BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HOC Y H NI T TH THANH HNG ĐáNH GIá KếT QUả HóA TRị Bổ TRợ PHáC Đồ FOLFOX4 TRONG UNG THƯ BIểU MÔ TUYếN ĐạI TRàNG GIAI ĐOạN III LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC HÀ NỘI – 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TỪ THỊ THANH HNG ĐáNH GIá KếT QUả HóA TRị Bổ TRợ PHáC Đồ FOLFOX4 TRONG UNG THƯ BIểU MÔ TUYếN ĐạI TRàNG GIAI ĐOạN III Chuyờn ngnh : Ung th Mó s : 62720149 LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC GS.TS NGUYỄN BÁ ĐỨC HÀ NỘI – 2019 LỜI CAM ĐOAN Tôi là: Từ Thị Thanh Hương, nghiên cứu sinh khóa: 30 Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành: Ung thư, xin cam đoan: Đây luận án thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy Nguyễn Bá Đức Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày tháng năm 2019 Người viết cam đoan ký ghi rõ họ tên Từ Thị Thanh Hương DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT VÀ GIẢI THÍCH TỪ NGỮ AJCC (American Joint Committee on Cancer) ASCO (American Society of Clinical Oncology) CLASSICC (Conventional versus Laparoscopic-Assisted Surgery In Colorectal Cancer) CT (Computer Tomography) CTC (Computed tomographic colonography) ĐT ĐTP ĐTT FNA (Fine needle aspiration) FU HST LV MMR (Mismatch repair genes) MRI (Magnetic resonance imaging) MSI (Microsatellite instability) MTĐTD MTĐTT NCCN (National comprehensive cancer network) NOS PTNS STKB STTB UICC (The Union for International Cancer Control) UT UTĐT UTĐTT WHO (World Health Organisation) Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ Phẫu thuật thường qui so với Nội soi hỗ trợ ung thư đại trực tràng Chụp cắt lớp vi tính Chụp cắt lớp niêm mạc đại tràng Đại tràng Đại tràng phải Đại tràng trái Chọc hút kim nhỏ Fluorouracil Huyết sắc tố Leucovorin Gen sửa chữa ghép cặp AND Chụp cộng hưởng từ Bộ gen microsatellite instability Mạc treo đại tràng Mạc treo đại tràng Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ Khơng có ghi đặc biệt Phẫu thuật nội soi Sống thêm khơng bệnh Sống thêm tồn Hiệp hội Ung thư Quốc tế Ung thư Ung thư đại tràng Ung thư đại trực tràng Tổ chức Y tế Thế giới MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư đại tràng (UTĐT) bệnh hay gặp nước phát triển, có xu hướng tăng lên nước phát triển Theo thống kê Tổ chức nghiên cứu ung thư Quốc tế IARC (Globocan 2018), năm ước tính có 1.849.518 chiếm (10.2%) bệnh nhân mắc có 880.792 chiếm (9.2%) bệnh nhân chết bệnh ung thư đại trực tràng [1] UTĐT ung thư phổ biến thứ nam, thứ nữ, nguyên nhân gây chết thứ sau ung thư phổi bệnh ung thư Tại Việt Nam ước tính năm 2018 nước có khoảng 5.458 người mắc đứng hàng thứ hai giới, tỷ lệ mắc nam đứng thứ nữ đứng hàng thứ [2] Nguy tử vong UTĐT liên quan trực tiếp tới yếu tố nguy di Bệnh di theo ba đường chính; lan tràn chỗ, theo đường bạch huyết theo đường máu, bạch huyết đường di chủ yếu với 37% ung thư đại tràng có di hạch [3] Di hạch yếu tố tiên lượng xấu ảnh hưởng kết điều trị [4-5] Phẫu thuật phương pháp điều trị vai trò vét hạch quan trọng, phẫu thuật phương pháp điều trị chỗ Hóa chất bổ trợ có vai trò lớn nhằm tiêu diệt ổ di vi thể giảm yếu tố nguy tái phát [6] chứng minh rõ ràng, tăng thời gian sống thêm không bệnh thời gian sống thêm toàn đặc biệt với UTĐT giai đoạn III [7] Sự đời hóa chất mang lại nhiều hội cho bệnh nhân ung thư đại tràng di hạch [8] Nhiều phác đồ hóa chất áp dụng vấn đề phác đồ mang lại hiệu tối ưu nghiên cứu Hóa trị liệu bổ trợ đóng vai trò ngày quan trọng điều trị sau phẫu thuật ung thư đại tràng, đặc biệt đem lại lợi ích cho bệnh nhân ung thư đại tràng giai đoạn III qua nghiên cứu lâm sàng [7] Nghiên cứu INT- 0035 thực năm 1990 bệnh nhân UTĐT giai đoạn III so sánh hai nhóm Nhóm điều hóa chất 5FU kết hợp với leucovorin so với nhóm phẫu thuật đơn Kết giảm tỷ lệ tái phát nhóm trị hóa chất 41%, thời gian sống thêm năm tồn hai nhóm tương ứng 60% 46.7%[9] Theo tổng kết SEER thực từ năm 1991 đến năm 2000 với 119.363 bệnh nhân UTĐT Mỹ liên quan giai đoạn bệnh thời gian sống thêm Kết với nhóm UTĐT giai đoạn III điều trị bổ trợ tỷ lệ sống thêm năm toàn giai đoạn IIIA, IIIB, IIIC tương ứng 83%, 64% 44% [10] Nghiên cứu MOSAIC (2009) thực nhiều trung tâm, bệnh nhân chia làm nhóm; 40% UTĐT giai đoạn II nguy cao 60% UTĐT giai đoạn III, điều trị bổ trợ phác đồ FOLFX4, theo dõi 82 tháng thời gian sống năm không bệnh với giai đoạn II nguy cao giai đoạn III tương ứng (73% 67%) [11] Tại bệnh viện K tiến hành điều trị hóa trị bổ trợ phác đồ có Oxaliplatin cho bệnh UTĐT giai đoạn III từ năm 2007, cải thiện thời gian sống thêm không bệnh thời gian sống thêm toàn Nhưng nay, chưa có nghiên cứu đầy đủ kết hóa trị liệu bổ trợ sau phẫu thuật ung thư đại tràng Vì chúng tơi tiến hành nghiên cứu áp dụng điều trị hóa trị bổ trợ phác đồ FOLFOX4 cho UTĐT giai đoạn III Với hai mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá kết yếu tố tiên lượng hóa trị bổ trợ phác đồ FOLFOX4 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến đại tràng giai đoạn III Đánh giá tác dụng phụ không mong muốn phác đồ Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Dịch tễ học Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) loại ung thư mắc hàng đầu Việt Nam toàn giới, phần lớn xảy nước phát triển, tỉ lệ mắc cao Australia, New Zealand, nước Châu Âu Bắc Mỹ Tỉ lệ thấp Tây Phi, nước Châu mỹ La Tinh, Đơng Á, Đơng Nam Á có tỉ lệ mắc trung bình UTĐTT nam mắc cao nữ, tỉ lệ nam/nữ 1,4/1 Tại Mỹ, năm 2014 ước có 136.830 bệnh nhân UTĐTT mắc, 50.310 bệnh nhân chết bệnh [12] Ở Việt Nam, theo số liệu công bố tổ chức ghi nhận ung thư tồn cầu, năm Việt Nam có 8.768 bệnh nhân mắc mới, 5.976 bệnh nhân chết bệnh ung thư đại trực tràng [13] Ở Việt Nam, theo ghi nhận ung thư vùng nước, UTĐTT mắc hàng thứ nam thứ nữ [14] Có nhiều yếu tố khác tác động đến trình chuyển dạng từ niêm mạc bình thường trở thành ác tính Trong đó, mơi trường di truyền yếu tố đóng vai trò quan trọng [15] 1.2 Chẩn đoán 1.2.1 Lâm sàng UTĐT thường phát triển âm thầm khơng có triệu chứng đặc hiệu Bệnh phát sớm từ chưa có triệu chứng lâm sàng nhờ test sàng lọc tìm máu tiềm ẩn phân [16], [17] - Triệu chứng năng: + Triệu chứng bệnh nhân UTĐT không đặc hiệu phân nhày máu tăng tần số rối loạn chức đường tiêu hóa táo bón phân lỏng Bất kỳ người 45 tuổi có thay đổi hoạt động ruột tuần cần nghĩ tới UTĐT bệnh nhân có biểu phân nhày máu cần soi đại tràng để chẩn đốn xác ngun nhân, phân biệt với bệnh lành tính khác tránh bỏ sót ung thư đại tràng 10 + Đau bụng triệu chứng thường gặp, không đặc hiệu, giai đoạn đầu đơi bệnh nhân có cảm giác mơ hồ khó chịu bụng, muộn, đau khu trú, có đau quặn, trung tiện đại tiện đỡ đau (dấu hiệu Koenig dương tính) + Đại tiện phân có máu; xuất với tỷ lệ 40%, máu triệu chứng hay gặp ung thư đại tràng Đây triệu chứng quan trọng báo hiệu ung thư đại tràng - Triệu chứng toàn thân: + Gầy sút cân triệu chứng không phổ biến trừ bệnh giai đoạn tiến triển, triệu chứng mệt mỏi lại thường gặp + Thiếu máu: Mệt mỏi thiếu máu triệu chứng có liên quan đến tổn thương ĐT Đây triệu chứng không đặc hiệu với biểu da xanh, niêm mạc nhợt lâm sàng, xét nghiệm hồng cầu, hemoglobin, hematocrit giảm Đa phần bệnh nhân thiếu máu hay gặp thiếu máu nhược sắc hồng cầu nhỏ Trên lâm sàng đứng trước bệnh nhân thiếu máu không rõ nguyên nhân, loại trừ tổn thương dày, việc tìm kiếm chứng thiếu máu chảy máu từ khối u đại tràng quan trọng[16], [17] - Triệu chứng thực thể: + U bụng: Khám thấy u ổ bụng triệu chứng quan trọng xác định UTĐT, triệu chứng xuất bệnh khơng giai đoạn sớm[18] + Vàng da, gan to, cổ trướng: Đây triệu chứng xuất muộn giai đoạn bệnh di lan tràn + UTĐT đối mặt với biến chứng xảy vỡ u gây viêm phúc mạc lan tỏa, tắc ruột, lồng ruột người lớn [16] 114 Lê Đình Doanh, Hồng Văn Kỳ, Ngơ Thu Thoa cộng (1999) Nghiên cứu hình thái học ung thư đại trực tràng gặp bệnh viện K Hà Nội 1994- 1997 Tạp chí thơng tin Y Dược, 66-70 115 M Payandeh, M Sadeghi E Sadeghi (2016) Mucinous and NonMucinous Adenocarcinoma in Colorectal Cancer Patients Iranian Journal of Blood and Cancer, 8(3), 75-79 116 J Hogan, J P Burke, G Samaha cộng (2014) Overall survival is improved in mucinous adenocarcinoma of the colon Int J Colorectal Dis, 29(5), 563-569 117 S L Aspinall, C B Good, X Zhao cộng (2015) Adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer: relative dose intensity and survival among veterans BMC Cancer, 15, 62 118 D Sarfati, S Hill, T Blakely cộng (2009) The effect of comorbidity on the use of adjuvant chemotherapy and survival from colon cancer: a retrospective cohort study BMC Cancer, 9, 116 119 T Andre, C Boni, L Mounedji-Boudiaf cộng (2004) Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer N Engl J Med, 350(23), 2343-2351 120 D S Lo, A Pollett, L L Siu cộng (2008) Prognostic significance of mesenteric tumor nodules in patients with stage III colorectal cancer Cancer, 112(1), 50-54 121 N Wolmark, B Fisher H S Wieand (1986) The prognostic value of the modifications of the Dukes' C class of colorectal cancer An analysis of the NSABP clinical trials Ann Surg, 203(2), 115-122 122 C W Kim, J Kim, S S Yeom cộng (2017) Extranodal extension status is a powerful prognostic factor in stage III colorectal cancer Oncotarget, 8(37), 61393-61403 123 Frederick L, M Greene, Andrew K cộng (2002) A New TNM Staging Strategy for Node-Positive (Stage III) Colon Cancer An Analysis of 50,042 Patients ANNALS OF SURGERY, Vol 236, No 4, 416–421 124 S Merkel, U Mansmann, T Papadopoulos cộng (2001) The prognostic inhomogeneity of colorectal carcinomas Stage III: a proposal for subdivision of Stage III Cancer, 92(11), 2754-2759 125 H J Jeon, J H Woo, H Y Lee cộng (2011) Adjuvant Chemotherapy Using the FOLFOX Regimen in Colon Cancer J Korean Soc Coloproctol, 27(3), 140-146 126 L Lombardi, F Morelli, S Cinieri cộng (2010) Adjuvant colon cancer chemotherapy: where we are and where we'll go Cancer Treat Rev, 36 Suppl 3, S34-41 127 D J Jonker, K Spithoff J Maroun (2011) Adjuvant systemic chemotherapy for Stage II and III colon cancer after complete resection: an updated practice guideline Clin Oncol (R Coll Radiol), 23(5), 314-322 128 H J Schmoll, T Cartwright, J Tabernero cộng (2007) Phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon cancer: a planned safety analysis in 1,864 patients J Clin Oncol, 25(1), 102-109 129 G P Kanas, A Taylor, J N Primrose cộng (2012) Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors Clin Epidemiol, 4, 283-301 130 A Brouquet, J N Vauthey, C M Contreras cộng (2011) Improved survival after resection of liver and lung colorectal metastases compared with liver-only metastases: a study of 112 patients with limited lung metastatic disease J Am Coll Surg, 213(1), 62-69; discussion 69-71 131 W S Lee, S H Yun, H K Chun cộng (2007) Pulmonary resection for metastases from colorectal cancer: prognostic factors and survival Int J Colorectal Dis, 22(6), 699-704 132 S Sharif, M J O’Connell, G Yothers cộng (2008) FOLFOX and FLOX Regimens for the Adjuvant Treatment of Resected Stage II and III Colon Cancer Cancer Invest, 26(9), 956-963 133 R J Troisi, A N Freedman S S Devesa (1999) Incidence of colorectal carcinoma in the U.S.: an update of trends by gender, race, age, subsite, and stage, 1975-1994 Cancer, 85(8), 1670-1676 134 C G Willett, S Goldberg, P C Shellito cộng (1999) Does postoperative irradiation play a role in the adjuvant therapy of stage T4 colon cancer? Cancer J Sci Am, 5(4), 242-247 135 C Wittekind, C Compton, P Quirke cộng (2009) A uniform residual tumor (R) classification: integration of the R classification and the circumferential margin status Cancer, 115(15), 3483-3488 136 W Ceelen, Y Van Nieuwenhove P Pattyn (2010) Prognostic value of the lymph node ratio in stage III colorectal cancer: a systematic review Ann Surg Oncol, 17(11), 2847-2855 137 C C Chin, J Y Wang, C Y Yeh cộng (2009) Metastatic lymph node ratio is a more precise predictor of prognosis than number of lymph node metastases in stage III colon cancer Int J Colorectal Dis, 24(11), 1297-1302 138 G J Chang, M A Rodriguez-Bigas, J M Skibber cộng (2007) Lymph node evaluation and survival after curative resection of colon cancer: systematic review J Natl Cancer Inst, 99(6), 433-441 139 V L Tsikitis, D L Larson, B G Wolff cộng (2009) Survival in stage III colon cancer is independent of the total number of lymph nodes retrieved J Am Coll Surg, 208(1), 42-47 140 K P Wong, J T Poon, J K Fan cộng (2011) Prognostic value of lymph node ratio in stage III colorectal cancer Colorectal Dis, 13(10), 1116-1122 141 J W Huh, J H Lee, H R Kim cộng (2013) Prognostic significance of lymphovascular or perineural invasion in patients with locally advanced colorectal cancer Am J Surg, 206(5), 758-763 142 A M Alotaibi, J L Lee, J Kim cộng (2017) Prognostic and Oncologic Significance of Perineural Invasion in Sporadic Colorectal Cancer Ann Surg Oncol, 24(6), 1626-1634 143 J S Chen, P S Hsieh, J M Chiang cộng (2010) Clinical outcome of signet ring cell carcinoma and mucinous adenocarcinoma of the colon Chang Gung Med J, 33(1), 51-57 144 L C Sun, K S Chu, S C Cheng cộng (2009) Preoperative serum carcinoembryonic antigen, albumin and age are supplementary to UICC staging systems in predicting survival for colorectal cancer patients undergoing surgical treatment BMC Cancer, 9, 288 145 K M Yang, I J Park, C W Kim cộng (2016) The prognostic significance and treatment modality for elevated pre- and postoperative serum CEA in colorectal cancer patients Ann Surg Treat Res, 91(4), 165171 146 T L Dedavid e Silva D C Damin (2013) Lymph node ratio predicts tumor recurrence in stage III colon cancer Rev Col Bras Cir, 40(6), 463-470 147 C J Ma, J S Hsieh, W M Wang cộng (2006) Multivariate analysis of prognostic determinants for colorectal cancer patients with high preoperative serum CEA levels: prognostic value of postoperative serum CEA levels Kaohsiung J Med Sci, 22(12), 604-609 148 Phan Thị Hồng Đức (2013) Hóa trị hỗ trợ carcinoma đại tràng giai đoạn III với phác đồ FOLFOX4 Tạp chí Ung thư học Việt Nam, 4, 239-250 149 Trần Nguyên Bảo cộng (2003) Đánh giáđáp ứng điều trị phác đồ FOLFOX4 bệnh nhân ung thưđại trực tràng giai đoạn muộn chí Ung thư học Việt Nam, 2, 97-101 Tạp PHỤ LỤC1: MẪU THƯ ĐIỀU TRA SAU KHI BỆNH NHÂN RA VIỆN BỆNH VIỆN ., ngày tháng năm 20 Kính gửi: Tôi tên .công tác Bệnh viện , quan tâm đến tình trạng sức khoẻ ơng (bà) sau điều trị bệnh viện Nếu được, xin cho biết số điện thoại Ơng (bà) gia đình, người thân để tiện liên lạc: Điện thoại:.…………………………… Mong vui lòng trả lời thư cách điền dấu (X) vào ô trống đây: Sau viện Ơng(bà) có tái khám lại khơng? Có: □ Khơng: □ Nếu có, khám định kỳ tháng lần? tháng: □ tháng: □ Lần tái khám gần nhất: Ngày tháng năm , tại: Bệnh có bị tái phát hay di khơng? Có: □ Khơng: □ - Nếu có, vào thời gian nào? Ngày tháng năm - Vị trí tái phát: Tại chỗ cũ: □; gan: □; Phổi: □; xương: □; chỗ khác:□ - Có điều trị bệnh tái phát khơng? Có: □ Khơng: □ - Nếu có, điều trị đâu?:………thời gian nào?Tháng năm……… Hiện sức khoẻ : Tốt: □ Trung bình:□ Xấu:□ Nếu khơng may bệnh nhân từ trần, xin gửi lời chia buồn sâu sắc gia đình Xin người nhà trả lời giúp cho biết: Ngày .tháng .năm …đã từ trần, nguyên nhân từ trần………… Người trả lời Ghi chú: Đọc xong thư, mong ông (bà) gia đình xin gửi lại cho tơi theo địa ghi sẵn ngồi phong bì dán tem liên lạc với chúng tơi theo điện thoại: Xin trân trọng cảm ơn! PHỤC LỤC 2: TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỆNH VIỆN K BỘ MÔN UNG THƯ BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU UNG THƯ ĐẠI TRÀNG SỐ HỒ SƠ: I HÀNH CHÍNH Họ tên: ………………………………………………………………… Tuổi……………… Giới…………… Địa liên lạc:………………………………….………… …………… …………….……….………Điện thoại:………………… ………… Địa báo tin:……… ………… ……………………………………… …………………………………………………Điện thoại:… Ngày vào viện:……………………………Ngày viện:……………… Nghề nghiệp:………………………………………………………………… II HỎI BỆNH: Lý vào viện: 1-gầy sút 4-ỉa máu đen 7-ỉa khó 2-ỉa lỏng 5-ỉa phân dẹt 8- đau bụng 3-ỉa nhầy 6-ỉa phân đen 9- Lý khác Thời gian xuất triệu chứng 1-gầy sút:……… tháng 4-ỉa máu đen:……tháng 7-ỉa khó:…………tháng 2-ỉa lỏng:………… tháng 5-ỉa phân dẹt:………tháng 3-ỉa nhầy:………tháng 6-ỉa phân đen:….tháng 8-đau bụng:…….tháng Chấn đoán trước đây: 1-Viêm đại tràng mạn 4-Polype đại tràng 2-Bệnh đại tràng chức 5-Bệnh trĩ 3-Bệnh lỵ 6-Khác Các điều trị trước đây: 1-đơng y 4-Hóa chất Tiền sử 2-tây y 3-Mổ 5.1 Bản thân: 1-Viêm đại tràng mạn 4-Polype đại tràng 2-Bệnh đại tràng chức 5-Bệnh trĩ 3-Bệnh lỵ 6-Ung thư khác 5.2 Tiền sử gia đình: 1-Ung thư đại tràng 4-Polype đại-trực tràng 3-Đa polype đại tràng 6-Khác KHÁM BỆNH Toàn trạng (ECOG): ∙∙∙ Cân nặng:……….Chiều cao:…………… Diện tích da:……… Da, niêm mạc: III • 2-Ung thư trực tràng 5-Ung thư khác bình thường • xanh • xanh nhợt • • sờ thấy u tắc ruột • • bụng chướng viêm phúc mạc Khám bụng: • • bình thường có dịch ổ bụng Khám phận khác: • • 1-triệu chứng hơ hập 4-triệu chứng thần kinh • • 2-triệu chứng tim mạch • 3-triệu chứng tiết niệu 5-đau xương • 6-gan to IV CẬN LÂM SÀNG • Chụp khung đại tràng đối quang kép: • • Khơng có u • Hình cắt cụt • Ngấm thuốc • Nội soi ống mềm + Tính di động • Di động • Khơng di động • • U chiếm >1/2 chu vi U > cm • Khơng chảy máu + Kích thước u • • U chiếm