tỉ lệ bộc lộ Ki67 cao liên quan với: - Nguy tái phát cao hai nhóm hạch dương tính (HR=1,59; 95%CI 1,35 – 1,87) nhóm hạch âm tính (HR=2,31; 95% CI 1,83 –2,92) - Khả sống thêm thấp với nhóm hạch dương tính (HR=2,33; 95% CI 1,83 – 2,95) nhóm hạch âm tính (HR=2,54; 95% CI 1,65 – 3,91) [20] 1.2.4 Phân loại ung thư vú theo St.Gallen năm 2013 Dựa vào đặc điểm sinh học khối u, theo hội nghị St Gallen năm 2013 chia UTV thành phân nhóm lớn Đây phân loại có ý nghĩa giúp nhà lâm sàng lập kế hoạch điều trị bổ trợ tiên lượng bệnh [17] - Nhóm Luminal A: Điều trị nội tiết đơn định cho hầu hết bệnh nhân thuộc nhóm Tuy nhiên, hóa chất bổ trợ định trường hợp xuất yếu tố nguy cao phân tích 21 gen 70 gen, độ mô học khối u cao (độ mô học 3), trường hợp ≥ hạch nách dương tính Chưa thống tiêu chuẩn kích thước u lớn để định điều trị hóa chất bổ trợ phân nhóm - Nhóm Luminal B – Her neu (-): Chỉ định điều trị hệ thống bổ trợ cho nhóm nội tiết, kết hợp với điều trị hóa chất - Nhóm Luminal B – Her neu (+): Chỉ định điều trị hệ thống hóa chất kết hợp với kháng thể đơn dòng kháng Her neu điều trị nội tiết 8 - Nhóm Her neu dương tính khơng thuộc Luminal B: Hóa chất kết hợp kháng thể đơn dòng kháng Her neu - Nhóm dạng đáy (basal like): Chỉ định điều trị hóa chất Bảng 1.1 Phân loại ung thư vú theo St.Gallen 2013 Phân loại Tiêu chuẩn Đáp ứng tất tiêu chuẩn sau ER PR (+) ≥ 20% Her neu âm tính Nhóm Luminal A Ki67 ≤ 20% Yếu tố nguy thấp dựa xét nghiệm bộc lộ gen ER (+) Và có tiêu chuẩn Her neu âm Ki67 cao >20% tính PR(-) (+) 20% Nhóm Luminal B Yếu tố nguy cao dựa xét Her neu dương tính nghiệm bộc lộ gen ER (+) Ki67 PR Her neu dương tính Nhóm Her neu dương tính ER PR (-) ER PR (-) Nhóm Basal-like (dạng đáy) Her neu âm tính Xét nghiệm sinh học phân tử ung thư vú: Gần đây, ba tập hợp yếu tố tiên lượng phân tử hay sử dụng tính điểm tái phát 21 gen (the 21-gene Recurrence Score), xét nghiệm từ Oncotype DX, tập hợp 70 gen Amsterdam (the Amsterdam 709 geneprofile (Mamaprint)),và tính điểm nguy tái phát (the Risk of Recurrence score (phương pháp PAM50)) Các xét nghiệm gen giúp đánh giá tiên lượng bệnh, chia nhóm nguy từ khuyến cáo vai trò phương pháp điều trị tồn thân nhóm đối tượng [47],[21], [22],[24] Xếp loại TNM giai đoạn (theo Hội ung thư Hoa Kỳ AJCC 2010) [12] T (U nguyên phát)-nhóm bệnh nhân đưa vào nghiên cứu xếp theo phân loại Tx: Khơng xác định u ngun phát T0: Khơng có dấu hiệu u nguyên phát Tis: Ung thư biểu mô chỗ: ung thư biểu mô ống chỗ; ung thư biểu mô tiểu thuỳ chỗ bệnh Paget núm vú khơng có u T1: U có đường kính lớn < = cm T micro: U có đường kính < = 0,1 cm T1a : 0,1 cm < U có đường kính < = 0,5 cm T1b : 0,5 cm < U có đường kính < = cm T1c : cm < U có đường kính < = cm T2 : < U có đường kính < = cm T3 : U có đường kính > cm T4 : U với kích thước xâm lấn trực tiếp tới thành ngực da (thành ngực bao gồm xương sườn, liên sườn, trước, khơng tính ngực lớn) T4a: U xâm lấn tới thành ngực T4b: Thâm nhiễm sần da cam, loét da vú có nhiều u nhỏ dạng vệ tinh vú bên T4c: Bao gồm T4a T4b T4d: UTV dạng viêm N (Hạch vùng theo lâm sàng) 10 10 Kết gần tương đương với nghiên cứu Nguyễn Văn Định CS tiến hành nghiên cứu 204 trường hợp UTV giai đoạn II-III điều trị Bệnh viện K cho thấy tỷ lệ tái phát xương, phổi, gan 27,5%; 26,3% 13,8% [5] 4.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới điều trị 4.3.1 Tình trạng hạch nách Tình trạng hạch vùng yếu tố tiên lượng quan trọng ung thư vú Khi di hạch nách chứng tỏ bệnh vượt khỏi phạm vi chỗ, vùng Số lượng hạch vùng di nhiều tiên lượng bệnh xấu [44] Bảng 3.16 cho thấy tỷ lệ sống thêm khơng bệnh sau năm nhóm có di hạch 92,9%, nhóm khơng di hạch 100% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,002) Tỷ lệ sống thêm tồn nhóm có di hạch 97,5%, nhóm khơng di hạch 100% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,034) Khi so sánh với kết Tạ Văn Tờ, nhận thấy tỷ lệ sống thêm tồn nghiên cứu chúng tơi cao so với tác giả Theo kết đó, T V Tờ công bố tỷ lệ sống thêm năm 53,03% nhóm có di hạch 91,96% nhóm khơng di hạch [19] Sự khác biệt nghiên cứu T V Tờ tiến hành đối tượng bệnh nhân khơng xét tới tình trạng thụ thể nội tiết her(-) có nghĩa bao gồm các trường hợp thụ thể nội tiết her2 âm tính dương tính Trên thực tế cho thấy trường hợp có thụ thể nội tiết dương tính, her2(-) có tiên lượng tốt so với nhóm có thụ thể âm tính đáp ứng tốt với điều trị nội tiết mức độ ác tính thấp Tơ Anh Dũng nghiên cứu cho thấy bệnh nhân di hạch tỷ lệ sống thêm sau năm 73,3%, di từ 1-3 hạch 38,7% khơng có bệnh nhân sống sau năm di hạch [11] Kết 51 51 thấp nghiên cứu tác giả tiến hành vào năm trước 1990 Bệnh viện K mà phương pháp điều trị hệ thống bao gồm hoá chất, nội tiết chưa áp dụng Tình trạng hạch nách khơng yếu tố tiên lượng quan trọng mà có ý nghĩa thiết thực lâm sàng Khi có di hạch mà tuổi bệnh nhân 70 chắn trường hợp có định điều trị bổ trợ phương pháp hệ thống bao gồm hố chất nội tiết có thụ thể estrogen dương tính 4.3.2 Giai đoạn bệnh Giai đoạn ung thư vú yếu tố tiên lượng quan trọng liên quan tới tỷ lệ sống thêm phương pháp điều trị Trong nghiên cứu chúng tôi, tỷ lệ sống thêm năm không bệnh giai đoạn II là: 96,8%, giai đoạn III 92,2% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,001) Tỷ lệ sống thêm khơng bệnh tồn theo giai đoạn II là:96,8- 100%, III 92,2- 96,8%, có khác biệt (p= 0,026) Kết cao so với số tác giả khác lẽ đối tượng nghiên cứu tập trung vào đối tượng thụ thể nội tiết dương tính, her2(-) Theo T A Dũng (1996) nghiên cứu 118 trường hợp UTV cho kết sống thêm sau năm 66,7% giai đoạn II tụt xuống 16,7% giai đoạn III [11] Theo T.V.Thuấn (2005), tỷ lệ sống thêm khơng bệnh tồn sau năm nhóm bệnh nhân giai đoạn II 91,54% 98,51% so với 63,43% 77,39% nhóm giai đoạn III [18] Bianco (2001) nghiên cứu điều trị bổ trợ cho bệnh nhân UTV giai đoạn II-III kinh nguyệt có thụ thể nội tiết dương tính kết hợp hóa chất với uống tamoxifen cho tỷ lệ sống thêm sau năm năm 89,4% 82,5% giai đoạn II Ở giai đoạn III tỷ lệ tương ứng 61,6% 54,4% [25] 52 52 4.3.3 Độ mô học Hiện nay, phương pháp chia độ áp dụng phổ biến phương pháp Scaff-Bloom-Richardson Theo đó, độ mơ học chia từ đến Độ mơ học cao có nghĩa độ ác tính cao, hoạt động nhân chia tăng Độ mô học kết hợp chi tiết yếu tố hình thái nhân, biệt hố tăng sinh tế bào để phản ánh hình thái mơ học, có ý nghĩa tiên lượng quan trọng Bảng 3.20 cho thấy tỷ lệ sống thêm không bệnh toàn sau năm giảm dần từ 100% 100% độ mơ học I, xuống 91,8% 97,9% độ II; 33,3 66,7 độ mơ học III Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm (p= 0,014 0,035) Kết có khác biệt so với số tác giả nước lẽ BN có thụ thể nội tiết dương tính, ung thư giai đoạn sớm Kết cao kết T.V.Thuấn (2005), tỷ lệ sống thêm không bệnh toàn sau năm giảm từ 90,91% 100% độ mơ học I xuống 77,26% 87,01% độ II ; 51,3% 80,86% độ III [18] Theo kết nghiên cứu cơng trình hợp tác Bệnh viện K Trường đại học tổng hợp Wisconsin 236 trường hợp ung thư vú điều trị bổ trợ nội tiết sau phẫu thuật cho thấy tỷ lệ sống sau năm giảm dần theo độ mô học với khác biệt có ý nghĩa thống kê Tỷ lệ giảm từ 82,52% độ mơ học I xuống 66,5% độ mô học II 19,23% độ mô học III [19] Kết nghiên cứu Davis (1986) 1573 trường hợp ung thư vú cho tỷ lệ sống thêm tương ứng 86% độ I, 70% độ II 57% độ III [23] 53 53 4.3.4.Thụ thể PR-ER Các thụ thể nội tiết dấu ấn quan trọng UTV, có giá trị việc tiên lượng điều trị Các trường hợp có thụ thể estrogen dương tính tỷ lệ đáp ứng với điều trị nội tiết 60% tiên lượng tốt so với trường hợp có thụ thể estrogen âm tính Nếu hai thụ thể estrogen progesteron dương tính tỷ lệ đáp ứng với liệu pháp nội tiết lên tới 85% nhóm có tiên lượng tốt [18] Kết nghiên cứu phần chứng minh nhận định Qua theo dõi sau năm cho thấy tỷ lệ sống thêm không bệnh tồn 98,6%; 100% nhóm có PR(+) so với 80,7%; 88,2% nhóm có PR(-) Và, 98,5%; 100% nhóm ER(+) so với 92%; 80% nhóm ER(-) Theo T.V.Thuấn (2005) tỷ lệ sống thêm khơng bệnh tồn 79,37% 93,09% nhóm có PR (+) so với 60,75% 65,61% nhóm có PR(-) Sự chênh lệch nhóm lên tới 18,62% 27,48% [18] Tương đương với kết này, T V Tờ nghiên cứu cho thấy tỷ lệ sống thêm sau năm 78,2% trường hợp UTV giai đoạn II-III có ER PR (+) [19] Silvestrini CS (2000) nghiên cứu thấy tình trạng hạch nách, kích thước u, tình trạng thụ thể nội tiết yếu tố quan trọng UTV Kết nghiên cứu tác giả cho thấy rõ khác biệt tỷ lệ sống thêm nhóm ER (+) PR (+) so với nhóm ER (+) PR (-) điều trị bổ trợ hoá chất nội tiết 18,4% (98,5%-80,1%) sau năm 20,1%(98,5%-78,4%) sau năm [44] 4.3.5 Kích thước u Kích thước u ngun phát có liên quan ảnh hưởng trực tiếp tới thời gian sống thêm bệnh nhân Trong nghiên cứu thời gian sống thêm khơng bệnh tồn 100%, u cm; 95,5%;% 54 54 u từ 2-5cm; 76,9% u 5cm Sự khác biệt tỷ lệ sống thêm nhóm có ý nghĩa thống kê T A Dũng (1996) cho thấy mối liên quan kích thước u thời gian sống thêm : u nhỏ 2cm, tỷ lệ sống thêm sau năm 75%, u có kích thước từ 2-5cm tỷ lệ 63,8% Khi kích thước u cm tỷ lệ sống thêm sau năm 17,9% [11] T V Tờ đánh giá sống thêm 275 trường hợp UTV cho tỷ lệ sống thêm sau năm 81,97% nhóm bệnh nhân có kích thước 2cm, kích thước u từ 2- cm có tỷ lệ sống thêm sau năm 65,28%, cm 58,98% Sự khác biệt tỷ lệ sống thêm nhóm có ý nghĩa thống kê [19] Theo số liệu Hội thảo phòng chống ung thư vú thường niên tổ chức San Antonio (1999) cho thấy tỷ lệ sống sau năm 79% u có kích thước 1-2 cm, 77% u có kích thước 2-3 cm, 74% u có kích thước 3- cm, 72% u có kích thước 4-5 cm, 70% u có kích thước 5-6 cm 57% u có kích thước cm [18] Trong nghiên cứu ta thấy, kết sống thêm theo kích thước u khác giữu tác giả, có kết chung kích thước u lớn tỷ lệ sống thêm qua năm giảm 55 55 KẾT LUẬN - - - - - - Đề tài tiến hành nghiên cứu 95 phụ nữ mãn kinh bị ung thư vú giai đoạn II, III điều trị hóa chất phác đồ 4AC-4T có thụ thể nội tiết dương tính điều trị nội tiết bổ trợ anastrozole Với thời gian điều trị, theo dõi trung bình 35,6 tháng, chúng tơi có số kết luận sau: Kết điều trị bổ trợ Tỷ lệ sống thêm không bệnh thời điểm năm, năm, năm, năm, năm 100%; 98,9%; 95,7%; 93,6%; 93,6% Tỷ lệ sống thêm toàn thời điểm năm, năm, năm, năm, năm tương ứng 100%; 100%; 98,1%; 95,9%; 95,9% Tỷ lệ tái phát di sau năm 6,3% Tỷ lệ cao vào năm thứ 3,2% Các yếu tố ảnh hưởng tới kết điều trị bao gồm: Số lượng hạch nách di căn: Tỷ lệ sống thêm khơng bệnh tồn sau năm nhóm khơng di hạch 100% 100% so với 92,9% 97,5% nhóm có di hạch Sự khác biệt nhóm có ý nghĩa thống kê Giai đoạn bệnh: Tỷ lệ sống thêm khơng bệnh tồn sau năm giai đoạn II 96,8% 100% so với 92,2% 96,8% giai đoạn III Sự khác biệt nhóm có ý nghĩa thống kê Tình trạng thụ thể progesteron: Tỷ lệ sống thêm không bệnh tồn giảm từ 98,6% 100% nhóm PR(+) so với 80,7% 88,2% Và, 98,5%; 100% nhóm ER(+) so với 92%; 80% nhóm ER(-) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê tỷ lệ sống thêm không bệnh Độ mô học: Tỷ lệ sống thêm khơng bệnh tồn giảm dần theo độ mô học từ 100% 100% độ I so với 95,0% 98,7% độ II so với 77,7% 88,8% độ III Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm Kích thước u ngun phát: Tỷ lệ sống thêm khơng bệnh tồn giảm dần kích thước u tăng từ 100% 100% u nhỏ 2cm so với 95,5% 98,5% u từ 2-5cm so với 70% 90% u > 5cm Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm với p< 0,05 56 56 TÀI LIỆU THAM KHẢO Phạm Hoàng Anh (2001), Dịch tễ học bệnh ung thư, nguyên nhân dự phòng, Tài liệu lớp tập huấn ghi nhận ung thư, Bệnh viện K, 19-25 Bệnh viện K (1999) Hướng dẫn thực hành chẩn đoán điều trị ung thư, Nhà xuất Y học, Hà Nội Nguyễn Đại Bình CS (2002), Nghiên cứu di hạch nách ung thư biểu mô vú nữ khoa ngoại Tam Hiệp Bệnh Viện K, Tạp chí Y Học thực hành 431, 220-223 Đặng Thế Căn, Tạ Văn Tờ, Lê Đình Roanh cs (2000), Nghiên cứu thụ thể estrogen progesteron ung thư biểu mơ tuyến vú nhuộm hóa mơ miễn dịch, Y học TP Hồ Chí Minh Tập (phụ số 4), 63-66 Nguyễn Văn Định (2000), Đánh giá phẫu thuật cắt buồng trứng kết hợp Tamoxifen điều trị bổ trợ ung thư vú giai đoạn II,III, Luận văn tốt nghiệp Bác sĩ chuyên khoa cấp II, Trường Đại Học Y Hà Nội Nguyễn Bá Đức (2001), Đánh giá hiệu phương pháp điều trị bổ trợ phác đồ CMF CAF cho ung thư vú giai đoạn II-III Bệnh viện K từ 1994-1998, Y học TP Hồ Chí Minh, Số đặc biệt chuyên đề ung bướu 4(5), 307-314 Nguyễn Bá Đức (2003) Ung thư vú, Hóa chất điều trị bệnh ung thư,, Nhà xuất Y học Nguyễn Bá Đức Nguyễn Chấn Hùng (1991), Chương trình phát triển mạng lưới phòng chống ung thư Việt Nam 1999-2000 2000-2005, Tạp chí thơng tin Y dược- Số đặc biệt chuyên đề ung thư, 1-7 Nguyễn Bá Đức, Nguyễn Chấn Hùng CS (2004), Kết bước đầu nghiên cứu dịch tễ học mô tả số bệnh ung thư vùng địa lý Việt Nam giai đoạn 2001-2003, Tạp chí Y học thực hành 489, 1-7 10 Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn Nguyễn Tuyết Mai (2010) Điều trị nội khoa ung thư, Nhà xuất y học, 165 - 188 11 Tô Anh Dũng (1996), Đặc điểm lâm sàng ung thư biểu mô tuyến vú đánh giá số yếu tố tiên lượng 615 bệnh nhân bệnh viện K (19871990), Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 12 Nguyễn Văn Hiếu (1999) Chẩn đoán bệnh ung thư, Bài giảng ung thư học, Nhà xuất Y học 13 Trần Đăng Khoa, Phạm Thu Hạnh (2004), Nhận xét đặc điểm dịch tễ, lâm sàng tế bào học ung thư vú qua 193 trường hợp điều trị Bệnh viện U Bướu Hà Nội năm 2001-2002, Tạp trí Y Học thực hành 489, 177-183 14 Võ Hồng Minh Phước cộng (2002), Khảo sát giá trị CA15.3 theo dõi sau điều trị ung thư vú, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, chuyên đề ung bướu học tháng 12-2002, 293-298 15 Lê Đình Roanh (2001) Bệnh học khối u, Nhà xuất Y học, Hà Nội 16 Vũ Hồng Thăng (1999), So sánh đặc điểm lâm sàng với tổn thương giải phẫu bệnh mức độ di hạch nách ung thư vú giai đoạn I-II-III, Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú bệnh viện, Trường Đại Học Y Hà Nội 17 Đặng Huy Quốc Thịnh, Cung Thị Tuyết Anh, Nguyễn Chấn Hùng (2003), Ung thư vú: tái phát chỗ vùng, Y học Thành phố Hồ Chí Minh 7(4), 278-283 18 Trần Văn Thuấn (2005), Đánh giá kết điều trị bổ trợ hoá chất phác đồ AC kết hợp với liệu pháp nội tiết bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-III có thụ thể estrogen dương tính, Luận án tiến sỹ y học, Trường Đại học Y Hà Nội 19 Tạ Văn Tờ (2004), Nghiên cứu hình thái học, hóa mơ miễn dịch giá trị tiên lượng chúng ung thư biểu mô tuyến vú, Luận án tiến sĩ y học, Trường Đại học Y Hà Nội 20 Tạ văn Tờ, Lê Đình Roanh, Hồng Xn Kháng cs (2000), Phân loại mô học độ mô học ung thư biểu mơ tuyến vú nội ống, Tạp chí thơng tin Y hược chuyên đề ung thư,, 178-81 Tiếng Anh 21 A’Hern RP, Smith IE Ebbs SR (1993), Chemotherapy and survival in advanced breast cancer: The inclusion of doxorubicin in Cooper type regimens, Br J Cancer 67, 801-805 22 Allred DC, Clark GM et al (1993), Her-2/neu in node-negative breast cancer Prognostic significance of overexpression influenced by the presence of in situ carcinoma, J Clin Oncol 10, 559-605 23 B W Davis, R D Gelber, A Goldhirsch et al (1986), Prognostic Significance of Tumor Grade in Clinical Trials of Adjuvant Therapy for Breast Cancer With Axillary Lymph Node Metastasis, Cancer 58(12), 2662-2670 24 Bhatavdekar JM Trivedi SN (1997), Correlation of steroid receptors with histopathologic characteristics in breast carcinoma, Ahmedalbal India 38, 112-117 25 Bianco A, Costanzo R, Di Lorenzo G et al (2001), The Mam-1 GOCSI trial: a randomised trial with factorial design of chemoendocrine adjuvant treatment in node-positive (N+) early breast cancer (EBC), Pro Annu Meet Am Soc Clin Oncol 20(27a) 26 Black MM Barclay F (1975), Prognosis in breast cancer utilizing histologic characteristics of the primary tumor, Cancer 36, 2048-2055 27 Boccardo F, Rubagotti A, Puntoni M et al (2005), Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer: Preliminary results of the Italian Tamoxifen Anastrozole Trial, J Clin Oncol 23, 5138-5147 28 Bonadonna G, Moliterni A, Zambetti M et al (2005), 30 years' follow up of randomised studies of adjuvant CMF in operable breast cancer: cohort study, BMJ 330, 217 29 Contesso G Saccanijotti G (1989), Tumor grade as a prognostic factor in primary breast cancer Perspectives in cancer research, Eur J Cancer Clin Oncol 25, 103-109 30 Coombs RC, Paridaens R, Jassem J et al (2006), First mature analysis of the Intergroup Exemestane Study, J Clin Oncol 24, 933s 31 Dao TL Huggins C (1957), Metastatic cancer of the breast treated by adrenalectomy; evaluation and the five-year results, J Am Med Assoc 165(14), 1793-1797 32 Davidson N, O’Neill A, Vukov A et al (1999), Effect of chemohormonal therapy in premenopausal, node (+), receptor (+) breast cancer: An Eastern Cooperative Oncology Group phase III intergroup trial (E5188, INT-0101), Proc Am Soc Clin Oncol 18, 67a 33 Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (1992), Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy 133 randomised trials involving 31,000 recurrences and 24,000 deaths among 75,000 women, Lancet 339, 1-15 34 Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (1998), Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials, Lancet 351, 1451-67 35 Fisher B, Fisher ER, Redmond C, Brown A (1986), Tumor nuclear grade, estrogen receptor, and progesterone receptor: Their value alone or in combination as indicators of outcome following adjuvant therapy for breast cancer, Breast cancer Res Treat 7, 147-160 36 Gharesi BF, Vasei M, Talei A et al (2000), The expression and prognotic significance of Her-2 neu molecules in patient with breast cancer in Iran, Ien I Med Sci 25, 31-35 37 Howell A Dowsett M (1997), Recent advances in endocrine therapy of breast cancer, BMJ 315, 863-66 38 Jakesz R, Jonat W, Gnant M et al (2005), Switching of postmenopausal women with endocrine-responsive early breast cancer to anastrozole after years' adjuvant tamoxifen: Combined results of ABCSG trial and ARNO 95 trial, Lancet 366, 455-462 39 Jones SE Blum JL, Buzdar AU et al (1999), Munticenter phase II stady of capecitabin in Paclitaxel-refactory metastatic breast cancer, J Clin Oncol 17, 485-493 40 Love R, Nguyen Ba Duc, Nguyen Van Dinh et al (2002), Mastectomy and Oophorectomy by Menstrual Cycle Phase in Women With Operable Breast Cancer, Journal of the National Cancer Institute 94(9), 662-9 41 Mansour EG, Ravdin PM Dressler LM (1994), Prognostic factors in early breast carcinoma, Cancer 74, 381-400 42 Nolvadex Adjuvant Trial Organisation (1983), Controlled trial of tamoxifen as adjuvant agent in management of early breast cancer, Lancet 1, 257-61 43 Santen R J, Worgul T J, Samojlik E et al (1981), A randomized trial comparing surgical adrenalectomy with aminoglutethimide plus hydrocortisone in women with advanced breast cancer, N Engl J Med 305, 545-551 44 Silvestrini R, Luisi A, Zambetti M et al (2000), Cell proliferation and outcome following doxorubicin plus CMF regimens in node-positive breast cancer, Int J Cancer 87(3), 405-411 45 Slamon DJ, Clark GM Steven G Wong (1987), Human breast cancercorrelation of relapse and survival with amplification of the Her-2/neu oncogene, Science 235, 177-182 46 Swedish Breast Cancer Cooperative Group (1996 ), Randomized trial of two versus five years of adjuvant tamoxifen for postmenopausal early stage breast cancer, J Natl Cancer Inst 88, 1543-49 47 The ATAC Trialists’ Group (2002), Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial, Lancet 359, 2131-39 SỞ Y TẾ HÀ NỘI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ CÓ THỤ THỂ NỘI TIẾT DƯƠNG TÍNH ĐIỀU TRỊ HĨA CHẤT PHÁC ĐỒ 4AC-4T TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI Chủ nhiệm đề tài: Ths.Bs.Vũ Văn Thạch Hà Nội, tháng 10 năm 2017 SỞ Y TẾ HÀ NỘI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ NGHIÊN CỨU MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ CÓ THỤ THỂ NỘI TIẾT DƯƠNG TÍNH ĐIỀU TRỊ HĨA CHẤT PHÁC ĐỒ 4AC-4T TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU HÀ NỘI Chủ nhiệm đề tài: Ths.Bs.Vũ Văn Thạch Thư ký đề tài: Ths.Bs.Thân Văn Thịnh Cán tham gia: TS.Bs Đỗ Quang Trường Ths.Bs Nguyễn Thái Sơn Ths.Bs Nguyễn Văn Tuấn Hà Nội, tháng 10 năm 2017 CHỮ VIẾT TẮT ATAC : BN : Bệnh nhân CĐ : Cường độ IHC : Immunohistochemistry PT : Phẫu thuật TCYTTG : TĐ : Tổng điểm TL : Tỷ lệ TP-DC : TTNT : Thụ thể nội tiết UTV : Ung thư vú MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG IỂU ĐỒ ... điều trị nhóm điều trị hóa chất phác đồ 4AC-AT bệnh viện Ung Bướu Hà Nội Do vậy, thực đề tài với mục tiêu: 1- Nhận xét số đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính. .. giá kết điều trị ung thư vú có thụ thể nội tiết dương tính phác đồ hóa chất bổ trợ 4AC-4T kết hợp Anastrozole 2 I TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học UTV loại ung thư có tỷ lệ mắc cao nguyên nhân. .. học phân tử ứng dụng lâm sàng Phát thụ thể nội tiết ER, PR nhân tế bào sở cho phương pháp điều trị nội tiết Có khoảng 70-80% phụ nữ UTV có TTNT dương tính Cho đến điều trị nội tiết khẳng định vai